KR100569858B1 - 경피투여용 항구토제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 항구토제 약물로 트로피세트론을 사용하고 항구토제 조성물의 pH를 8 ∼ 9로 조절하여 트로피세트론의 피부 투과속도를 증가시킴으로써 피부자극을 유발시키는 피부투과촉진제 및 약물사용을 줄여서 피부자극을 최소화할 수 있는 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것이다.

완충용액, pH, 트로피세트론,항구토제, 경피투여제

Description

경피투여용 항구토제 조성물{Composition for transdermal delivery of antivomitive}

본 발명은 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 항구토제 약물로 트로피세트론을 사용하고 항구토제 조성물의 pH를 8 ∼ 9로 조절하여 트로피세트론의 피부 투과속도를 증가시킴으로써 피부자극을 유발시키는 피부투과촉진제 및 약물사용을 줄여서 피부자극을 최소화할 수 있는 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것이다.

항암 치료를 받는 대부분의 환자는 오심 및 구토와 같은 부작용을 경험하고 있으며, 이와 같은 항암 치료에 따르는 오심과 구토는 환자들이 가장 큰 고통을 호소하는 부분이다. 따라서, 이와 같은 항암 치료에 따르는 오심 및 구토를 예방하거나 최소화하기 위해서는, 5-HT3(5-hydroxytryptamine sub type3, 세로토닌으로도 불림) 수용체 차단제로 알려져 있는 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 그리고 돌라세트론과 같은 세로토닌 길항제를 매일 주사 또는 경구투여하는 방법을 사용하고 있었다.

그러나, 대부분의 항암제들이 주사제로 개발되어 있으므로 항암제와 병용해서 주사제로 항구토제를 투여할 경우에 환자에게 고통을 가중시키게 되며, 가정에서 투여하기도 어려워 사용에 많은 제한이 따른다. 경구투여 역시 구토가 심한 경우 약의 복용에 어려움이 있었다. 또한, 이와 같이 항구토제 조성물을 주사제 또는 경구제로 투여할 경우에는 약물의 혈중농도가 독성수준까지 올라갔다가 급속히 감소하는 경향을 가지고 있다는 문제가 있었다.

이를 보완하기 위해서, 경피투여 시스템을 응용하여 항구토제 조성물을 패취제로 제조하여 피부를 통해 투여하고자 하는 시도가 있었다.

그러나, 경피제형을 사용하여 항구토제 조성물을 투여함에 있어서는 유효량의 약물을 효과적으로 피부에 투과시키기 위해서 테르펜계 또는 글리세롤 모노라우레이트 등의 지방산 유도체계의 피부투과 촉진제를 사용하게 되는데, 이는 피부에 자극을 유발시킨다는 문제점이 있으며, 약물을 함유하고 있는 조성물의 점도가 낮아서 환부 외에 다른 부분으로 약물이 흘러내린다는 문제점이 있었다.

또한, 암 환자에게 주사로 주입되는 항구토제를 경피투여하기 위해서는 항구토제의 항구토 효과를 나타내는 유효혈중농도가 적절한 수준을 가져야 한다. 경피투여로 흡수될 수 있는 약물의 양과 흡수 속도가 한정되어 있기 때문이다. 예컨대, 온단세트론의 유효혈중농도를 유지하기 위해서는 주사제 또는 경구제형의 1일 유효투여량이 24 ∼ 32 mg/일이지만, 이를 경피제형으로 제조하는 경우에는 약물의 투과량이 기타 다른 제형에 비하여 낮기 때문에 이보다 훨씬 많은 투여량(투여량 100 mg/일 이상)이 필요하므로 경피제형으로 적합하지 않다. 트로피세트 론의 경우, 약효를 나타낼 수 있는 주사제나 경구제형의 1일 유효투여량이 5 mg/일이고, 이를 경피제형으로 제조하게 되면 1일 유효투여량이 30 mg/일이므로, 경피제형에 적합한 약물이다.

항구토제 약물을 경피투여시스템을 이용하여 투여할 수 있는 조성물에 관한 선행기술은 다음과 같다.

