KR20020075954A - 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 의약조성물 - Google Patents

방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 의약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 올티프라즈(oltipraz), 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는, 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 의약조성물 {Pharmaceutical compositions for treatment or prevention of tissue injury by radiation}
본 발명은 올티프라즈(oltipraz), 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는, 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
원자력 에너지를 기반으로 한 산업구조가 획기적으로 변화하고 있는 상황에서, 국내 원자력 산업의 경쟁력 유지 및 지속적 성장을 위하여 원자력 기술의 개발이 필수적이다. 그러나, 원자력 산업의 확충 및 원자력 기술의 개발과 함께 방사선 관련 종사자의 방사선 피폭에 대한 의료 대책 수립 및 의료 기술 개발 또한 요구된다. 뿐만 아니라, 방사선 및 방사성 동위원소의 의학적 이용 증가로 인하여 인체가 방사선에 피폭 받을 빈도도 증가하고 있다.
자연 방사선에 의한 체내 방사선 흡수량은 1주일 동안 1회 북알프스를 등산 할 경우 0.026 밀리시버트[mSv], 유럽으로 비행기 여행을 1회 할 경우 0.07 밀리시버트[mSv]이다. 음식물에서 0.35 밀리시버트[mSv], 우주에서 0.35 밀리시버트 [mSv], 땅에서 0.4 밀리시버트[mSv] 등을 포함하여 1인당 연간 자연 방사선 흡수량은 약 2.4 밀리시버트[mSv]이다. 인공 방사선의 체내 방사선 흡수량은 원자력 발전소 주변의 방사선량 목표치가 연간 0.05 밀리시버트[mSv], X-선 가슴 촬영 1회가 0.3 내지 1 밀리시버트[mSv], 위에 1회 방사선 투시할때 약 13 밀리시버트[mSv], 방사선 작업자의 연간 허용선량이 50 밀리시버트[mSv], 암치료시 1000 내지 6000 밀리시버트[mSv]이다.
생체가 γ-선, X-선 또는 UV 등의 방사선에 노출되면 방사선에 의한 이온화 과정 및 자유 유리기(free radical)의 생성에 의하여 생체에서 조직 독성, 발암성 및 변이원성을 일으킬 수 있다. γ-선 및 X-선은 자유 유리기의 생성에 의하여,양성자(proton)나 α입자는 이온화에 의하여 세포에 일차적인 손상을 가한다. 이온화된 분자는 활성이 없으나 이온화 과정중에 방출되는 에너지는 C=C 결합과 같은 생체내 화학적 결합을 파괴시킨다. 방사선에 의해서 과량의 에너지를 가진 여기 상태의 물분자가 분해되어 생성된 자유 유리기는 방사선 조사 중 세포내 과량으로 존재하는 산소와의 상호작용에 의해 하이드로퍼옥시(hydroperoxy) 및 과산화(peroxy) 자유 유리기를 생성한다. 대부분의 자유 유리기는 반감기가 짧으나 반응성이 매우 높아 생체내 분자 물질을 산화 또는 환원시킨다. 방사선에 의하여 생성된 자유 유리기 종(species)은 세포벽 뿐만 아니라 RNA 및 단백질에 결합하여 이들의 구조 및 기능의 손상을 유발하고 DNA에 결합하여 유전자 발현에 변화를 일으키며 궁극적으로 돌연변이, 발암 및 세포 파괴등의 다양한 생물학적 효과를 유발할 수 있다.
