KR20130112727A - 향진균성 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

목적은 저온 영역 및 고온 영역에서 저장하는 동안 화학식 1에 의해 표시되는 화합물에 관하여 가용화 안정성이 우수한 약제 제제를 제공하는 것이다. 본 발명은 1) 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염 및 2) 다가 알콜 유도체를 포함하는 약학적 조성물에 있다. 화학식 1(하기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.)
Figure pct00013

화학식 1

Description

향진균성 약학적 조성물{ANTIMYCOTIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 향진균제로서 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
룰리코나졸은 화학식 1(R1 = R2 = 염소 원자)에 의해 표시되는 구조를 가진 화합물이고, 이것은 우수한 향진균성 활성을 가진다. 룰리코나졸은 지금까지 어떤 외용 투여에 의해서도 치료할 수 없는 것으로 간주되었던(예를 들어, 특허 문헌 1 참조) 손발톱진균증을 치료하는데 가능하게 적용될 수 있다는 것이 제안된다. 상기 기술된 바와 같이 손발톱진균증을 치료하는 약제 제제(약학적 제제)에 대해 말하자면, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물의 함량을 더 증가시키기를 원한다. 그러나, 화합물의 우수한 결정화 성능 때문에, 상기 화합물을 고농도로 함유하는 어떤 약제 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 용매는 필연적으로 엄격히 제한되는 상황이 있었다. 즉, 예를 들어 결정이 저온 조건, 예를 들어 5℃에서 석출되거나 및/또는 결정이 적용에 따라 석출되도록 용매의 타입에 따른 일부 경우에서 어떤 불편이 유발된다. 게다가, 상황은 SE 이성질체 등과 같은 입체이성질체가 룰리코나졸의 용액에서 형성되는 경향이 있도록 유발한다. 단지 크로타미톤, 프로필렌 카르보네이트, 및 N-메틸-2-피롤리돈은 상기 기술된 바와 같은 입체이성질체의 형성을 피하는 용매로서 알려져 있다(예를 들어, 특허 문헌 2 참조). 그러나, 심지어 상기 기술된 바와 같은 용매에 대해, 원래 소유된 항-염증 효과와 같은 효능 또는 의료 효과 때문에 배합이 얼마 동안 한정되거나 제한된다. 종래의 용매를 대체하고 룰리코나졸 등의 약제 제조를 위해 이용할 수 있는 신규 용매를 개발하는 것이 요망되었다. 특히, 예를 들어 용액 형태에서 약제의 제조에 대해 결정 석출로 인하여 의료 효과는 극히 감소된다. 그러므로, 가용화 기술은 룰리코나졸 등의 약제 제제를 제조 또는 제형화하기 위한 중요한 인자이다. 게다가, Z 이성질체와 같은 입체이성질체도 또한 고려되어야하는 상황도 있다.
라노코나졸(R1 = 수소 원자, R2 = 염소 원자)은 화학식 1에 의해 표시되는 화합물로서 유용한 향진균제로도 알려져 있다. 그러나, 이 화합물에 대해, 결정이 저온 영역에서 사용하는 동안 석출되고 함량이 고온 영역에서의 저장으로 인하여 감소되도록, 제조 기술에 관하여 심각한 문제가 또한 유발한다.
반면에, 예를 들어 트리아세틴 등과 같은 아실화 (폴리)에틸렌 글리콜 및 단쇄 또는 중쇄 트리글리세리드에 의해 예시되는 특정 성분은 가용화력이 우수한 용매 또는 계면활성제로서 세계에서 널리 사용된다(예를 들어, 특허 문헌 3 참조). 그러나, 1) 하기 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염 및 2) 다가 알콜의 아실화 유도체, 에테르화 유도체, 또는 옥솔란 유도체를 함유하는 어떤 약학적 약제 제제도 알려져 있지 않다.
Figure pct00001
화학식 1
(상기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.)
국제 출원 제2007/102241호 국제 출원 제2007/102242호 일본 특허 출원 공개 제08-245377호
본 발명은 상기 기술된 바와 같은 상황에서 만들어졌고, 대상은 저온 영역 및 고온 영역에서의 저장 동안에 화학식 1에 의해 표시되는 화합물에 관한 가용화 안정성에서 우수한 약제 제제 또는 약학적 제제를 제공하는 것이다.