미국특허 제601,997호에서는 항구토제를 포함하는 약물을 저분자 알코올 및 물에 용해시키고 이를 2가지 이상의 유화제(emulsifiers)로 구성되는 조성물을 사용하여 보조점증제를 사용하지 않고도 상온에서 4000 cpi 이상의 점도를 갖도록 하는 경피투여시스템에 관하여 개시하고 있다. 상기 조성물에 사용된 유화시스템(emulsifier system)은 상온에서 보조점증제 없이 점도를 갖게 하기 위해서 특수한 구조를 갖는 유화제를 사용하여야 하며, 2가지 이상 사용되는 유화제 중 하나는 고체인 유화제를 사용하는데, 이로 인하여 용액에 고체가 분산되어 있는 고점도의 현탁물(suspension)을 형성하며 안정성이 떨어지는 문제가 있다. 특히, 상기 경피투여시스템을 사용함으로써 발생할 수 있는 피부자극을 최소화할 수 있는 방법에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.

유럽특허 제0682942호에는 온단세트론, 그라니세트론과 같은 항구토제 약물을 포함하는 생리학적 활성물질을 피부를 통해서 전달하는 외용제 조성물에 관한 것으로, 생리학적 활성물질을 알코올과 완충용액의 혼합용액에 용해한 용액을 사용하고, 투과촉진제로서 테르펜계 화합물과 비이온성 계면활성제를 사용하여 생리학적 활성물질의 피부를 통한 흡수를 보다 증진시키고 피부자극을 감소시키는 시스템 에 관하여 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허에서 피부투과촉진제로 사용되는 테르펜계 화합물은 피부자극도가 높으며, 피부투과도가 상대적으로 떨어지는 것으로서 상기 특허의 시스템으로는 만족할만한 피부자극 감소효과 및 피부투과증가 효과를 얻을 수 없는 것이며, 약물을 경피제형으로 투여하기 위해서 필요한 특성인 점도 증진에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.

국제특허공개 WO 0047208호에는 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것으로, 용매로 저분자알코올과 물을 사용하고, 피부투과촉진제로 지방산 유도체와 아마이드 화합물을 사용하며, 항구토제 약물로 트로피세트론, 온단세트론, 그라니세트론 등을 사용하여 약물의 피부투과속도를 증가시킨 경피투여용 항구토제 조성물이 공지되어 있다. 상기 특허에서는 피부투과촉진제로 테르펜계 화합물을 사용하지 않고 지방산 유도체와 아마이드 화합물을 사용함으로써 약물의 피부투과속도를 증진시키기는 하였지만, 항구토제 약물이 경피투여용 항구토제 조성물로 사용될 때 조성물의 특성(pH)에 따라서 피부투과속도가 증진될 수 있다는 것은 전혀 언급되지 않았다.

이에, 본 발명에서는 항구토제 중에서 저 농도로도 시스플라틴과 같은 화학요법제의 투여로 유발된 급성구토에 효과를 갖으며, 경피제형에 적합한 트로피세트론을 항구토제 약물로 사용하고, 피부자극의 주원인이 되는 트로피세트론 염산염과 피부투과촉진제 중 글리세롤 모노라우레이트의 함량은 최소화하면서 조성물의 pH를 높여 약물의 용해도를 감소시키면 약물의 피부투과도를 높여서 피부자극을 최소화하면서 피부투과도를 극대화함을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 항구토제 조성물의 pH를 일정수준으로 조절하여 항구토제 조성물의 피부투과속도를 증진시켜 약물을 유효혈중농도로 유지하면서도, 피부자극을 최소화 할 수 있는 저 자극성 경피투여용 항구토제 조성물을 제공하는 데 있다.

본 발명은 에탄올과 프로필렌글리콜의 혼합용매 25 ∼ 45 중량%, 지방산 에스테르 0.5 ∼ 1.5 중량%와 아마이드 화합물 2 ∼ 5 중량%로 구성되는 피부투과촉진제, 및 완충용액 50 ∼ 70 중량%으로 이루어지는 경피투여용 기제; 그리고,

상기 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 항구토제 약물로서 트로피세트론 2 ∼ 4 중량% 함유하며, pH 8 ∼ 9 범위인 경피투여용 항구토제 조성물을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 항암 치료시 일어나는 오심과 구토의 치료 및 예방을 위한 경피투여용 항구토제 조성물에 관한 것으로, 용매와 피부투과촉진제 및 완충용액을 포함하는 경피투여용 기제에 항구토제 약물을 포함하는 성분으로 이루어져 있다.