방사선에 의한 조직 손상은 골수 손상(bone marrow syndrome), 위장간 손상(gastrointestinal syndrome) 및 중추신경계 손상(central nervous system syndrome)으로 대별된다. 방사선에 노출되면 오심, 구토, 피로 및 설사 등을 유발하며 감염과 출혈은 심각한 징후이다. 골수 손상은 생체가 방사선에 노출될 때 가장 먼저 나타나는 증상으로 특히 간세포(幹細胞, stem cell)은 150rads의 방사선에 의하여 50% 감소되고 극히 일부의 간세포만이 증식 능력을 유지한다. 임파구(lymphocyte)의 파괴는 상대적으로 저준위에서도 심각하게 유발되나 사망에 결정적인 요인은 아니다. 골수 손상의 대표적인 증상으로서 범혈구감소증 (pancytopenia)을 들 수 있는 데, 그 중에서도 혈구의 파괴는 출혈을 유발하고 심각한 호중구감소증(neutropenia)을 초래하여 궁극적으로 사망에 이르게 한다. 방사선에 의한 장점막의 파괴로 인하여 위장간 손상이 유발될 수 있다. 위장간 손상이 유발된 경우에는 감염, 출혈 뿐만 아니라 심각한 탈수를 일으켜 혈액내 점도가 높아지고 수액과 전해질의 균형이 깨어져 심각한 병적 상태나 사망을 초래한다. 중추신경계 손상의 증후로는 평형감각의 손실, 운동실조, 설사, 경련, 혼수 등을 들 수 있으며, 중추신경계의 손상시에는 두개 내의 압력이 높아져 신경계의 변화를 초래하고 궁극적으로 사망에 이르게 한다.
따라서, 방사선에 과다하게 노출될 수 있는 작업장에 종사하는 사람, 또는 원전 사고와 같은 방사선 재해 또는 치료에 의하여 방사선에 노출될 수 있거나 노출된 사람에게 발생하는 조직 손상을 최소화하기 위하여, 방사선에 의한 조직 손상을 치료 또는 예방할 수 있는 의약 조성물의 개발이 시급히 요구된다.
현재, 방사선 피폭에 의한 조직 손상을 치료 또는 예방하기 위한 약제로서 화학 합성 제제 및 생물학적 제제가 연구되고 있고, 또한 자유 유리기(free radicals)를 제어할 수 있는 약제 또는 배설촉진제 등이 소개되고 있다.
예를 들어, 티올(thiol)류, 항산화제, 사이토카인, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 (superoxide dismutase) 및 혈관수축제(vasocontrictor) 등의 물질이 시험관내 또는 생체내에서 방사선으로부터의 보호작용을 나타내는 것으로 알려져 있다.
산화질소(nitric oxide)는 시험관내에서 다양한 기전을 통하여 방사선으로부터의 보호작용을 나타내는 바, 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 활성화시키거나, 방사선에 의하여 유발되는 자유 유리기 또는 과산화 라디칼과의 상호작용을 통하여 방사선으로부터 세포를 보호하거나, 과산화수소가 하이드록실 라디칼로 환원되는 것을 차단함으로써 방사선으로부터의 보호 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
티올계 화합물은 분자 수준에서의 활성화 산소의 제거(scavenging), 수소 전이 반응, 방어 효소의 발현 증가, 생화학적 또는 생리학적 수준에서의 세포내 대사 과정의 변화 및 저온혈증의 유도 등으로 인하여 방사선으로부터 보호 작용을 나타내는 것으로 인정된다. 그러나, 이들 화합물 중 방사선으로부터의 보호제로 많이 연구되는 시스테아민(cysteamine)과 같은 SH기 함유 화합물은 방사선으로부터의 보호 작용에도 불구하고, 강한 독성으로 인하여 인체에 방사선 방어 약물로 활용되지 못한다.
2-알릴티오피라진(Allylthiopyrazine)은 저준위 방사선 조사 후 간에서 mEH, GST의 발현을 상가적으로 증가시켜 조직을 보호한다.
또한, 인터루킨-1 또는 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)-α와 같은 사이토카인들은 조혈계 세포의 증식 및 분화를 유도함으로써 방사선 손상으로부터 조혈계를 신속히 복구하고, 감염으로부터 보호한다.