상기 상황을 고려하여, 본 발명자들은 N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌 카르보네이트와 같은 대체가능하고 저온 영역 및 고온 영역에서 화학식 1에 의해 표시되는 화합물의 저장 동안에 가용화 안정성을 향상시키는 작용을 갖는 약제 제제의 성분을 찾기 위해 반복된 연구 및 노력을 열심히 수행하였다. 그 결과, 다가 알콜의 유도체가 이러한 특징을 가지는 것을 발견하면서, 본 발명이 최종적으로 완성되었다. 즉, 본 발명은 하기와 같다.
<1> 1) 하기 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염 및 2) 다가 알콜 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
Figure pct00002
화학식 1
상기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.
<2> <1>에 있어서, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물은 룰리코나졸이고, R1 = R2 = 염소 원자인 약학적 조성물.
<3> <1> 또는 <2>에 있어서, 다가 알콜 유도체는 화학식 2에 의해 표시되는 옥솔란 유도체인 약학적 조성물.
Figure pct00003
화학식 2
상기 식에서, R3, R4, R5, R6는 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 카르복실기, 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 원자들의 수를 갖는 히드록시알킬기, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 원자들의 수를 갖는 알킬기를 나타내며, R3, R4 및/또는 R5, R6는 동일한 원자를 함께 나타낼 수 있고, X는 수소 원자가 결합되는 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내며, 파선에 의해 나타낸 결합은 존재 또는 부재일 수 있고, 파선에 의해 나타낸 결합이 존재할 때 R6는 부재이고, 단, 프로필렌 카르보네이트는 제외된다.
<4> <3>에 있어서, 화학식 2에 의해 표시되는 옥솔란 유도체는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2-옥소-1,3-디옥솔란, 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복시산, γ-크로토놀락톤, 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 선택되는 약학적 조성물.
<5> <1> 또는 <2>에 있어서, 다가 알콜 유도체는 다가 알콜의 아실화 화합물 또는 에테르화 화합물인 약학적 조성물.
<6> <5>에 있어서, 다가 알콜의 아실화 화합물은 단쇄 또는 중쇄 지방산의 트리글리세리드 혹은 단쇄 또는 장쇄 지방산 및 (폴리)에틸렌 글리콜의 에스테르인 약학적 조성물.
<7> <6>에 있어서, 단쇄 또는 중쇄 지방산의 트리글리세리드는 트리아세틴, 트리카프릴린, 글리세롤 트리옥타노에이트, 및 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트)로부터 선택되는 약학적 조성물.
<8> <6>에 있어서, 단쇄 또는 장쇄 지방산 및 (폴리)에틸렌 글리콜의 에스테르는 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 모노올레이트로부터 선택되는 약학적 조성물.
<9> <5>에 있어서, 다가 알콜의 에테르화 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 알킬 에테르로부터 선택되는 약학적 조성물.
<10> <9>에 있어서,
폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 및 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로부터 선택되고;
폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르로부터 선택되고;
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 알킬 에테르는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 세틸 에테르인 약학적 조성물.
<11> <1> 내지 <10> 중 어느 하나에 있어서, 히드록시알킬벤젠을 더 포함하는 약학적 조성물.
<12> <11>에 있어서, 히드록시알킬벤젠은 벤질 알콜인 약학적 조성물.
<13> <1> 내지 <12> 중 어느 하나에 있어서, α-히드록시산 및/또는 인산을 더 포함하는 약학적 조성물.
<14> 1) 하기 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염, 2) 다가 알콜 유도체, 및 3) 히드록시알킬벤젠을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
용해 보조제로서 히드록시알킬벤젠을 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염과 혼합하는 단계; 및
얻어진 혼합물을 희석 매질로서 다가 알콜 유도체와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
Figure pct00004
화학식 1
상기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.
본 발명에 따르면, 저온 영역 및 고온 영역에서의 저장 동안에 화학식 1에 의해 표시되는 화합물에 관한 가용화 안정성에서 우수한 약제 제제를 제공하는 것이 가능하다.