본 발명에서 항구토제 약물로 사용되는 트로피세트론은 항구토제 중에서 선택적인 5-HT3 수용체 차단제로 시스플라틴과 같은 화학요법제의 투여로 유발된 급 성구토에 매우 효과적인 항구토제 약물이다. 상기 트로피세트론은 약학적으로 유효한 염의 형태, 바람직하게는 트로피세트론 염산염을 사용하는 것이 좋다.

이러한 약물은 하기의 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 2 ∼ 4 중량%, 바람직하게는 2.5 ∼ 3.5 중량% 함유하는 것이 원하는 피부투과도를 보이면서 피부자극을 최소화할 수 있는 농도이므로 좋다. 만일, 그 함유량이 2 중량% 미만이면 약효를 발휘할 수 없으며, 4 중량%를 초과하면 피부투과도는 증가하나 이에 비례하여 피부자극도 증가하는 문제가 있다.

그리고, 본 발명의 항구토제 조성물에 사용되는 경피투여용 기제는 상기 항구토제 약물의 용해도와 피부의 유동성을 높이는 용매 및 각질층의 지질부분에 작용하여 지질 용해도와 유동성을 증가시키고 약물의 지질부분으로의 분배를 높이는 지방산 에스테르, 아마이드 화합물 등의 피부투과촉진제를 포함하고, 기본 기제로 완충용액을 포함한다.

본 발명의 경피투여용 기제 중에 포함되는 용매는 에탄올을 주용매로 사용하고 프로필렌글리콜을 보조용매로 함께 사용하는 혼합용매를 사용한다. 상기 혼합용매는 경피투여용 기제 100 중량% 중에 25 ∼ 45 중량%, 바람직하게는 30 ∼ 40 중량% 함유하도록 한다. 용매로서 함유되는 에탄올은 각질층의 극성지방을 추출하여 피부의 구조를 가역적으로 변화시킴으로써 피부투과를 촉진하며, 약물과 수용성 기제에 대한 용해도가 낮은 피부투과촉진제들을 용해시키는 작용을 한다. 또한, 보조용매로서 프로필렌글리콜은 피부투과촉진제 중에서 지방산 에스테르와 병용하여 사용되면 항구토제 약물의 피부투과시 상승작용을 나타낸다. 본 발명 의 혼합용매를 구성하는 주용매로서 에탄올은 경피투여용 기제 100 중량% 중에 15 ∼ 25 중량%의 양으로 사용되는 것이 좋으며, 바람직하게는 18 ∼ 22 중량%의 양으로 사용되는 것이 좋다. 그리고, 보조용매로 사용되는 프로필렌글리콜은 경피투여용 기제 100 중량% 중에 10 ∼ 20 중량%를 사용되는 것이 좋으며, 바람직하게는 14 ∼ 16 중량%의 함량범위로 사용되는 것이 좋다.

본 발명에서는 피부 각질층에서의 약물 용해도를 높이고 약물의 피부로의 분배를 촉진하는 피부투과촉진제로 지방산 에스테르와 아마이드 화합물을 병용 사용하여 피부투과도의 강력한 상승작용을 가져온다. 상기 지방산 에스테르로는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤 트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 메틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트 및 올레일 올레이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상을 사용하며, 이중에서 글리세롤 모노라우레이트가 가장 강력한 피부투과제로서 가장 바람직하다. 상기 지방산 에스테르는 경피투여용 기제 중에 0.5 ∼ 1.5 중량%, 바람직하게는 1 ∼ 1.5 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 0.5 미만이면 원하는 피부투과도를 얻을 수 없으며, 1.5 중량%를 초과하면 피부자극이 증가하는 문제가 있다.

그리고, 상기 아마이드 화합물로는 N,N-디에틸-m-톨루아마이드, 라우릭에시드 디에탄올아마이드, 우레아, 디메틸포름아마이드 및 디메틸아세트아마이드로 이 루어지는 그룹에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상을 사용하며, 이중 N,N-디에틸-m-톨루아마이드가 가장 바람직하다. 상기 아마이드 화합물은 경피투여용 기제 중에 2 ∼ 5 중량%, 바람직하게는 2 ∼ 4 중량% 함유하는 것이 바람직하며, 만일 그 함유량이 2 중량% 미만이면 원하는 피부투과도를 얻을 수 없으며, 5 중량%를 초과하면 피부자극이 증가하는 문제가 있다.