특히, 십자화과에 속하는 채소류에 천연으로 존재하는 황 함유 화합물인 디티올티온(dithiolthione)의 몇몇 유도체들이 방사선 보호 효과를 나타낸다. 그 중, 본 발명에서 사용되는 올티프라즈는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 5-(2-피라지닐)-4-메틸-1,2-디티온-3-티온의 화합물로서 1980년대 초에 주혈흡충병 (schistosomiasis) 치료제로 사용되었다:
[화학식 1]
이 약물은 생체의 여러 조직에서 세포내 티올 함량을 증가시키고 GSH 풀(pool)의 유지에 관련된 효소외 친전자성 물질의 해독화 과정에 관여하는 효소의 발현을 유도 증가시킨다. 올티프라즈에 의하여 그 활성이 증가하는 효소로서는 NAD(P)H, 퀴논 환원효소(quinone reductase), 에폭사이드 하이드롤라제(epoxide hydrolase), GST(glutathione S-transferase) 및 UDP-GT 등이며, 이중 GST는 사염화탄소 및 아세트아미노펜과 같은 독성물질에 의한 간독성을 방어한다. 또한 올티프라즈는 벤조[a]피렌, NDEA 및 우라실 머스타드(uracil mustad)에 의한 발암과정을 억제하고 아플라톡신(aflatoxin) B1에 의한 간암 발생, 아즈옥시메탄
(azoxymethane)에 의한 대장암 발생도 억제하는 것으로 나타났다.
올티프라즈의 발암억제의 기전으로는 다음과 같은 몇 가지를 들 수 있다:
첫째, 중요한 체내 항산화물질인 환원형 GSH의 조직내 수준을 증가시킨다.
둘째, I상(phase) 효소(예를 들어, 사이토크롬(cytochrome) P450)를 유도하여 발암물질의 해독화과정을 증가시킨다.
셋째, II상 대사효소(예를 들어, GST 또는 UDP-GT)를 유도하여 발암물질의 해독화과정을 촉진시킨다.
넷째, 시험관내에서 인간의 면역억제 바이러스 타입 I 의 복제를 억제한다.
다섯째, 세포내 티올 수준을 증가시켜 반응성 중간체를 제거하고 마지막으로 DNA 수복 과정을 증대시킨다.
올티프라즈 및 다른 디티올에스테르 화합물의 방사선으로부터의 보호효과를 시험관내에서 EMT6 세포를 이용하여 연구한 결과, 사용된 디티올에스테르 화합물 중 올티프라즈는 방사선 보호 계수(radiation protection factor)가 1.1로서 방사선 보호효과를 나타내지 못하는 것으로 보고되었다.
그러나, 상기 세포주에서의 실험 결과와는 달리 올티프라즈가 방사선에 의해서 유발되는 조직파괴에 대해 보호효과를 나타낸다는 보고가 있다. 즉, 올티프라즈를 투여하는 경우, 방사선에 의한 간손상을 차단하고, 치사량의 방사선에 의하여 유발되는 마우스의 사망률을 현저히 감소시켰으며 평균 생존 기간도 연장하는 것으로 보고되었다. 따라서, 올티프라즈가 방사선에 대하여 매우 효과적인 보호제임이 입증되었다. 올티프라즈에 의한 이러한 방사선 보호효과는 mEH와 GST유전자의 발현 증가에 의한 것으로 보고되었다.
그러나, 올티프라즈를 인체에 고용량으로 투여하는 경우, 심각한 부작용이 나타난다는 문제점이 있다. 1980년대 초, 1284명의 환자를 대상으로 하는 올티프라즈의 주혈흡충병 치료 효과에 대한 광범위 임상시험에서, 1일 내지 5일 동안 전체용량을 1.25 내지 7.5 g을 투여한 경우, 90% 이상의 높은 구충 치료효과를 보였으나 10 % 이상이 메스꺼움, 복통, 구토, 설사 등의 소화기계에 관한 부작용, 두통 또는 현기증 등의 부작용을 나타내었다. 또한, 손가락 끝의 통증 등 감각이상(paraesthesia)과 자주색 또는 검은 색의 반점의 생성이 햇빛에 노출된 후에 더욱 악화되기도 하였다. 올티프라즈 투여후 위장관 조직에의 축적 및 혈액학적 변화가 일어나는 것으로 보인다. 또한, 올티프라즈를 60mg/kg/day의 고용량으로 랫트 및 개 등에 1년 이상 투여한 동물 실험의 경우 간 무게의 증가 등 독성이 용량의존적으로 나타난 것으로 보고되었다.