그 다음, 본 발명의 바람직한 구체예를 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 아래 설명되는 바람직한 구체예로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 내에 자유롭게 변경될 수 있다.
<1> 본 발명의 약학적 조성물의 필수 성분으로서 화학식 1에 의해 표시되는 화합물
본 발명의 약학적 조성물은 룰리코나졸과 같은 화학식 1에 의해 표시되는 화합물이 보통 0.5 내지 15 질량% 및 바람직하게는 1 내지 10 질량%로 함유되는 특징을 가진다. 이러한 성분의 제조 방법은 이미 알려져 있다(예를 들어, 일본 특허 출원 공개 제09-100279호). 룰리코나졸은 결정화 속성 또는 결정화 성능에 우수하다. 룰리코나졸이 저온, 예를 들어 사용된 용매의 타입에 따라 5℃에서의 저장에 대해 4 질량% 미만으로 함유될 때, 락트산 등과 같은 히드록시 카르복시산이 첨가되어 결정화가 억제되는 상태에서 조차도 결정은 석출된다. 본 발명에서, 상기 기술된 바와 같은 석출은, 생물학적 유용성이 향상되며, 특히 손발톱으로의 이동이 향상되고, 따라서 손발톱 백선증에 치료 효과가 향상되도록, 하기 기술될 다가 알콜 유도체를 함유하는 약제 제제의 조합으로 억제된다. 발(다리)의 평범한 진균증(곰팡이병) 또는 신체의 진균증에 대해, 충분한 효과는 화학식 1에 의해 표시되는 화합물에 의해 약 1 내지 5 질량%의 농도를 갖는 조성물로 치료함으로써 제공된다. 그러나, 손발톱 백선증 등과 같은 손발톱의 진균증에 대해, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물을 함유하는 약학적 조성물로 5 질량% 이상의 농도에서 치료를 수행하는 것이 요구된다. 즉, 손발톱은 조직으로의 이동을 실행하는데 어려운 기관 또는 부위이다. 효과적인 양을 이동시키기 위해, 함량은 바람직하게는 5 질량% 이상 및 더 바람직하게는 6 질량% 이상이다. 게다가, 함량은 저온에서의 결정 석출 억제의 상한인 10 질량% 미만이 바람직하다. 상기의 관점에서, 손발톱에 대한 약학적 조성물에서 화학식 1에 의해 표시되는 화합물의 함량은 약 6 내지 10 질량%가 바람직하다.
룰리코나졸 외에, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물은 특히 바람직하게는 라노코나졸에 의해 예시된다. 라노코나졸의 바람직한 함량도 또한 룰리코나졸의 경우를 따른다. 염은 약학적으로 허용가능하다면, 구체적으로 제한되지 않는다. 광산의 염, 예컨대 인산의 염(포스페이트) 등 및 α-히드록시산의 염, 예컨대 글리콜산, 락트산 등을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
<2> 본 발명의 약학적 조성물의 필수 성분으로서의 다가 알콜 유도체
본 발명의 약학적 조성물은 다가 알콜 유도체가 함유되는 특징을 가진다. 이러한 유도체는 옥솔란 유도체(디올의 탈수 화합물 또는 환형 아세탈 화합물), 아실화 다가 알콜, 및 에테르화 다가 알콜에 의해 예시된다. 그것들 중 어떤 하나를 사용하는 것이 가능하다. 다가 알콜은, 예를 들어 글리세롤, (폴리)에틸렌 글리콜, 및 (폴리)프로필렌 글리콜에 의해 바람직하게 예시될 수 있다.
옥솔란 유도체는, 예를 들어 화학식 2에 의해 표시되는 화합물에 의해 바람직하게 예시될 수 있다. 화학식 2에서, R3, R4, R5, R6는 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 카르복실기, 1개 내지 4개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 히드록시알킬기, 또는 1개 내지 4개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 알킬기를 나타내고, R3, R4 및/또는 R5, R6는 동일한 원자를 함께 나타낼 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 동일한 원자에 대해, 원자 종은 산소인 것이 바람직하다. X는 수소 원자가 결합되는 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타낸다. X는 특히 바람직하게는 산소이다. 파선에 의해 나타낸 결합은 존재 또는 부재일 수 있다. 파선에 의해 나타낸 결합이 존재할 때 R6는 부재이다. 그러나, 프로필렌 카르보네이트는 제외된다.