본 발명에서 사용하는 완충용액은 전체 조성물의 pH를 조절하는 데 사용되며, 상기 완충용액은 붕산완충용액, 인산완충용액, 탄산수소나트륨 완충용액, 글라이신 완충용액으로 구성되는 그룹에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상을 사용할 수 있다. 본 발명이 사용하는 완충용액의 pH는 특별히 한정되지 않으며 최종 조성물의 pH를 8 ∼ 9 범위로 조절할 수 있는 pH 범위를 가지는 완충용액이 사용될 수 있으며, 구체적으로 pH 9 ∼ 11 범위의 완충용액이 사용될 수 있다. 다만, 완충용액으로서 pH 8 내지 9를 갖는 암모니아 완충용액 또는 트리스 완충용액은 상대적으로 높은 피부자극을 나타내므로 결코 바람직하다할 수 없다. 완충용액은 최종 조성물의 pH가 적정 범위를 이룰 수 있도록 하는 양만큼 사용하며, 구체적으로는 경피투여용 기제 100 중량% 중에 50 ∼ 70 중량% 범위로 사용한다.

상기와 같은 성분으로 이루어진 본 발명의 경피투여용 항구토제 조성물은 pH를 8 ∼ 9, 바람직하게는 pH 8.0 ∼ 8.5 범위에 있는 것이 피부투과도가 높아지므로 좋다. 상기 pH의 범위에서 피부투과도가 높아지게 되는 이유는 본 발명에서는 항구토제 약물로서 트로피세트론을 염산염 형태로 사용하므로, 상기 pH 범위에서는 용해도가 크지만 pH가 높일수록 트로피세트론 염산염의 용해도가 낮아져 피 부투과에 필요한 더 큰 추진력을 가지게 되기 때문이다. 즉, pH가 8 미만이면 조성물에 대한 약물의 용해도가 커서 피부투과도가 떨어지는 문제가 있고, pH가 9를 초과하면 약물의 용해도가 낮아지기 때문에 조성물의 안정성이 약해져 온도변화와 같은 변화에도 약물이 석출되어 나오게 되므로, 본 발명의 항구토제 조성물은 pH 범위를 조절하는 것이 중요하다.

또한, 본 발명의 경피투여용 항구토제 조성물에는 환부 외에 다른 부분으로 약물을 함유한 조성물이 흐르는 것을 방지하기 위해서 점증제를 추가로 부가할 수 있다. 또한, 본 발명의 경피투여용 항구토제 조성물이 레저보아형 패취로 만들어지는 경우에도 점증제 추가가 필요하게 된다. 그러나, 점증제를 사용할 경우에는 피부투과속도를 저해하기 때문에 적절한 점증제를 선택하는 것이 중요하게 된다. 본 발명에서는 점증제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스를 사용할 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로오스는 셀루로오스에 폴리(하이드록시프로필)에테르가 부분적으로 치환된 구조의 물질로, 0.6% 이상의 실리카나 다른 적당한 응집방지제(anticaking agent)를 함유하기도 하며, 중량평균분자량은 대개 50,000 ∼ 1,250,000 범위이다. 약물의 피부투과도나 조성물의 안정성 또는 경피제형으로서의 제조공정 등을 고려할 때, 본 발명에서는 중량평균분자량이 800,000 ∼ 1,000,000 정도의 고분자량을 갖는 하이드록시프로필 셀룰로오스를 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 4 ∼ 5 중량% 사용하는 것이 좋다.

한편, 본 발명에 따른 항구토제 조성물의 바람직한 1일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 조성물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있지 만, 일반적인 성인의 경우 1일 0.05 ∼ 0.1 mg/kg 범위 내에서 투여하는 것이 바람직하다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 저 자극성 경피투여용 항구토제 조성물은 경피투여용 제제 즉 패취의 형태로 제제화 될 수 있으며, 특히 레저보아형 패취 또는 단층형 매트리스 패취에 사용될 수 있으며, 레저보아형 패취에 사용되는 것이 보다 바람직하다.