올티프라즈를 투여한 후, 나타나는 부작용은 약물의 복용 순응도 (compliance)를 줄이는 원인이 될 수 있다. 따라서 상기와 같은 부작용을 나타내는 올티프라즈의 치료 효과를 극대화하기 위해서는 약물의 투여 용량을 최소화할 필요가 있다.
이에 본 발명자들은 올티프라즈를 고용량으로 투여할 때 나타나는 부작용을 최소화하고, 방사선에 의한 조직 손상을 효율적으로 치료 또는 예방할 수 있는 약제를 개발하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는 약제학적 조성물이 올티프라즈의 부작용을 최소화하면서, 방사선에 의한 조직 손상을 치료 또는 예방하는데 효과적임을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 방사선에 의한 조직 손상을 치료하거나 예방하는데 효과적이므로 불의의 방사선 사고에 대한 방재 대책의 일환으로서 방사선 피폭 후 인체 장해의 방사선 영향 감소 대책에 이용가능하며, 또한 피폭 가능성이 있는 원전 종사자 및 원전주변 주민의 비상 진료 체계 구축에 유효하다.
따라서, 본 발명의 목적은 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는,방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 약제 비처리 대조군(0.1 % CMC 투여군), 올티프라즈(20mg/kg/day) 단독 투여군, 비타민 C 및 비타민 E(각각 15mg/kg/day)의 병용 투여군 및 올티프라즈(20mg/kg/day) 와 비타민 C 및 비타민 E (각각 15mg/kg/day)의 복합 투여군에 대한 방사선 조사 후의 마우스 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이고;
도 2는 약제 비처리 대조군(0.1 % CMC 투여군), 올티프라즈(20mg/kg/day) 단독 투여군, 비타민 C 및 비타민 E(각각 160mg/kg/day)의 병용 투여군 및 올티프라즈(20mg/kg/day) 와 비타민 C 및 비타민 E (각각 160mg/kg/day)의 복합 투여군에 대한 방사선 조사 후의 마우스 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이며;
도 3은 약제 비처리 대조군 (0.1 % CMC 투여군), 올티프라즈(20mg/kg/day) 단독 투여군, 리포산염(각각 50mg/kg/day 및 200 mg/kg/day) 단독 투여군, 올티프라즈(20mg/kg/day) 와 리포산염 (각각 50mg/kg/day 및 200mg/kg/day)의 복합 투여군에 대한 방사선 조사 후의 마우스 생존율의 변화를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는, 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물에서 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 는 중량비로서 바람직하게는 1-5 : 0.01-50 : 0.01-50 의 비로, 더욱 바람직하게는 2-5 : 0.1-50 : 0.1-50 의 비로, 가장 바람직하게는 2-3 : 1-30 : 1-30 의 비로 배합된다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 비타민 C 및 비타민 E 는 항산화물질로 알려져 있으며, 암세포와 정상세포에서 선별적으로 방사선의 영향을 조절한다. 즉, 비타민 C 및 비타민 E 는 X-선에 의한 암세포의 성장 지연 효과를 증가시키지만 정상조직을 방사선 손상으로부터 보호하는 효과가 관찰되었다. 또한 고용량의 비타민은 암세포에서는 세포독성을 유발하나 정상세포에는 별다른 영향을 미치지 않는다. 비타민의 방사선 보호 효과는 다른 방사선 보호제인 티올류 또는 면역조절제(immunomodulator)에 비하여 약한 것으로 인정되지만, 그 독성은 낮은 것으로 알려져 있다.