유도체는 25℃, 1 기압(atm)의 조건하에서 액체 상태인 것이 바람직하다.
옥솔란 유도체의 지정된 화합물은, 예를 들어 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란, 2-옥소-1,3-디옥솔란, 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복시산, γ-크로토놀락톤, 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올에 의해 바람직하게 예시될 수 있다. 옥솔란 유도체는 특히 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복시산, 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 선택된다.
상기 기술된 바와 같은 유도체 중 하나가 사용될 수 있거나, 상기 기술된 바와 같은 유도체 중 2가지 이상이 조합하여 사용될 수 있다.
아실화 다가 알콜에 대해 말하자면, 예를 들어 아세틸기, 카프릴산 잔기, 카프르산 잔기, 및 옥탄산 잔기를 포함하는 단쇄 또는 중쇄 카르복시산 잔기, 혹은 예를 들어 라우르산 잔기 및 올레산 잔기를 포함하는 장쇄 지방산 잔기를 도입시키는 다가 알콜의 원료로서, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 1,3-부탄디올을 선택하는 것이 바람직하다. 본원의 단쇄 지방산은 예를 들어 1개 내지 4개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 것들을 의미하고, 중쇄 지방산은 예를 들어 5개 내지 11개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 것들을 의미하고, 장쇄 지방산은 예를 들어 12개 내지 30개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 것들을 의미한다. 지방산 잔기는 바람직하게는 3개 이상의 복수의 탄소 원자를 가진다. 불포화 결합은 지방산 잔기에 존재 또는 부재일 수 있다. 아실화 다가 알콜은 특히 바람직하게는 25℃, 1기압에서 유동성을 가진다.
폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 글리콜의 중합도는 바람직하게는 약 5 내지 300이다. 폴리글리세롤의 중합도는 바람직하게는 약 2 내지 20이다.
구체적으로, 아실화 다가 알콜은 바람직하게는, 예를 들어 트리아세틴, 트리카프릴린, 글리세롤 트리옥타노에이트, 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트), 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노올레이트, 에틸렌 글리콜 디아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 디라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜 디올리에이트, 및 에틸렌 글리콜 디아세테이트에 의해 예시된다. 트리아세틴, 트리카프릴린, 글리세롤 트리옥타노에이트, 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트), 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 모노올레이트로부터 선택된 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
상기 기술된 바와 같은 유도체 중 하나가 사용될 수 있거나, 상기 기술된 바와 같은 유도체 중 2가지 이상이 조합하여 사용될 수 있다.
에테르화 다가 알콜에 대해 말하자면, 예를 들어 1개 내지 20개의 복수의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 원자들 또는 방향족으로 치환될 수 있는 알킬기를 갖는 에테르를 형성하는 다가 알콜의 원료로서, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 선택하는 것이 바람직하다. 페닐기는 방향족으로서 바람직하다. 에테르화 다가 알콜은 특히 바람직하게는 25℃, 1기압에서 유동성을 가진다.
폴리에틸렌 글리콜(폴리옥시에틸렌 중합체)과 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 중합도는 바람직하게는 약 2 내지 20이다.
구체적으로, 에테르화 다가 알콜은, 예를 들어 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 라우릴 에테르(폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르), 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 세틸 에테르에 의해 바람직하게 예시된다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 및 폴리에틸렌 글리콜 라우릴 에테르로부터 선택된 화합물의 사용이 특히 바람직하다.
상기 기술된 바와 같은 유도체 중 하나가 사용될 수 있거나, 상기 기술된 바와 같은 유도체 중 2가지 이상이 조합하여 사용될 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 성분은 기능 또는 작용에서 화학식 1에 의해 표시되는 화합물을 가용화하는데 우수하고, 상기 기술된 바와 같은 성분은 용액 상태에서 입체이성질체의 형성을 억제시키는 기능 또는 작용을 가진다. 상기 기술된 바와 같이 기능 또는 작용을 발휘하기 위해, 상기 기술된 바와 같은 다가 알콜 유도체로부터 선택된 한가지 또는 2가지 또는 그 이상의 화합물 또는 화합물들은 바람직하게는 약학적 조성물의 총량에 대하여 0.1 내지 50 질량%, 더 바람직하게는 1 내지 20 질량%, 및 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 질량%가 함유된다. 상기 기술된 바와 같은 질량은 바람직하게는 화학식 1에 의해 표시되는 화합물의 1/2 내지 20배 질량 및 더 바람직하게는 1 내지 10배 질량이다.