이와 같이, 본 발명은 항구토제 약물로 트로피세트론을 사용한 항구토제 조성물을 경피투여하는데 있어서, 상기 조성물의 pH 범위를 8 ∼ 9로 조절하여 트로피세트론의 피부 투과속도를 증가시킴으로써 피부자극을 유발시키는 피부투과촉진제 및 약물사용을 줄여서 피부자극을 최소화할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

참고예

(1) 피부투과속도의 측정방법

본 발명의 경피투여용 항구토제 조성물의 피부투과속도는 다음의 방법을 사용하여 측정하였다. 피부(카데버스킨)를 각질층이 도너 구획쪽으로 향하도록 도너와 리셉터 구획사이에 끼우며, 이때 리셉터 용액과 접촉하여 직접 약물투과에 이용되는 피부의 유효면적은 0.636 ㎠ 이었다. 리셉터 용액으로는 증류수 5 ㎖를 사용하였으며 마그네틱바를 이용하여 600 rpm 속도로 일정하게 교반하였고, 리 셉터 용액의 온도를 항온순환 펌프를 이용하여 32±0.5 ℃로 유지하였다. 기포를 제거한 후 경피투여용 조성물 및 경피투여 제형을 도너 구획에 올려놓고, 약물용액이 휘발하지 않도록 밀봉한 후 시료채취 부위로부터 4, 8, 12, 21, 24시간에 리셉터 용액을 각각 채취하였으며 실험동안 싱크 컨디션이 계속 유지되도록 하였다. 이어, 시간별로 취해진 수용액 내의 트로피세트론을 분석하기 위하여 u-Bondapak C18(5 ㎛, 30×0.46 cm) 칼럼을 이용하여 액체크로마토그래피를 실시하였으며, 이때 0.01 M 포타슘 포스페이트 용액(pH 4.0)/아세토니트릴이 4/6인 혼합용액을 전개용매로 사용하였으며, 광원의 파장 값이 284 nm로 한 자외선-검출기에서 분석하였다

피부투과속도는 단위시간당 단위면적의 피부를 투과한 약물의 양으로, 다음 수학식 1로부터 계산하였다.

상기 수학식 1에서, J_s는 평형상태에서의 약물의 투과속도를 나타내며, A는 투과가 일어나는 피부의 면적을 나타내고, (dQ/dt)_ss는 평형상태에서의 단위시간당 피부를 투과하는 약물의 양(㎍/h)을 나타낸다.

2. 피부자극 측정방법

본 발명의 경피투여용 항구토제 조성물의 피부자극 정도는 다음의 방법을 사 용하여 측정하였다. 각각의 조성으로 구성된 항구토제 조성물을 함유하는 패취를 제조하고 그 시료를 동물 1 마리 당 찰과피부 2개소와 비찰과피부 2개소로 하여 찰과피부 1개소와 비찰과피부 1개소에 각각 패취 1 개씩을 1 회 도포하였으며, 무처치 대조구에는 처치하지 않고 그대로 도포하였다. 도포 후 적용부는 가제로 덮은 후 비자극성 테이프로 잘 고정하여 24시간 적용시켰다. 적용종료 후에는 미온수를 이용해 도포부를 가볍게 세정해 주었다. 시험물질 적용 종료 후 적용의 패취를 제거하여 24시간 및 72시간째에 홍반과 부종형성 등의 자극성 유무를 관찰하였다.

피부반응의 평가는 의약품 등의 독성시험기준을 이용하여 평가하였고 결과에 대한 자극성의 정도 판정은 다음의 표 1에 나타난 바와 같이, 일반적으로 많이 이용되는 드레이즈(Draiz)의 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 산출방법에 따랐다.

24시간 동안 동물피부에 조성물을 부착하여 홍반(erythema)과 부종(edema)을 평가하여 P.I.I(Primary irritation index) 값으로 피부자극의 정도를 수치화하여 그 값이 0 이면 무자극(non irritating), 2 이하이면 저자극(mildly irritating), 2 ∼ 5 사이이면 중자극(moderately irritating), 5 이상이면 심한자극(severely irritating)으로 평가하여 2 이하의 값을 가지는 조성물만이 경피투여용 조성물로 선택될 수 있다.

실시예 1 ∼ 2 및 비교예 1 ∼ 2

다음 표 2에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수 에탄올, 프로필렌글리콜, 붕산 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이때, 상기 붕산 완충용액은 0.2 M 붕산과 0.2 M 염화칼륨 혼합액에 0.2 M 수산화 나트륨을 사용하여 제조하였다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내었으며, 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다.

