CN102933201B - 抗真菌药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种药物制剂，其对于通式(1)所示的化合物在低温区域和高温区域的储存中具有良好的增溶稳定性。本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含1)通式(1)所示化合物和/或其盐，和2)多元醇衍生物。通式(1)中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。

Description

抗真菌药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物。特别是，本发明涉及作为抗真菌剂有用的药物组合物。
背景技术
卢立康唑(Luliconazole)是具有通式(1)结构的化合物(R1=R2=氯原子)，其具有显著的抗真菌活性。它被指出可能用于治疗甲癣(onychomycosis)，迄今为止，甲癣也被认为是无法用任何外用给药而治疗的(例如参见专利文献1)。对于如上所述的用于治疗甲癣的药物制剂(药物制剂)来说，期望通式(1)所示化合物的含量进一步提高。然而，存在这样一种情况，可用于制备包含高浓度前述化合物的药物制剂的溶剂，被不可避免地严格限制，原因在于该化合物具有良好的结晶性能。也就是说，根据溶剂的种类不同，在某些情形下会产生不便，例如，在低温环境如5℃时结晶沉积(crystaldeposition)和/或结晶在使用时沉积。此外，在卢立康唑溶液中产生SE异构体等立体异构体的情况等也会发生。只有克罗米通(crotamiton)、碳酸丙烯酯(propylenecarbonate)以及N-甲基-2-吡咯烷酮是已知的可作为避免上述异构体产生的溶剂使用(例如参见专利文献2)。然而，即使是上述提及的溶剂，考虑到其本身的效能以及药效如抗炎作用，其混合有时也是受限和有限的。需要一种新的溶剂，其可以替代传统溶剂，用于卢立康唑等的药物制剂中。特别是，例如溶液形式的药物制剂由于结晶沉积而使其药效显著降低的情形。因此，对于卢立康唑等药物来说，溶解技术是制备或形成药物制剂的重要因素。此外，还需要考虑到立体异构体的情形，例如Z异构体。
拉诺康唑(Lanoconazole)也是已知的通式(1)代表的可用作抗真菌剂的化合物(R1=氢原子，R2=氯原子)，然而，该化合物也存在严重的生产技术问题，即结晶在低温区域应用时沉积，并且在高温区域含量降低。
另一方面，某些组分例如酰化的(聚)乙二醇、短链或中链甘油三酯如甘油三乙酸酯等等均是国际上广泛使用的溶剂或表面活性剂，其具有良好的增溶性能(例如参见专利文献3)。然而，并不知道含有：1)下述通式(1)代表的化合物和/或其盐，以及2)多元醇的酰化衍生物、醚化衍生物或氧杂环戊烷衍生物的任何药物制剂。
通式(1)
(式中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。)
专利文献：
专利文献1：国际公开号2007/102241；
专利文献2：国际公开号2007/102242；
专利文献3：日本专利申请公开号08-245377。
发明概述
本发明基于上述情形而研发，其目的之一是提供一种药物制剂(medicamentpreparation)或药物制剂(pharmaceuticalpreparation)，其在低温区域和高温区域的储存中，具有对于通式(1)所示化合物良好的增溶(solubilization)稳定性。
考虑到前述的情况，本发明人经过艰辛和反复的研究和努力，以寻找出可以替代N-甲基-2-吡咯烷酮和碳酸丙烯酯，且对通式(1)所示化合物在低温区域和高温区域的存储中具有提高增溶稳定性的药物制剂组分。结果发现多元醇衍生物具有这种性能，本发明得以最终完成。即本发明如下所述。
<1>药物组合物，其包含：1)下述通式(1)所示的化合物和/或其盐，以及2)多元醇衍生物。
通式(1)
式中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。
<2>如<1>中定义的药物组合物，其中，通式(1)所示的化合物为卢立康唑，且其中R1=R2=氯原子。
<3>如<1>或<2>中定义的药物组合物，其中，多元醇衍生物为下述通式(2)所示的氧杂环戊烷衍生物：
通式(2)
