KR100476069B1

KR100476069B1 - １，２－디티올티온 유도체를 함유하는 발모촉진용 또는탈모방지용 조성물

Info

Publication number: KR100476069B1
Application number: KR10-2003-0008765A
Authority: KR
Inventors: 이창훈; 김광미; 김승훈; 남개원; 이정오; 박원석; 이병곤
Original assignee: 주식회사 태평양
Priority date: 2003-02-12
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2005-03-10
Also published as: KR20040072322A

Abstract

본 발명은 1,2-디티올티온 유도체(1,2-dithiolthione derivate)를 함유하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 1,2-디티올티온 유도체, 특히 3H-1,2-디티올-3-티온(3H-1,2-dithiole-3-thione), 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온(4-methyl-5-(2-pyrazinyl)-1,2-dithiole-3-thione)[이하, 올티프라즈(oltipraz)라 함], 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(5-(p-Methoxyphenyl)-3H-1,2-dithiole-3-thione)[이하 설파렘(sulfarlem)이라 함] 등의 화합물이 종래 알려져 있던 기능 이외에 모낭 세포를 활성화하는 기능이 있음을 이용하여, 이러한 1,2-디티올티온 유도체를 함유함으로써 발모촉진 또는 탈모방지 목적을 달성할 수 있는 피부 외용제 제형의 조성물 또는 경구 복용제 제형의 조성물에 관한 것이다.

Description

１，２－디티올티온 유도체를 함유하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물 {A composition for trichogenousness or preventing the depilation containing 1,2-dithiolthione derivative}

미용을 중시하는 현대사회에 있어서, 유전적 또는 환경적 탈모로 심각한 정신적 고통을 겪고 있는 남성 또는 여성들의 탈모를 치료하고 발모를 촉진하기 위한 다양한 연구가 전세계적으로 활발히 진행되고 있다.

인체의 모발은 약 10만∼15만 개 정도로, 각각의 모발은 서로 다른 주기를 거쳐 성장 및 퇴화한다. 모발은 성장하는 성장기(anagen state), 성장기가 끝나고 모발의 형태를 유지하면서 대사과정이 느려지는 퇴화기(catagen) 및 모유두가 위축되고 모낭이 차츰 퇴축하여 모근이 위쪽으로 밀려올라가 모발이 빠지는 휴지기(talogen)의 3단계를 거치는데, 이와 같은 모발의 주기 및 수명은 영양상태, 병력, 유전, 체질, 호르몬 분비 또는 연령 등 다양한 조건에 따라 변할 수 있다.

모발이 자라는 모근의 뿌리부분은 모구(hair bulb)라고 하고, 그 아랫부분의 움푹 들어간 부분을 모유두라고 한다. 모유두는 모발의 발생에 있어 가장 중요한 부분으로, 모유두에는 혈관이나 신경이 있고, 바로 그 위에 있는 모모세포에 영양분을 공급하여 모발의 성장을 촉진하게 된다. 이러한 모두유의 수는 태어날 때 결정되는데, 모유두가 없어지고 그 수가 감소할수록 모발의 수도 감소하게 된다.

남성호르몬에 의해서 진행되는 남성의 전두부 모발의 퇴행기 세포사가 촉진되어 탈모가 진행되는데, 모발을 구성하는 모낭세포의 세포사를 막아주는 물질은 발모에 효과가 있는 것으로 알려져고 있다. 따라서, 모유두 세포의 증식을 활성화시키고 수명을 연장시키는 경우 발모가 직접적으로 촉진되게 되는 것이다.

최근, 탈모증을 치료 및 예방하기 위한 약제로 미국 FDA의 승인을 받은 미녹시딜 제제 및 5알파-환원효소의 작용을 저해하여 디하이드로테스토스테론의 생성을 억제하는 약제인 피나스테라이드(finasteride, proscar)를 합성한 후 이를 경구투여하는 방식의 발모제가 개발되어 시판되고 있으나, 고가이고 두피 도포용으로 제조하여 직접 도포하는 경우 효과가 떨어지며, 경구투여하는 경우에는 기타 부작용이 발생하는 등 사용에 제한이 있는 실정이다.

이에, 부작용이 없고 탈모 방지 효과가 우수할 뿐만 아니라 모유두 세포의 증식을 촉진하는 효능이 있는 약제에 대한 요구가 계속적으로 있어 왔다.