상기 표 2에 나타난 바와 같이, 최종 조성물의 pH가 8 ∼ 9인 본 발명의 조성물의 피부투과속도가 우수함을 확인할 수 있었다. 그리고, 붕산 완충용액의 pH가 높을수록 트로피세트론의 피부투과속도가 높음을 확인할 수 있었으나, 완충용액의 pH가 11 이상인 경우는 약물의 용해도가 떨어져 트로피세트론이 석출되어서 피부투과속도가 30 ㎍/㎠/h 정도로 떨어짐을 확인하였다.

실시예 3 및 비교예 3

다음 표 3에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수 에탄올, 프로필렌글리콜, 글라이신 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이때, 상기 글라이신 완충용액은 0.2 M 글라이신과 0.2 M 수산화나트륨을 사용하여 제조하였다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내었으며, 그 결과를 다음 표 3에 나타내었다.

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 최종 조성물의 pH가 8 ∼ 9인 본 발명의 조성물의 피부투과속도가 우수함을 확인할 수 있었다. 그리고, 글라이신 완충용 액의 pH가 높을수록 트로피세트론의 피부투과속도가 높음을 확인하였다.

실시예 4 ∼ 5 및 비교예 4

다음 표 4에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수 에탄올, 프로필렌글리콜, 탄산수소나트륨 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이때, 상기 탄산수소나트륨 완충용액은 0.05 M 탄산수소나트륨과 0.1 M 수산화나트륨을 사용하여 제조하였다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내었으며, 그 결과를 다음 표 4에 나타내었다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 최종 조성물의 pH가 8 ∼ 9인 본 발명의 조성물의 피부투과속도가 우수함을 확인할 수 있었다. 그리고, 탄산수소나트륨 완충용액의 pH가 높을수록 트로피세트론의 피부투과속도가 높음을 확인하였다.

실시예 6 ∼ 8 및 비교예 5 ∼ 6

다음 표 5에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수에탄올, 프로필렌글리콜, 붕산 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내었으며, 그 결과를 다음 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에 나타난 바와 같이, 글리세롤 모노라우레이트의 함량이 증가할수록 트로피세트론의 피부투과속도는 증가하는 것으로 나타났으나, 피부자극의 정도도 점차 증가하므로 P.I.I 값이 2 이하인 저 자극을 가지는 글리세롤 모노라우레이트의 사용량은 1.5 중량% 이하인 것을 확인할 수 있었다.

실시예 9 ∼ 10 및 비교예 7

다음 표 6에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수에탄올, 프로필렌글리콜, 붕산 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내었으며, 그 결과를 다음 표 6에 나타내었다.

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 트로피세트론 염산염의 함량이 증가할수록 트로피세트론의 피부투과속도는 증가하는 것으로 나타났으나 피부자극의 정도도 점 차 증가하므로 P.I.I 값이 2 이하인 저자극을 가지는 트로피세트론 염산염의 사용량은 4 중량% 이하인 것을 확인할 수 있었다.

비교예 8 ∼ 9

다음 표 7에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수에탄올, 프로필렌글리콜, 붕산 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000), 폴리비닐 피롤리돈 또는 카보머를 가하여 완전히 용해시켰다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내어 그 결과를 다음 표 7에 나타내었다.

상기 표 7에 나타난 바와 같이, 실시예 1과 실시예 2의 조성물은 거의 동일한 피부투과속도를 보임으로서 점증제로 사용된 하이드록시프로필 셀룰로오스는 항구토제 약물의 피부투과속도에 영향을 주지 않는 것으로 나타났으나, 폴리비닐 피롤리돈이나 카보머의 경우 현격한 피부투과속도의 감소를 나타냄을 확인하였다.

비교예 10 ∼ 11

다음 표 8에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수에탄올, 프로필렌글리콜, 물 또는 완충용액, 글리세롤 모노라우 레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내어 그 결과를 다음 표 8에 나타내었다.

상기 표 8에 나타난 바와 같이, 물과 인산 완충용액간의 피부투과도의 차이는 없었으나 본 발명의 붕산 완충용액을 사용한 조성물의 피부투과속도가 월등히 높았다. 또한, 이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물의 피부자극 값(P.I.I.)은 모두 0.4 ∼ 0.5 정도로 물이나 인산 완충용액 또는 붕산 완충용액 사용에 따른 피부자극의 차이는 없었다.