생체가 방사선에 노출되면 ROS가 생성되고 이는 생체물질 분자(biomolecule)와 반응하여 세포내 DNA의 이중 나선 구조를 파괴하고, 단백질을 산화시키며, 지질의 과산화를 유발한다. 이러한 과정중에서 비타민은 방사선에 의하여 유발된 유리기 및 ROS 와 생체물질 분자와의 상호작용을 조절함으로써 방사선 보호작용을 나타낼 수 있다. 그러나, 이들 비타민은 방사선 조사 전후에 mEH 및 GST의 수준변화를 나타내지 않는다. 따라서, 이들 비타민의 방사선 보호효과는 mEH 및 GST의 증가를 수반하는 올티프라즈와는 다른 기전에 의한 것으로 판단된다.
따라서, 본 발명은 전혀 상이한 작용기전에 의하여 방사선으로부터의 보호 효과를 나타내는 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E를 배합함으로써, 세 가지 물질의 상호 보완적인 작용에 의하여 놀라운 상승적 효과를 나타내는 것이며, 이는 하기 실험예 1에서 확인할 수 있다. 또한, 상기 배합비를 벗어나는 경우, 올티프라즈, 비타민 C 또는 비타민 E를 단독 투여한 경우와 마찬가지의 약리 효과상의 문제가 나타날 수 있다. 즉, 올티프라즈의 함량이 높은 경우 올티프라즈의 강한 독성이 문제될 수 있으며, 비타민 C 및 비타민 E 의 함량이 높은 경우 방사선으로부터의 보호 효과가 미미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 비타민 E 는 생체 세포 내에서 토코페릴 아세테이트(TA), 토코페릴 니코티네이트(TN), 토코페릴 산 숙신네이트(TS), 토코페롤(T) 등의 여러 가지 형태로 존재하며, 이 중에서 α-TS 가 조직 배양 실험에서 방사선 보호 효과가 가장 높은 것으로 나타났다.
한편, 미토콘드리아 내의 효소반응에서 중요한 역할을 하고, 산화 스트레스(oxidative stress)로부터 세포막을 보호하며, 킬레이션(chelation) 효과에 의해서 방사선에 의한 혈액의 과산화와 뇨중 방사성 대사체를 감소시키는 항산화제인 리포산(lipoic acid)과 올티프라즈의 배합물에 대해서도 방사선으로부터의 보호효과를 실험하였다(하기 비교 실험예 참조). 그러나, 올티프라즈 및 리포산의 배합물은 올티프라즈를 단독으로 투여하는 경우에 비하여 유의성있는 변화가 없었다. 즉, 항산화 효과가 있는 리포산염 및 비타민 C/비타민 E를 각각 올티프라즈와 배합한 경우, 그 효과가 서로 상이하여, 비타민 C/비타민 E를 배합한 경우에는 효과가 상승적으로 나타나지만, 리포산염을 배합한 경우에는 유의한 차이가 없었다.
따라서, 항산화 효과를 갖는 물질로서 방사선 보호 효과가 있더라도, 구체적으로 어느 물질을 선택하여 올티프라즈와 배합하느냐에 따라 그 효과가 크게 달리짐을 알 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 실제 사용시에, 바람직하게는 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 인체 투여에 적합한 단위 투여형의 제제로 제형화하여 투여한다. 이러한 목적에 적합한 제형에는 경구 투여 제제로서, 정제, 경질 및 연질 캅셀제, 환제, 산제 등의 고형제제와 내복액제, 시럽제, 현탁제 등의 액제가 포함된다.