이에, 본 발명자들은 모낭 세포를 활성화하여 발모를 촉진할 수 있는 물질을 개발하기 위하여 연구하던 중, 3H-1,2-디티올-3-티온, 종래 항혈흡충 치료제의 주성분으로 사용된 바 있고 암예방 효과가 있는 것으로 알려져 있는 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈) 또는 종래 구강 건조증 치료제로 사용되어온 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(설파렘) 등의 1,2-디티올티온 유도체가 모낭 세포, 보다 구체적으로는 모발의 발생 및 생장에 있어서 가장 중요한 기능을 수행하는 모유두 세포를 활성화시키고 증식을 촉진시키는 작용이 있음을 알아낼 수 있었다. 또한, 상기 1,2-디티올티온 유도체를 단독으로 사용하는 것에 비하여 미녹시딜 등 기존에 이용되고 있는 발모제 성분을 혼합하여 사용하는 경우 모유듀 세포의 증식능이 더욱 촉진됨을 알아낼 수 있었다. 즉, 1,2-디티올티온 유도체 및 1,2-디티올티온 유도체와 기존 발모제 성분을 혼합한 것을 이용하여 항암세포 시험관 실험 방법에 따라 모유두 세포 증식 실험을 실시하고, 렛트를 이용하여 발모 촉진 실험을 실시한 결과, 1,2-디티올티온 유도체가 발모촉진 또는 탈모방지에 효과가 있으며, 특히 기존의 발모제 성분과 함께 혼합하여 사용할 경우 모유두 세포 활성화능이 더욱 상승함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 1,2-디티올티온 유도체의 발모촉진제 또는 탈모방지제로서의 기능을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 발모촉진제 또는 탈모방지제로서의 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 발모촉진제 또는 탈모방지제로서의 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체를 기존의 발모제 성분과 함께 혼합하여 사용함으로써 우수한 발모촉진 효과 또는 탈모방지 효과가 있는 조성물을 제공하는 데 있다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 모유두 세포의 증식을 촉진하고 결과적으로 발모를 촉진하고 탈모를 방지하는 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물을 제공한다.

본 발명은 상기 1,2-디티올티온 유도체로서, 3H-1,2-디티올-3-티온, 종래 항혈흡충 치료제의 주성분으로 사용된 바 있고 암예방 효과가 있는 것으로 알려져 있는 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈) 또는 종래 구강 건조증 치료제로 사용되어온 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(설파렘)의 모낭 세포 활성화 기능을 이용한 발모촉진 방법 또는 탈모방지 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 상기 1,2-디티올티온 유도체를 기존의 발모제 성분과 함께 혼합하여 사용함으로써 우수한 발모촉진 효과 또는 탈모방지 효과를 달성할 수 있는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 1,2-디티올티온 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물의 피부 외용제 또는 경구 복용제 제형으로의 이용 가능성을 제공하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 피부 외용제 조성물은 1,2-디티올티온 유도체를 함유함을 특징으로 한다. 이와 같은 1,2-디티올티온 유도체에는 양배추에서 추출하거나 인위적으로 합성이 가능한 3H-1,2-디티올-3-티온(3H-1,2-Dithiole-3-thione), 항혈흡충 치료제의 주성분으로 사용되고 있는 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온 또는 구강 건조증(dry mouth) 치료제로 사용되고 있는 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온 등이 있으며, 이들 화합물은 1,2-디티올티온기를 공통의 작용기로갖는다.

상기와 같은 1,2-디티올티온 유도체 중 양배추, 겨자와 같은 십자화과에 속하는 채소류에 천연으로 존재하는 황 함유 화합물인 3H-1,2-디티올-3-티온은 하기 화학식 1과 같은 구조를 갖는다.

상기와 같은 1,2-디티올티온 유도체 중 4-메틸-5-(2-피라지닐)-1,2-디티올-3-티온은 올티프라즈(Oltipraz)로 불리우며, 하기 화학식 2과 같은 구조를 갖는다.

올티프라즈는 1980년대 초에 항혈흡충 치료제의 주성분으로 사용된 바 있고, 암예방 효과가 있는 것으로 보고된 바 있으며, 현재 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방, 화학적 예방(chemoprevention), 간섬유화 및 간경화 진행의 치료 또는 예방 효과에 대한 연구가 진행 중인 화합물이다.