式中，R3、R4、R5、R6独立地代表氢原子、氧原子、羧基、具有碳原子数为1至4的羟烷基、或者具有碳原子数为1至4的烷基，R3、R4和/或R5、R6可以一起代表相同的原子，X代表键合氢原子的碳原子或代表氧原子，虚线代表的键可以存在或不存在，当虚线代表的键存在时，R6不存在；条件是碳酸丙烯酯除外。
<4>如<3>中定义的药物组合物，其中，通式(2)所示的氧杂环戊烷衍生物选自四氢呋喃，1,3-二氧杂环戊烷，2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷，5-氧代四氢呋喃-2-羧酸，γ-巴豆酸内酯，以及2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇。
<5>如<1>或<2>中定义的药物组合物，其中，多元醇衍生物为多元醇的酰化化合物或醚化化合物。
<6>如<5>中定义的药物组合物，其中，多元醇的酰化化合物为短链或中链脂肪酸甘油三酯，或短链或长链脂肪酸与(聚)乙二醇的酯。
<7>如<6>中定义的药物组合物，其中，短链或中链脂肪酸的甘油三酯选自甘油三乙酸酯(triacetin)、甘油三癸酸酯(tricaprilin)、甘油三辛酸酯(glyceroltrioctanoate)、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)(glyceroltri(caprylate/caprate))。
<8>如<6>中定义的药物组合物，其中，短链或长链脂肪酸与(聚)乙二醇的酯选自乙二醇单乙酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯。
<9>如<5>中定义的药物组合物，其中，多元醇的醚化化合物选自聚乙二醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚。
<10>如<9>中定义的药物组合物，其中，
聚乙二醇烷基醚选自二乙二醇单乙醚、二乙二醇单苄醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚，
聚氧乙烯烷基醚选自聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯十六烷基醚，以及
聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚为聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚。
<11>如<1>至<10>中任一项定义的药物组合物，其进一步包含羟基烷基苯。
<12>如<11>定义的药物组合物，其中，羟基烷基苯为苯甲醇。
<13>如<1>至<12>中任一项定义的药物组合物，其进一步包含α-羟基酸和/或磷酸。
<14>制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含：1)下述通式(1)所示的化合物和/或其盐，2)多元醇衍生物，以及3)羟基烷基苯，
该方法包括：
将作为溶解助剂的羟基烷基苯与通式(1)所示的化合物和/或其盐进行混合；和
将得到的混合物与作为稀释介质的多元醇衍生物进行混合，
通式(1)
式中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。
根据本发明，可以提供对于通式(1)所示化合物在低温区域和高温区域的储存中具有良好增溶稳定性的药物制剂。
具体实施方式
接下来将详细阐述本发明优选的实施方式，然而，本发明并不局限于下述优选的实施方式，其在本发明的范围内可以自由的改变。
<1>作为本发明药物组合物中的必要组分的通式(1)所示的化合物