비교예 12 ∼ 13

다음 표 9에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수 에탄올, 프로필렌글리콜, 트리스 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이때, 상기 트리스 완충용액은 0.1 M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 0.1 M 염산을 사용하여 제조하였다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내어 그 결과를 다음 표 9에 나타내었다.

상기 표 9에 나타난 바와 같이, pH 범위가 8 ∼ 9인 트리스 완충용액을 사용한 조성물은 높은 피부자극도를 갖는 것을 확인할 수 있었다.

비교예 14 ∼ 15

다음 표 10에 기재된 성분 및 함량으로 다음과 같은 방법으로 경피투여용 항구토제 조성물을 제조하였다.

약전용 무수에탄올, 프로필렌글리콜, 암모니아 완충용액, 글리세롤 모노라우레이트, 디에틸 톨루아마이드의 혼합 용액에 트로피세트론 염산염을 가하고 용해시킨 후 하이드록시프로필 셀룰로오스(Mw 1,000,000)를 가하여 완전히 용해시켰다. 이때, 상기 암모니아 완충용액은 2 M 암모니아와 2 M 염화암모늄을 사용하여 제조 하였다.

이렇게 제조된 트로피세트론 염산염 조성물을 상기와 같이 카데버스킨을 이용하여 피부투과속도를 측정하고, 각 조성물의 피부자극의 정도를 P.I.I.(Primary Irritation Index)의 값으로 나타내어 그 결과를 다음 표 10에 나타내었다.

상기 표 10에 나타난 바와 같이, pH 범위가 8 ∼ 9인 암모니아 완충용액을 사용한 조성물은 높은 피부자극도를 갖는 것을 확인할 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 경피투여용 항구토제 조성물은 항구토제 조성물의 pH를 일정수준으로 조절하여 항구토제 조성물의 피부투과속도를 증진시키면서 동시에 피부자극이 적은 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 경피투여용 항구토제 조성물은 우수한 피부투과속도를 가지면서 적절한 점도를 가지므로 본 발명의 조성물을 함유한 패취제를 부착시에 조성물이 흘러내리지 않으므로 약효가 보다 잘 발휘될 수 있는 탁월한 효과가 있다.

Claims (12)

1. 에탄올과 프로필렌글리콜의 혼합용매, 및 지방산 에스테르와 아마이드 화합물로 구성되는 피부투과촉진제로 이루어지는 경피투여용 기제; 그리고 항구토제 약물로서 트로피세트론이 함유된 경피투여용 항구토제 조성물에 있어서,

   에탄올과 프로필렌글리콜의 혼합용매 25 ～ 45 중량%, 지방산 에스테르 1.0 ～ 1.5 중량%와 아마이드 화합물 2 ～ 5 중량%로 구성되는 피부투과촉진제 및 pH 9 ~ 11의 붕산 완충용액 50 ～ 70 중량%로 이루어지는 경피투여용 기제; 그리고,

   상기 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 항구토제 약물로서 트로피세트론 염산염 2.5 ～ 4 중량% 함유하며, pH 8 ～ 9 범위인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 경피투여용 항구토제 조성물의 pH가 8.0 ∼ 8.5 범위인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서, 상기 트로피세트론 함유량은 2.5 ∼ 3.5 중량%인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올레이트, 글리세롤 트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 메틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올레이트 및 올레일 올레이트로 구성되는 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 2 이상인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 글리세롤 모노라우레이트인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 N,N-디에틸-m-톨루아마이드, 라 우릭에시드 디에탄올아마이드, 우레아, 디메틸포름아마이드 및 디메틸아세트아마이드로 구성되는 그룹에서 선택된 어느 하나 또는 2 이상인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 아마이드 화합물은 N,N-디에틸-m-톨루아마이드인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
10. 삭제
11. 제 1 항에 있어서, 상기 항구토제 조성물에 추가적으로 점증제를 경피투여용 기제 100 중량%에 대해 4 ∼ 5 중량% 첨가하는 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.
12. 제 11 항에 있어서, 상기 점증제는 분자량이 800,000 ∼ 1,000,000인 하이드 록시프로필 셀룰로스인 것을 특징으로 하는 경피투여용 항구토제 조성물.