상기와 같은 1,2-디티올티온 유도체 중 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온은 설파렘(Sulfarlem)이라고 불리우며, 하기 화학식 3과 같은 구조를 가진다.

설파렘은 구강 건조증(dry mouth) 치료제로 사용되어온 약물로서, 아네톨 디티올티온(Anethole dithiolethion)을 약리활성 성분으로 갖는 물질로 알려져 있다.

상기와 같은 1,2-디티올티온 유도체, 보다 구체적으로 3H-1,2-디티올-3-티온, 올티프라즈 또는 설파렘은 본 발명 세포 실험 결과 모낭 세포, 보다 상세하게는 모유두 세포의 증식을 촉진하는 기능이 있고, 렛트를 이용한 모발 생장 촉진 실험 결과 유의적인 모발 생장 촉진 기능이 있는 것으로 나타났다.

즉, 본 발명은 1,2-디티올티온 유도체의 발모촉진제 또는 탈모방지제로서의 기능 및 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 발모촉진 또는 탈모방지 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체는 발모촉진제 또는 탈모방지제로서 피부 외용제 조성물, 예를 들면 화장료 또는 의약료 조성물에 첨가할 수 있다. 이때, 1,2-디티올티온 유도체는 피부 외용제 조성물의 건조 중량에 대하여 0.0001∼10중량%, 바람직하게는 0.001∼5중량%의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다. 특히, 1,2-디티올티온 유도체 중 올티프라즈를 첨가하는 것이 바람직하며, 올티프라즈는 피부 외용제 조성물에 대하여 0.0001~10중량%, 바람직하게는 0.001~5중량%의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 1,2-디티올티온 유도체를 함유하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 조성물은 두발 또는 피부에 적용할 수 있는 피부 외용제 제형으로서 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지크림, 에센스, 팩, 헤어토닉, 헤어로션, 샴푸, 린스 또는 비누 등의 제형으로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.

본 발명에 따른 발모촉진 또는 탈모방지 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체는 발모촉진제 또는 탈모방지제로서 경구용 약제 조성물에 첨가할 수 있다. 이때, 1,2-디티올티온 유도체는 경구용 약제 조성물의 건조 중량에 대하여 0.0001∼10중량%, 바람직하게는 0.001∼5중량%의 양으로 첨가하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 발모촉진 또는 탈모방지 기능이 있는 1,2-디티올티온 유도체는 피부 외용제 제형의 조성물 또는 경구용 약제 제형의 조성물에 단독으로도 사용할 수 있으나, 기존의 발모촉진 또는 탈모방지 성분과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 기존의 발모촉진 또는 탈모방지 성분이 경구 복용 가능한 물질인 경우에는 본 발명 1,2- 디티올티온 유도체를 상기 기존의 물질과 혼합하여 경구 복용할 수도 있고, 경구 복용시 부작용이 따르는 성분 또는 피부에 적용하는 성분인 경우에는 피부 외용제의 성분으로 혼합하여 피부에 적용할 수도 있다. 기존의 발모촉진 또는 탈모방지 성분으로는 피부에 적용하는 미녹시딜 또는 경구 복용하는 피나스테라이드 등이 있으나, 이에 한정하는 것은 아니고 기존에 알려져 있는 발모촉진 또는 탈모방지 성분을 목적 및 필요에 따라 임의로 선정 및 배합하여 사용할 수 있다. 또한, 상기와 같은 발모촉진 또는 탈모방지 성분 이외의 기타 물질들을 임의로 선정 및 배합하여 더 첨가할 수 있다.