本发明的药物组合物的一个特征是含有通式(1)所示的化合物（例如卢立康唑），其通常含量占质量的0.5-15%，优选占质量的1-10%。制备这种组分的方法是已知的(例如，日本专利申请公开号09-100279)。卢立康唑具有优良的结晶性能和结晶能力。当卢立康唑的含量不低于4%质量时，在低温例如5℃储存情况下，根据所用溶剂的类型，结晶有时会沉积出来，即使在加入了羟基酸如乳酸等以抑制结晶化的状态下。本发明中，上述的沉积在稍后描述的含有多元醇衍生物的药物制剂中被抑制，使得生物有效性提高，特别地，提高了转移至指甲的能力，因此，治疗甲癣(trichophytosisunguium)的效果提高。对于足(腿)或身体的普通的真菌病(真菌病)(mycosis(fungaldisease)来说，通过使用通式(1)所示化合物占质量1到5%的组合物，通式(1)所示化合物就可提供足够的药效。然而，对于指甲的真菌病例如甲癣等情形来说，需要采用包含占质量5%或更多的通式(1)所示化合物的组合物来实施治疗。换句话说，指甲是个难以有效转移进入组织的器官或部分。为了传递有效量，含量优选不小于质量的5%，更优选不小于质量的6%。进一步地，优选的含量不高于质量的10%，其为低温下抑制结晶析出的上限。由上述看来，通式(1)所示化合物在用于指甲的药物组合物中占质量的约6%至10%。
除了卢立康唑，通式(1)所示的化合物特别优选的例子是拉诺康唑。拉诺康唑的优选含量也与卢立康唑的情形一致。盐没有特别的限定，只要其是药学可接受的。特别优选使用无机酸的盐例如磷酸的盐(磷酸盐)等，以及α-羟基酸(例如羟乙酸、乳酸等)的盐。
<2>作为本发明的药物组合物中必要组分的多元醇衍生物
本发明的药学组合物的一个特征是含有多元醇衍生物，这种衍生物的例子如氧杂环戊烷衍生物(脱水的二元醇化合物或环状缩醛化合物)，酰化的多元醇以及醚化的多元醇。可以使用它们中的任何一种。多元醇优选的例子如甘油、(聚)乙二醇以及(聚)丙二醇。
氧杂环戊烷衍生物优选的例子如通式(2)所示的化合物。通式(2)中，R3、R4、R5、R6独立地代表氢原子、氧原子、羧基、具有碳原子数为1至4的羟烷基、或者具有碳原子数为1至4的烷基，R3、R4和/或R5、R6可以一起代表相同的原子。在上述相同原子的情况下，优选的原子种类是氧。X代表键合氢原子的碳原子或代表氧原子，X特别优选的是氧。虚线代表的键可以存在或不存在，当虚线代表的键存在时，R6不存在。但碳酸丙烯酯除外。
优选的，所述衍生物在1个大气压(atm)25℃条件下是液态的。
优选的氧杂环戊烷衍生物的化合物例子如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,3-二氧杂环戊烷、2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷、2-氧代-1,3-二氧杂环戊烷、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸、γ-巴豆酸内酯，以及2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇。氧杂环戊烷衍生物特别优选地选自四氢呋喃、1,3-二氧杂环戊烷、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸以及2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇。
可以使用上述衍生物中的一种，或者可以组合使用上述衍生物中的2种或更多种。
关于酰化的多元醇，优选地选择例如乙二醇、聚乙二醇、甘油、聚甘油、丙二醇、聚丙二醇以及1,3-丁二醇作为多元醇基础材料，引入短链或中链羧酸残基包括例如乙酰基、辛酸(caprylicacid)残基、癸酸(capricacid)残基、辛酸(octanoicacid)残基或长链脂肪酸残基包括例如月桂酸残基、油酸残基。本发明中的短链脂肪酸是指具有例如碳原子数为1至4的脂肪酸，中链脂肪酸是指具有例如碳原子数为5到11的脂肪酸，长链脂肪酸是指具有例如碳原子数为12至30的脂肪酸。脂肪酸残基优选具有碳原子数目不少于3。在脂肪酸残基中，可以存在或不存在不饱和键。酰化的多元醇优选在1atm25℃具有流动性。
聚乙二醇和聚丙二醇的聚合度优选约5至300，聚甘油的聚合度优选约2至20。
具体地，酰化的多元醇的优选例子，例如甘油三乙酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)、乙二醇单乙酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单油酸酯、乙二醇二乙酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇二油酸酯、乙二醇二乙酸酯。特别优选使用选自甘油三乙酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三(辛酸酯/癸酸酯)、乙二醇单乙酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯以及聚乙二醇单油酸酯中的化合物。