<3> 본 발명의 약학적 조성물
본 발명의 약학적 조성물은 상기 기술된 바와 같은 필수 성분이 함유되고 약제 제제(약학적 제제)를 제조하거나 제형화하기 위해 임의 성분이 함유되는 특징을 가진다. 약제 제제를 제조하거나 제형화하는데 사용되는 임의 성분은, 예를 들어 에탄올 및 이소프로판올을 포함하는 알콜; 예를 들어 아세톤을 포함하는 키톤; 예를 들어 폴리옥시에틸렌 경화 피마자 오일 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산을 포함하는 비이온성 계면활성제; 히드록시프로필 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 고급 알콜, 예컨대 이소스테아릴 알콜, 올레일 알콜 등; 예를 들어 프로필렌 글리콜을 포함하는 다가 알콜; 예를 들어, 디에틸 세바케이트, 디프로필 세바케이트, 및 디에틸 아디페이트를 포함하는 2염기산의 디에스테르; 예를 들어 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 및 페닐 프로판올을 포함하는 히드록시알킬벤젠; 예를 들어 α-히드록시산, 예컨대 락트산, 글리콜산, 시트르산 등 및 광산, 예컨대 인산 등을 포함하는 안정제 또는 안정화제; 및 예를 들어 알킬렌 카르보네이트, 예컨대 프로필렌 카르보네이트 등, N-메틸-2-피롤리돈(이하에서 "NMP"로서 언급됨), 및 크로타미톤을 포함하는 용매에 의해 바람직하게 예시된다. 그것들 중에서, 예를 들어 α-히드록시산, 및 인산에 의해 예시되는 히드록시알킬벤젠, 및 안정제는 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염에 대한 우수한 가용화 성능을 나타내는 다가 알콜 유도체와 함께 작용하고, 작용은 입체이성질체의 형성을 억제시킨다. 그러므로, 이러한 화합물의 조합을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
1개 내지 4개의 복수의 탄소 원자 또는 원자들을 갖는 알킬기는 히드록시알킬벤젠에 관하여 바람직하다. 구체적으로, 예를 들어 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 및 페닐프로판올에 의해 바람직하게 예시된다. 상기 기술된 바와 같은 성분의 단지 한가지 종이 함유되거나, 2가지 이상의 종이 조합하여 함유될 수 있다. 벤질 알콜 또는 펜에틸 알콜이 특히 바람직하다. 더 바람직하게는, 벤질 알콜이 사용된다. 상기 기술된 바와 같은 성분은 바람직하게는 총량의 5 내지 99 질량% 및 더 바람직하게는 약학적 조성물의 총량에 대하여 10 내지 99 질량%로 함유된다. 상기 기술된 바와 같은 성분 또는 성분들이 상기 기술된 바와 같은 함량으로 함유될 때, 가용화된 상태가 안정화되고 결정 석출을 피하는 기능 또는 작용은 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 저장 동안에 저온 영역 예를 들어 5℃ 부근에서 나타난다. 게다가, 40℃ 이상의 고온에서의 안정성에 대해 말하자면, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물의 입체이성질체의 형성이 억제되는 기능 또는 작용이 제공된다. 특히, 결정 석출은 저온 영역에서 억제된다. 그러므로, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염에 대한 용해 보조제로서 상기 기술된 바와 같은 성분 또는 성분들을 사용하는 것이 바람직하다. 즉, 제조는 하기와 같이 바람직하게 수행된다. 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 히드록시알킬벤젠으로 적시거나 침지시키고(침투됨), 이어서, 원하면, 가용화를 실행하기 위해 가열과 함께 교반하며 가용화시킨다. 그 후에, 혼합물을 희석시키고 용매화를 야기시키기 위해 다가 알콜 유도체를 거기에 첨가한다. 그 후에, 남은 용매를 거기에 첨가하고, 이어서, 원하면, 가열하고 교반하며 가용화시킨다.