〔시험예 1〕1,2-디티올티온 유도체의 인체 모낭세포 중 모유두세포(dermal papillae cell) 증식 촉진 효과 시험

2%의 우태아 혈청이 함유된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Media) 배지에서 배양한 인체 모낭 모유두세포를 96공 평판배양기(96-well microtiter plate)에 5,000세포/well이 되도록 분주하였다. 시료로서 3H-1,2-디티올-3-티온, 올티프라즈, 설파렘을 0.01%의 양으로 사용하여, 배양배지로 1/10씩 순차적으로 희석하여 상기 배양 세포에 첨가한 후, 37 ℃에서 4일간 배양하였다. 또한, 올티프라즈를 기존에 발모제로 시용되고 있는 미녹시딜 및 피나스테라이드와 함께 상기와 동일한 방법으로 처리하였다. 또한, 대조군으로 미녹시딜 단독 처리군, 피나스테라이드 단독 처리군 및 올티프라즈 무처리군을 설정하고 상기와 동일한 방법으로 처리하였다. 각각을 배양한 후, 0.2% MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드[MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide)] 용액을 각 웰당 50 ㎕ 씩 첨가하고, 다시 37 ℃에서 4시간동안 배양한 다음, 생성된 포르마잔(formazane)을 DMSO(Dimethyl sulfoxide)로 용해시켰다. 용해된 포르마잔의 흡광도를 평판배양측정기(microplate reader)를 이용하여 570 nm에서 측정하였다.

상기와 같이 측정한 각각의 실험군의 흡광도를 비교한 후 그 결과를 표 1에 나타내었다.

처리군			모유두세포 증식능 (%)
올티프라즈 처리군[농도 (%)]		1×10^-3	67
		1×10^-4	54
		1×10^-5	35
설파렘 처리군[농도 (%)]		1×10^-3	49
		1×10^-4	37
		1×10^-5	29
3H-1,2-디티올-3-티온 처리군[농도 (%)]		1×10^-3	33
		1×10^-4	27
		1×10^-5	20
미녹시딜 5 ppm +올티프라즈 처리군	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-3	96
	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-4	84
	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-5	67
피나스테라이드 1 ppm +올티프라즈 처리군	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-3	85
	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-4	72
	올티프라즈 처리농도 (%)	1×10^-5	54
미녹시딜 처리군[농도 (%)]		5 ppm (%: 5×10^-4)	22
피나스테라이드 처리군[농도 (%)]		1 ppm(%: 1×10^-4)	15
무처리 대조군			0

상기 결과에서, 유효성분을 함유하지 않은 무처리 대조군의 경우, 모유두세포가 전혀 증식하지 않은데 비해, 올티프라즈를 처리한 경우에는 그 처리농도에 비례하여 모유두세포의 증식 정도가 증가하는 것을 알 수 있다. 설파렘과 3H-1,2-디티올-3-티온의 경우도 올티프라즈에 비해서는 그 효과가 떨어지긴 하지만, 기존의 바르는 발모제인 미녹시딜 및 복용 발모제인 피나스테라이드에 비해서 뛰어난 모유두세포 증식능을 나타냈다. 또한, 올티프라즈는 종래의 발모제로 알려진 미녹시딜이나 피나스테라이드류와 병용으로 사용시에 모유두 세포 활성화에 있어서 상승 작용을 나타내는 것이 관찰되었다.

〔시험예 2〕마우스에서의 올티프라즈의 모발 생장 효과 시험

상기 시험예 1를 통하여 모유두세포 증식능에 따른 모발 생장 효과가 가장 뛰어난 것으로 입증된 올티프라즈를 0.1% 함유하는 30% 함수 에탄올(ethanol) 용액을 제조하여 마우스를 이용한 올티프라즈의 모발 생장 효과를 시험하였다.

생후 47∼53일된 마우스(C57BL/6)의 등 부위 털을 제거하고, 등 부위 피부가 깨끗한 것을 골라 각 군마다 7마리씩을 선정하여 상기 올티프라즈 함유 용액을 개체당 100 ㎕씩 매일 도포하였다. 대조군에는 올티프라즈를 첨가하지 않은 30% 알코올 용액을 각 개체에 도포하였다.

시간 경과에 따른 모발의 신장 및 모발 생장 정도를 모 제거 후 복원 정도에 따라 0에서 3까지 점수를 부가하고 각각 비교하였다. 그 결과를 표 2, 도 1 및 도 2에 나타내었다.

시험물질	경과 일수
시험물질	10일	20일
올티프라즈 첨가 시험군	1.05±0.41	2.75±0.62
대조군	0.31±0.25	1.42±0.45
[주] 점수범위 : 0∼3점

이상의 결과를 통하여, 올티프라즈를 함유하는 본 발명에 의한 조성물은 유의적인 모발 생장 촉진 효과가 있음을 알 수 있다.

이하, 본 발명의 구성을 제형예를 들어 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위가 이들에만 한정하는 것은 아니다.