可以使用上述衍生物中的一种，或者可以组合使用上述衍生物中的2种或更多种。
关于醚化的多元醇，优选地选择聚乙二醇、聚氧乙烯聚合物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为多元醇基础材料，与例如具有碳原子数为1-20的烷基、或任选被芳香族基团取代的烷基来形成醚。苯基是优选的芳香族基团。醚化的多元醇特别优选在1atm25℃具有流动性。
聚乙二醇(聚氧乙烯聚合物)以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的聚合度优选约2-20。
具体地，醚化的多元醇优选地例如二乙二醇单乙醚、二乙二醇单苄醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚，聚乙二醇十二烷基醚(聚氧乙烯十二烷基醚)、聚氧乙烯十六烷基醚以及聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚。特别优选地使用选自二乙二醇单乙醚、二乙二醇二乙醚和聚乙二醇十二烷基醚中的化合物。
可以使用上述衍生物中的一种，或者可以组合使用上述衍生物中的2种或更多种。
上述组分在溶解通式(1)所示化合物方面具有良好的功能或作用，并且，上述组分也具有在溶液状态中抑制立体异构体形成的功能或作用。为了实现上述功能或作用，相对于药物组合物的总量，一种或两种或更多种选自上述多元醇衍生物的化合物的优选含量为0.1-50%质量，更优选1-20%质量，更加优选2-10%质量。上述质量优选是通式(1)所示化合物的质量的1/2至20倍，更优选1至10倍。
<3>本发明的药物组合物
本发明的药物组合物的一个特征是含有上述的必要成分以及含有任选的组分以制备或配制药物制剂(药物制剂)。用于制备或配制药物制剂的任选的组分优选的例子，如醇类包括例如乙醇和异丙醇；酮类包括例如丙酮；非离子型表面活性剂包括例如聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸；羟丙基纤维素、乙基纤维素、以及高级醇例如异硬脂醇、油醇等；多元醇包括例如丙二醇；二元酸二酯包括例如癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯、己二酸二乙酯；羟基烷基苯包括例如苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇；稳定剂或稳定化剂包括例如α-羟基酸如乳酸、羟乙酸、柠檬酸等等以及无机酸如磷酸等；溶剂包括例如碳酸亚烃酯如碳酸丙烯酯等、N-甲基-2-吡咯烷酮(以下简称“NMP”)，以及克罗米通。其中，羟基烷基苯以及稳定剂(例如α-羟基酸、磷酸)与多元醇衍生物一起作用显示出对通式(1)所示化合物和/或其盐良好的增溶性能，以及抑制立体异构体形成的性能。因此，特别优选含有这些化合物的组合。
羟基烷基苯中的烷基，优选具有碳原子数1至4。特别优选的例子如苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇。可以仅含有一种上述该组分，或者也可以含有2种或更多种的组合。苯甲醇或苯乙醇是特别优选的。更加优选的是苯甲醇。上述组分优选占药物组合物总质量的5-99%，更加优选占10-99%。当上述组分以所述的含量存在时，对于通式(1)所示化合物和/或其盐在低温区域如邻近5℃的储存中，会表现出溶解的状态被稳定化并且避免了结晶沉积的功能或作用。更进一步地，关于在不低于40℃的高温时的稳定性方面，也提供了通式(1)所示化合物的立体异构体的形成受到了抑制的功能或作用。尤其是，在低温区域的结晶沉积被抑制。因此，优选采用上述的组分作为通式(1)所示化合物和/或其盐的溶解助剂。也就是说，优选制备是如下进行的。将通式(1)所示的化合物和/或其盐用羟基烷基苯润湿或浸湿(浸润)，随后进行搅动(搅拌)和溶解，根据需要，进行加热以促进溶解。随后向其中加入多元醇衍生物以稀释混合物和引发溶剂化。之后，向其中加入剩余溶剂，然后如果需要则进行加热，搅动(搅拌)，溶解。