이러한 제제에는 상기 세 가지 활성 성분 이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 통상의 불활성 담체들이 포함될 수 있다. 예를 들면 고형 제제에는 소르비톨, 유당, 전분, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알콜, 글루코즈, 아라비아고무, 트라가간타고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨 알기네이트 등의 붕해제, 콜로이달 실리콘디옥시드, 탈크, 스테아르산, 스테아린산 마그네슘, 유동파라핀 등의 활택제등이 포함될 수 있다. 액제에는 소르비톨, 백당과 같은 감미제, 오렌지유, 복숭아 향과 같은 방향제, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필와 같은 방부제, 정제수등의 용제들이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 방사선 노출 강도, 횟수, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 일반적으로는 상기 언급된 중량비로 조합된 조성물 100 내지 2000 mg, 바람직하게는 400 내지 1400 mg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여한다. 그러나, 과량의 방사선에 노출되거나 노출 빈도가 높은 방사선 종사자의 경우에는 본 발명의 조성물을 상기 범위를 벗어나는 대용량까지 증량시켜 투여할 수 있다. 가장 바람직하게는 올티프라즈 50 mg 및 비타민 C 및 비타민 E 각각 200 mg을 함유하는 단위 투여체를 1일 2회 경구 투여한다.
본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 이들은 단지 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 보호범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 정제의 제조
올티프라즈 50mg
비타민 C200mg
비타민 E 200mg
총량450mg
상기 성분들을 지정된 양으로 혼합한 후, 적합한 부형제를 가하여 통상적인 정제의 제조방법에 따라 정제를 제조하였다.
실험예 1 : 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E의 복합투여에 의한 방사선보호효과
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 방사선 보호효과를 각 성분을 단독으로 투여한 경우의 효과와 비교 검정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 실험동물로는 체중 20-25g의 ICR 마우스를 각 군당 25-30마리씩으로 나누어 사용하였다.
약제 비처리 대조군(0.1 % CMC 투여군), 올티프라즈(20mg/kg/day) 단독 투여군, 비타민 C 및 비타민 E (각각 15mg/kg/day, 160mg/kg/day) 병용 투여군, 올티프라즈(20mg/kg/day) 와 비타민 C 및 비타민 E (각각 15mg/kg/day, 160mg/kg/day) 병용 투여군으로 분류하여 각각의 해당 약물로 2일간 전처치한 후, 2번째 투여의 3시간 후에 치사량의 방사선 준위인 8Gy의 γ-선으로 전신노출(TBI)을 시킨 후 30일 동안 생존률을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 1에 기재하고, 이를 그래프로 나타내었다(도 1 및 도 2).
[표 1] 8Gy (γ-선) 방사선 노출후의 마우스 생존율 비교
군 이름 실험 마우스수 죽은 마우스수 살아남은 마우스수 생존율(%)
대조군 30 22 8 26.7
올티프라즈(20mg/kg) 30 13 17 56.7
비타민C, E 병용군 (각각 15mg/kg) 25 15 10 40
비타민C, E 병용군 (각각 160mg/kg) 30 8 22 73.3
올티프라즈(20mg/kg) +비타민C, E 병용군(각각 15mg/kg) 25 8 17 68
올티프라즈(20 mg/kg) +비타민C, E 병용군(각각 160 mg/kg) 26 4 22 84.6
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 8 Gy TBI에 노출된 후 30일에 마우스의 생존율은 대조군 및 올티프라즈 단독 투여군에서는 각각 26.7% 및 56.7%이고, 비타민 C 및 비타민 E 병용 (각각 15mg/kg) 투여군 및 비타민 C 및 비타민 E 병용(각각 160mg/kg) 투여군은 각각 40% 및 73.3 %로서 약제 비처리 대조군보다는 증가하였다. 그러나, 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 의 복합 투여군의 경우, 30일 이후의 생존율이 각각 68% 및 84.6%로서 약제 비처리 대조군보다는 물론 비타민 C 및 비타민 E 병용 투여 군보다 유의성있는 증가를 나타내었다.