본 발명에서, 프로필렌 카르보네이트, N-메틸-2-피롤리돈, 및 크로타미톤을 대체하기 위한 수단은 다가 알콜 유도체를 사용하거나 다가 알콜 유도체와 히드록시알킬벤젠, 예컨대 벤질 알콜 등을 조합함으로써 제공될 수 있다. 그러므로, 약제 제제는 프로필렌 카르보네이트, N-메틸-2-피롤리돈, 및 크로타미톤을 사용하지 않고 제조되거나 제형화될 수 있다. 그러나, 기술에 대한 보완을 고려해서 상기 기술된 바와 같은 화합물을 사용하여 약제 제제를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 상기 기술된 바와 같은 화합물이 사용되는 약제 제제는 또한 본 발명의 기술 범위에 속한다. 프로필렌 카르보네이트 등과 같은 알킬렌 카르보네이트, NMP, 또는 크로타미톤이 함유될 때, 성분은 바람직하게는 약학적 조성물의 총량에 대하여 1 내지 30 질량% 및 더 바람직하게는 2 내지 15 질량%로 함유될 수 있다.
게다가, 적용 후 본 발명의 약학적 조성물의 안정성 그리고 결정 석출을 억제시키는 효과를 개선시키기 위해, 예를 들어, α-히드록시산, 예컨대 락트산, 글리콜산, 시트르산 등 및 광산, 예컨대 인산 등을 포함하는 안정제 또는 안정화제를 약학적 조성물의 총량에 대하여 0.1 내지 20 질량%, 더 바람직하게는 1 내지 10 질량%로 함유하는 것이 또한 바람직하다. 게다가, 가용화 성능(용해도) 및 안정성을 개선시키기 위해, 이소스테아릴 알콜 등과 같은 고급 알콜을 25℃, 1기압에서 액체의 형태로 10 내지 30 질량%, 더 바람직하게는 15 내지 25 질량%를 함유하는 것이 또한 바람직하다. 게다가, 가용화 성능(용해도)을 개선시키기 위해, 프로필렌 글리콜과 같은 다가 알콜을 약학적 조성물의 총량에 대하여 1 내지 30 질량%, 더 바람직하게는 5 내지 20 질량%로 함유하는 것이 또한 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 평범한 방법에 따라서 상기 기술된 바와 같은 필수 성분 및 임의 성분을 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 대해 말하자면, 약학적 조성물에 사용되는 어떤 물질 형태는 어떤 특별한 제한 없이 적용될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약, 캡슐, 과립제, 필름 코팅제, 분말, 및 시럽을 포함하는 경구 투여 약제 제제; 및 예를 들어, 주사, 좌약, 흡입제 또는 흡입, 도포제 또는 리니먼트, 패치, 에어로졸, 경피용 흡수제, 점안액 또는 안약, 및 점비액을 포함하는 비-경구 투여 약제에 의해 예시된다. 특히, 예를 들어 도포제 또는 리니먼트, 패치, 에어로졸, 및 경피용 흡수제를 포함하는 피부 외용 제제를 바람직하게 예시하는 것이 가능하다. 피부 외용 제제의 형태는 바람직하게는, 예를 들어 로션, 에멀션 또는 유화 로션, 겔, 크림, 에어로졸, 손발톱 에나멜, 및 히드로겔 패치에 의해 예시된다. 로션이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 룰리코나졸 등의 특성을 이용함으로써 진균에 의해 야기되는 질병을 치료하거나 질병의 악화를 방지하기 위해 바람직하게 사용된다. 진균에 의해 야기되는 질병은 무좀 또는 피부사상균증과 같은 발 백선증, 칸디다 또는 칸디다증 및 어루러기와 같은 몸 백선증, 및 손발톱 백선증과 같은 경질 케라틴 부위에서의 백선증에 의해 예시된다. 본 발명의 약학적 조성물은 효과가 특히 현저하기 때문에 손발톱 백선증과 같은 경질 케라틴 부위를 치료하는데 특히 바람직하게 사용된다. 본 발명의 약학적 조성물의 효과는 특히 바람직하게는 손발톱에 발휘된다. 그러나, 효과는 또한 평범한 피부 진균증 또는 곰팡이병에도 있게된다. 그러므로, 피부 진균증 또는 곰팡이병에 관련되고 본 발명의 요구를 만족시키는 약학적 조성물은 또한 본 발명의 기술 범위에 속한다. 상기 기술된 바와 같은 피부 진균증은, 예를 들어 발뒤꿈치에 나타나고 발 백선증을 포함하는 케라틴 확산 타입 백선증 및 발 백선증에 의해 예시될 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 피부 진균증에서, 본 발명은 어떤 효과도 어떤 평범한 약제(물질 또는 약물)에 의해 거의 얻어지지 않는 케라틴 확산 타입 백선증에 바람직하게 적용되며, 이는 본 발명의 효과가 거기에 현저히 나타나기 때문이다.