本发明中，通过使用多元醇衍生物、或多元醇衍生物和羟基烷基苯如苯甲醇等的组合，能够提供用来替代碳酸丙烯酯、N-甲基-2-吡咯烷酮和克罗米通的方式。因此，药物制剂可以不使用碳酸丙烯酯、N-甲基-2-吡咯烷酮和克罗米通来制备或配制。然而，从技术补充的角度考虑，也优选提供使用了上述化合物的药物制剂。使用了上述化合物的药物制剂也在本发明的技术范围之内。当包含有碳酸亚烃酯如碳酸丙烯酯等、NMP或克罗米通时，该组分含量优选占药物组合物总量的1-30%质量，更优选占2-15%质量。
此外，为了增加本发明药学组合物的稳定性并且抑制使用后的结晶沉积，还优选含有稳定剂或稳定化剂，包括例如α-羟基酸如乳酸、羟乙酸、柠檬酸等等以及无机酸如磷酸等，其占药物组合物总量的0.1-20%质量，更优选占1-10%质量。另外，为了提高增溶性能(溶解度)以及稳定性，也优选含有高级醇例如异硬脂醇等，其在1atm25℃时为液态，该组分占药物组合物的总量的10-30%质量，更优选15-25%质量。此外，为了提高增溶性能(溶解度)，也优选含有多元醇例如丙二醇，其占药物组合物总量的1-30%质量，更优选占5-20%质量。
本发明的药物组合物可以根据常规方法通过对上述必要成分和任选组分进行处理而制得。
本发明的药物组合物可以不受特别限制的采用任何剂型，例如口服给药药物制剂，包括例如片剂或丸剂、胶囊剂、颗粒剂、薄膜包衣剂、散剂以及糖浆剂；非口服给药药物制剂，包括例如注射剂、栓剂、吸入剂或吸入剂、涂剂或搽剂、贴剂、气雾剂，经皮吸收剂、滴眼剂或洗眼剂以及滴鼻剂。特别地，可以优选的列举皮肤外用制剂，包括例如涂剂或搽剂、贴剂、气雾剂、经皮吸收剂。皮肤外用制剂的形式优选例如洗液(lotion)、乳液或乳化洗液、凝胶、乳膏、气雾剂、指甲油和水凝胶贴剂。洗液是特别优选的。
本发明的药物组合物优选用于治疗真菌引起的疾病或利用卢立康唑等的特性来预防疾病的恶化。由真菌引起的疾病例如足部毛癣菌病如脚气或脚癣、身体毛癣菌病如念珠菌以及念珠菌病，以及发生在硬角蛋白部位的毛癣菌病如甲癣。本发明的药物组合物优选用于治疗硬角蛋白部位的毛癣菌病如甲癣，因为疗效是特别显著的。本发明的药物组合物的效果可特别有效的在指甲表现出来。然而，对普通的皮肤真菌或真菌病(mycosisorfungaldisease)也可发挥该效果。因此，对于满足本发明要求的并且用于皮肤真菌或真菌病疾病的药物组合物也包含在本发明的技术范围之内。上述的皮肤真菌病例如足部毛癣菌病以及发生在例如足跟的角蛋白增生型的毛癣菌病，其也包括在足部毛癣病内。在上述的皮肤真菌病中，本发明优选用于角蛋白增生型的毛癣菌病，因为任何常规药物(制剂或药物)均难以获得效果，而本发明对其有显著疗效。
本发明药物组合物的使用方式可通过考虑患者的例如体重、年龄、性别、病情而进行适当选择。然而，对于普通成年人，优选给药通式(1)所示化合物和/其其盐每天0.01-1g。可以参考通式(1)所示化合物和/或其盐通常用于治疗真菌引起的疾病的用量。
例如，在外用制剂的情形下，可以每天给予患病部位一次或多次适当的量。优选每日进行这样的治疗。特别地，在甲癣的情况下，作为活性成分的例如卢立康唑等能够以任何常规药物制剂都无法达到的量传递到达指甲。因此，甲癣可以仅仅通过外用给药的方式治疗，而不用长期内服抗真菌剂(药物)。另外，在甲癣的情况下，复发和再感染方面存在严重的问题。然而，在病情稳定后给药本发明的上述药物组合物一至两周，可避免上述的复发和再感染。以上述的方式，本发明的药物组合物可以提供预防作用。
实施例
本发明将在下述的实施例中更加详尽的阐释。然而，本发明并不局限于下述的实施例。
<实施例1>
本发明的药物组合物根据下述处方制备。即，将卢立康唑加入到乳酸和苯甲醇中并溶解，如果卢立康唑不溶，则加热混合物以溶解卢立康唑。之后，用多元醇衍生物稀释混合物，并相继地加入其他组分，接着进行均匀搅拌，以获得本发明的药物组合物1至10。对比例1也通过上述相同的方法制备。这些制剂在60℃保存三周。通过下面的HPLC(高效液相色谱)条件定量测定作为卢立康唑的立体异构体的SE异构体及Z异构体的量。
作为卢立康唑的立体异构体的SE异构体及Z异构体的结构如下。
SE异构体
Z异构体
<高效液相色谱条件>
色谱柱：光学活性柱CHIRALCELOD-RH4.6×150mm；