비교 실험예 : 올티프라즈 및 리포산염(lipoate)의 복합투여에 의한 방사선 보호효과
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 방사선 보호효과를 다른 성분과 복합으로 투여한 경우(올티프라즈 + 리포산염(lipoate))의 효과와 비교 검정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 실험동물로는 체중 20-25g의 ICR 마우스를 각 군당 25-30마리씩으로 나누어 사용하였다.
약제 비처리 대조군(0.1 % CMC 투여군), 올티프라즈(20mg/kg/day) 단독 투여군, 리포산염 (각각 50mg/kg/day 및 200mg/kg/day) 단독 투여군, 올티프라즈(20 mg/kg/day) 및 리포산염 (각 50mg/kg/day 및 200mg/kg/day) 복합 투여군으로 분류하여 각각의 해당 약물로 2일간 전처치 한 후, 2번째 투여의 3시간 후에 치사량의 방사선 준위인 8Gy의 γ-선으로 전신노출(TBI)을 시킨 후 30일 동안 생존률을 관찰하였다. 그 결과를 하기 표 2에 기재하고, 이를 그래프로 나타내었다(도 3).
[표 2] 8Gy (γ-선) 방사선 노출후의 마우스 생존율 비교
군 이름 실험 마우스수 죽은 마우스수 살아남은 마우스수 생존율(%)
대조군 30 22 8 26.7
올티프라즈(20mg/kg) 30 13 17 56.7
리포산염(50mg/kg) 30 15 15 50
리포산염(200mg/kg) 25 12 13 52
올티프라즈(20mg/kg) +리포산염(50mg/kg) 29 19 10 34.5
올티프라즈(20mg/kg) +리포산염(200mg/kg) 30 14 16 53.3
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 8 Gy TBI에 노출된 후 30일에 마우스의 생존률은 대조군 및 올티프라즈 단독 투여군에서는 각각 26.7% 및 56.6%이고, 리포산염 단독 투여군 및 올티프라즈 및 리포산염의 복합 투여군의 생존율은 약제 비처리 대조군보다는 증가하였으나, 올티프라즈 단독 투여군과 비교하면 유의성있는 변화가 없다.
이는 같은 항산화 효과를 갖는 물질이더라도, 구체적으로 어느 물질을 선택하여 올티프라즈와 배합하느냐에 따라 그 효과가 크게 달라짐을 의미한다.
상기 실험으로 알 수 있는 바와 같이, 올티프라즈를 비타민 C 및 비타민 E 와 함께 투여함으로써, 각각의 성분을 단독으로 투여하는 경우에 비하여 상승적인 방사선 보호효과를 나타냄을 알 수 있다. 이러한 상승적인 효과는 올티프라즈를 일반적인 항산화물질과 배합한다고 하여 달성될 수 있는 것이 아니며, 본 발명과 같이 비타민 C 및 비타민 E 와의 병용 투여에 의하여 달성될 수 있는 것이다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 올티프라즈를 비타민 C 및 비타민 E 와 함께 배합하여 투여하기 때문에, 독성이 높은 올티프라즈의 투여량을 감소시킬 수 있다. 따라서, 고용량의 올티프라즈를 인체에 투여할 때 나타나는 부작용인 소화기계 및 사지 말단의 감각이상 등을 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 방사선에 의한 조직 손상의 치료제로서 효과가 높을 뿐만 아니라 그에 의한 독성 및 부작용도 거의 없어 치료 목적 및 예방 목적으로 장기 복용이 가능하다.

Claims (6)

  1. 올티프라즈(oltipraz), 비타민 C 및 비타민 E 를 함유하는, 방사선에 의한 조직 손상의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 중량비로서 1-5 : 0.01-50 : 0.01-50 의 비로 함유하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 중량비로서 2-5 : 0.1-50 : 0.1-50 의 비로 함유하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 올티프라즈, 비타민 C 및 비타민 E 를 중량비로서 2-3 : 1-30 : 1-30 의 비로 함유하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 정제, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 액제 또는 현탁제 형태로 제형화된 조성물.
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