사용 모드는 예를 들어, 환자의 체중, 연령, 성별, 및 질환 조건을 고려함으로써 적당하게 선택될 수 있다. 그러나, 평범한 성인에 대해, 1일당 0.01 내지 1 g의 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염을 투여하는 것이 바람직하다. 진균에 의해 야기되는 질병에 대해 평소에 사용되는 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염의 사용량을 참고하는 것이 가능하다.
예를 들어, 외용 제제에 대해, 질환 부위에 적당한 양을 1일에 1회 또는 수회 적용을 예시하는 것이 가능하다. 이러한 치료는 매일 수행되는 것이 바람직하다. 특히, 손발톱 백선증에 대해, 예를 들어, 활성 성분으로서 룰리코나졸 등은 어떤 평범한 약제 제제로 달성될 수 없는 양으로 손발톱으로 이동될 수 있다. 따라서, 손발톱 백선증은 시간의 긴 기간 동안 향진균제(약물)를 내부로 섭취하지 않고 단지 외용 적용에 의해 치료될 수 있다. 게다가, 손발톱 백선증에 대해, 재발 및 재감염에 관하여 심각한 문제가 유발한다. 그러나, 상기 기술된 바와 같이 질환 조건의 진정 후 1 내지 2주일 동안 본 발명의 약학적 조성물을 투여함으로써 재발 및 재감염을 피하는 것이 가능하다. 상기 기술된 바와 같은 형태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 예방 효과를 제공한다.
실시예
본 발명은 실시예에 의해 예시되어 아래에 더 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 아래 설명되는 실시예로 제한되지 않는다.
<실시예 1>
본 발명의 약학적 조성물을 하기 조성물에 따라서 제조되었다. 즉, 룰리코나졸을 락트산 및 벤질 알콜에 첨가하고 용해시켰다. 룰리코나졸이 용해되지 않으면, 혼합물을 가열하여 룰리코나졸을 용해하였다. 그 후에, 혼합물을 다가 알콜 유도체로 희석하고, 다른 성분들을 연속해서 첨가하고, 이어서 균질하게 교반하여 본 발명의 1 내지 10 약학적 조성물 각각을 제조하였다. 비교예 1을 또한 상기 기술된 바와 같은 동일한 방식으로 공정을 수행함으로써 제조하였다. 제제를 60℃에서 3주일 동안 저장하였다. 룰리코나졸의 입체이성질체로서 제조된 SE 이성질체 및 Z 이성질체의 양을 하기 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 조건 하에서 정량적으로 측정하였다.
룰리코나졸의 입체이성질체로서 SE 이성질체 및 Z 이성질체의 구조를 아래에 나타낸다.
Figure pct00005
SE 이성질체
Figure pct00006
Z 이성질체
<고성능 액체 크로마토그래피 조건>
컬럼: 광학적 활성 컬럼 CHIRALCEL OD-RH 4.6 × 150 mm;
이동상: 수성 과염소산나트륨 용액: 메탄올 = 80:20 → 60:40(선형 구배);
유동 속도: 0.5 ml/분;
컬럼 온도: 40℃;
검출 파장: 275 nm.
결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에 따르면, 다가 알콜의 아실화 유도체가 프로필렌 카르보네이트, N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 크로타미톤의 그것들과 동일하거나 등가인 작용을 가지는 것을 나타낸다.