〔제형예 1〕올티프라즈를 함유하는 영양 화장수의 제형예

성분	중량비 (%)
올티프라즈	0.5
밀납	4.0
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄세스퀴올레이트	0.7
유동파라핀	5.0
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	5.0
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
카르복시비닐폴리머	0.1
트리에탄올아민	0.2
방부제	적량
색소	적량
향료	적량
정제수	잔액
계	100.0

〔제형예 2〕올티프라즈를 함유하는 헤어 토닉의 제형예

성분	중량비 (%)
에탄올	55.0
피마자유	5.0
글리세린	3.0
피록톤아민	0.1
올티프라즈	1.0
향료, 색소	적량
정제수	잔액
계	100.0

〔제형예 3〕설파렘을 함유하는 헤어 로션의 제형예

성분	중량비 (%)
세토스테아릴알코올	2.0
염화스테아릴트리에틸암모늄	2.0
히드록시에틸셀룰로오즈	0.5
피록톤올아민	0.1
설파렘	1.0
향료, 색소	0.5
정제수	잔액
계	100.0

〔제형예 4〕3H-1,2-디티올-3-티온을 함유하는 헤어 비누의 제형예

성분	중량비 (%)
3H-1,2-디티올-3-티온	0.1
이산화티탄	0.2
폴리에틸렌글리콜	0.8
글리세린	0.5
에틸렌디아민테트라아세트산	0.05
나트륨	1.0
색소	적량
비누향	적량
화장비누베이스 (수분 13%, 중량부)	to 100
계	100.0

〔제형예 5〕올티프라즈를 함유하는 캅셀제 제형예

성분	중량비 (%)
올티프라즈	5
감자 전분	20
유 당	75
계	100.0

상기 표 7의 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 넣기 위한 제형이다. 경질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 티타늄 옥사이드, 방부제로 구성된다.

〔제형예 6〕설파렘을 함유하는 정제 제형예

성분	중량비 (%)
설파렘	5
유당	30
마그네슘스테아레이트	10
전분	35
셀룰로즈	20
계	100.0

〔제형예 7〕3H-1,2-디티올-3-티온을 함유하는 과립제 제형예

성분	중량비 (%)
3H-1,2-디티올-3-티온	5
무수결정 포도당	20
전분	75
계	100.0

이상의 제조예 및 시험예를 통하여 살펴본 바와 같이, 1,2-디티올티온 유도체는 모유두 세포를 활성화시켜 세포 증식을 촉진함으로써 모발의 생장을 촉진하고 탈모를 방지하는 기능이 있어 이를 함유하는 조성물은 발모촉진 또는 탈모예방의 뛰어난 효과가 있으므로, 화장품 또는 의약품 제조산업상 매우 유용한 발명인 것이다.

도 1은 제모한 렛트에 1,2-디티올티온 유도체 중 올티프라즈를 함유하는 알코올 용액을 도포한 경우와 올티프라즈를 함유하지 않는 알코올 용액을 도포한 경우의 모발 생장 상태를 촬영한 사진이다.

도 2는 제모한 렛트에 1,2-디티올티온 유도체 중 올티프라즈를 함유하는 알코올 용액을 도포한 경우와 올티프라즈를 함유하지 않는 알코올 용액을 도포한 경우의 모발 생장 상태를 10일 후 및 20일 후 측정한 후 점수화하여 그래프로 나타낸 것이다.

Claims

삭제
하기 화학식 1로 표현되는 3H-1,2-디티올-3-티온, 화학식 2로 표현되는 올티프라즈 및 하기 화학식 3으로 표현되는 설파렘 중 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 화장료 조성물:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]
제 2항에 있어서, 상기 발모촉진 또는 탈모방지 작용은 1,2-디티올티온 유도체의 모낭 세포 활성화능에 기인하는 것임을 특징으로 하는 발모촉진진용 또는 탈모방지용 화장료 조성물.
제 2항에 있어서, 발모촉진 또는 탈모방지 성분으로서 미녹시딜 또는 피네스테라이드 중 어느 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 화장료 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 1,2-디티올티온 유도체를 조성물 총 건조 중량에 대하여 0.0001∼10 중량%의 양으로 함유함을 특징으로 하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 화장료 조성물.
제 2항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피부 외용제 제형으로서 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 맛사지 크림, 엣센스, 팩, 헤어토닉, 헤어로션, 샴푸, 린스 또는 비누의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 발모촉진용 또는 탈모방지용 화장료 조성물.
삭제
삭제
삭제