流动相：高氯酸钠水溶液：甲醇=80：20→60：40(线性梯度)；
流速：0.5ml/min.;
柱温：40℃；
检测波长：275nm。
结果列在表1中。根据表1表明，多元醇的酰化衍生物具有与碳酸丙烯酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)以及克罗米通相同或相等的作用。
表1
在产物行中的o：代表得到了均匀溶液。
在沉积行中的o：代表没有沉积产生。
<实施例2>
根据下述处方以与实施例1相同的方式制备药物组合物11-20。对比例2也以相同或相等的方法制备。
结果列在表2中。表明，本发明的药物组合物即使在使用多元醇的氧杂环戊烷衍生物的情况下，也具有优异的增溶性能(溶解度)以及优异的稳定作用，所述多元醇的氧杂环戊烷衍生物环对应于环状缩醛化合物或二元醇的脱水化合物。
表2
在产物行中的o：代表得到了均匀溶液。
在沉积行中的o：代表没有沉积产生。
<实施例3>
根据下述处方以与实施例1相同的方式制备药物组合物21-33。对比例3也以相同或相等的方法制备。
结果列在表3中。表明，本发明的药学组合物即使是在使用多元醇的醚化衍生物时，也具有优异的增溶性能(溶解性)以及优异的稳定作用。
表3
在产物行中的o：代表得到了均匀溶液。
在沉积行中的o：代表没有沉积产生。
工业实用性
本发明适用于药物组合物。

Claims (7)

1.药物组合物，其包含：
1)下述通式(1)所示的化合物和/或其盐，其浓度为5-15％质量，
2)多元醇衍生物，其浓度为0.1-50％质量，所述多元醇衍生物选自1,3-二氧杂环戊烷、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸、γ-巴豆酸内酯、2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇、二乙二醇单苄醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚、乙二醇单乙酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇单油酸酯，以及
3)α-羟基酸和/或磷酸，其浓度为0.1-20％质量，
其中，式(1)中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中，通式(1)所示的化合物为卢立康唑，并且R1＝R2＝氯原子。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其进一步包含羟基烷基苯。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中，所述羟基烷基苯为苯甲醇。
5.制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含：
1)下述通式(1)所示的化合物和/或其盐，其浓度为5-15％质量，
2)多元醇衍生物，其浓度为0.1-50％质量，所述多元醇衍生物选自1,3-二氧杂环戊烷、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸、γ-巴豆酸内酯、2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇、二乙二醇单苄醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯十六烷基醚、乙二醇单乙酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇单油酸酯，以及
3)α-羟基酸和/或磷酸，其浓度为0.1-20％质量，
该方法包括：
第一步混合：将作为稳定剂的α-羟基酸和/或磷酸与通式(1)所示的化合物和/或其盐进行混合；和
第二步混合：将得到的混合物与作为稀释介质的多元醇衍生物进行混合，
其中，式(1)中，R1、R2分别独立地代表氢原子或卤素原子，并且R1、R2中至少一个为卤素原子。
6.根据权利要求5制备药物组合物的方法，其中，第一步混合还包括混合羟基烷基苯。
7.根据权利要求6制备药物组合物的方法，其中，所述羟基烷基苯为苯甲醇。
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