Figure pct00007
<실시예 2>
11 내지 20 약학적 조성물을 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 하기 조성물에 따라서 제조하였다. 비교예 2를 동일한 또는 등가의 공정에 따라서 또한 제조하였다.
결과를 표 2에 나타낸다. 본 발명의 약학적 조성물은 환형 아세탈 화합물 또는 디올의 탈수 화합물에 대응하는 다가 알콜의 옥솔란 유도체의 사용에 대해서 조차 우수한 가용화 성능(용해도) 및 우수한 안정화 작용을 가지는 것이 나타난다.
Figure pct00008
<실시예 3>
21 내지 33 약학적 조성물을 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 하기 조성물에 따라서 제조하였다. 비교예 3을 동일한 또는 등가의 공정에 따라서 또한 제조하였다.
결과를 표 3에 나타낸다. 본 발명의 약학적 조성물은 다가 알콜의 에테르화 유도체의 사용에 대해서 조차 우수한 가용화 성능(용해도) 및 우수한 안정화 작용을 가지는 것이 나타난다.
Figure pct00009
산업상 적용가능성
본 발명은 약학적 조성물로 적용될 수 있다.

Claims (14)

1) 하기 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염 및
2) 다가 알콜 유도체를 포함하는 약학적 조성물.
Figure pct00010

화학식 1
(상기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.)
제 1 항에 있어서, 화학식 1에 의해 표시되는 화합물은 룰리코나졸이고, R1 = R2 = 염소 원자인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다가 알콜 유도체는 하기 화학식 2에 의해 표시되는 옥솔란 유도체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
Figure pct00011

화학식 2
(상기 식에서, R3, R4, R5, R6는 독립적으로 수소 원자, 산소 원자, 카르복실기, 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 원자들의 수를 갖는 히드록시알킬기, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자 또는 원자들의 수를 갖는 알킬기를 나타내고, R3, R4 및/또는 R5, R6는 동일한 원자를 함께 나타낼 수 있고, X는 수소 원자가 결합되는 탄소 원자 또는 산소 원자를 나타내고, 파선에 의해 나타낸 결합은 존재하거나 부재일 수 있고, 파선에 의해 나타낸 결합이 존재할 때 R6는 부재이고, 단, 프로필렌 카르보네이트는 제외된다.)
제 3 항에 있어서, 화학식 2에 의해 표시되는 옥솔란 유도체는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 5-옥소테트라히드로푸란-2-카르복시산, γ-크로토놀락톤, 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 다가 알콜 유도체는 다가 알콜의 아실화 화합물 또는 에테르화 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 다가 알콜의 아실화 화합물은 단쇄 또는 중쇄 지방산의 트리글리세리드 또는 단쇄 또는 장쇄 지방산 및 (폴리)에틸렌 글리콜의 에스테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6 항에 있어서, 단쇄 또는 중쇄 지방산의 트리글리세리드는 트리아세틴, 트리카프릴린, 글리세롤 트리옥타노에이트, 및 글리세롤 트리(카프릴레이트/카프레이트)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6 항에 있어서, 단쇄 또는 장쇄 지방산 및 (폴리)에틸렌 글리콜의 에스테르는 에틸렌 글리콜 모노아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 모노올레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 5 항에 있어서, 다가 알콜의 에테르화 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 알킬 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 9 항에 있어서,
폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노벤질 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 및 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로부터 선택되고,
폴리옥시에틸렌 알킬 에테르는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 및 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르로부터 선택되고,
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 알킬 에테르는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 세틸 에테르인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시알킬벤젠을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 11 항에 있어서, 히드록시알킬벤젠은 벤질 알콜인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, α-히드록시산 및/또는 인산을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
1) 하기 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염,
2) 다가 알콜 유도체, 및
3) 히드록시알킬벤젠을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
용해 보조제로서 히드록시알킬벤젠을 화학식 1에 의해 표시되는 화합물 및/또는 그것의 염과 혼합하는 단계, 및
얻어진 혼합물을 희석 매질로서 다가 알콜 유도체와 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
Figure pct00012

화학식 1
(상기 식에서, R1, R2는 독립적으로 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이다.)
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