KR20150054824A - 진균 감염 치료를 위한 신규 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
요소계 성분, 프로필렌글리콜과 같은 디올 성분, 젖산과 같은 유기산 성분, 및 글리세롤과 같은 트리올 성분을 포함하는, 조갑진균증과 같은 손발톱 질병 치료를 위한, 손발톱에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물이 제공된다. 또한, 그러한 요소계 성분, 디올 성분, 유기산 성분, 및 임의로, 수성 염기를 포함하는 피부 및/또는 손발톱에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물의 저장 안정성을 개선하는 방법으로서, 상기 저장 전에 글리세롤과 같은 트리올 성분을 상기 조성물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 진균 손발톱 감염, 특히 조갑진균증의 치료를 위한, 국소 적용에 유용한 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다.
손발톱의 진균 감염은 통상적으로 인지되는 것보다 훨씬 더 널리 퍼져 있다. 이는 단지 소수의 사람에서만 발생하는 특정 문제로 종종 이해된다. 사실상, 이는 유럽 및 북아메리카에서 약 1억명의 환자에서 발생하는 가장 통상적인 손발톱 질병이다. 유병률은 전체 인구의 약 10%이고, 50대 이상에서 25%가 넘는다.
조갑진균증(onychomycosis)은 가장 통상적인 손발톱의 진균병으로, 성인 인구의 약 6내지 8%에서 발병한다. 조갑진균증은 발톱 및 손발톱 모두에서 발생할 수 있으며, 손발톱의 두꺼워짐 및 변색을 주로 나타낸다. 이는 진균의 침입에 의하여 야기되는 불투명하고 두껍고 및/또는 잘 부서지는 손발톱 병변을 초래한다. 이러한 손발톱은 건조해지고, 부서지거나 벗겨지며, 종종 황색을 나타낸다.
딱딱하고 두꺼워진 손발톱은 손발톱 관리를 더욱 어렵게 한다. 감염된 발톱은 두껍게 자라 신발 착용이 불편하게 될 수 있다. 극단적인 경우, 손발톱 파괴가 초래될 수 있다. 또한, 감염된 손발톱 내 인지되는 보기 흉함은 손 및/또는 발이 어쩔수 없이 노출되는 상황에서 자신감 및/또는 자존감 문제를 초래할 수 있다.
조갑진균증 외에, 건선 환자의 약 40%에서 손발톱 변화가 발생한다. 건조함 및/또는 표층 손상은 또한 보기 흉하고 착색된 손발톱을 초래할 수 있다.
손발톱 진균증은 또한 치료하기 매우 어려운 질병이다. 치료 시간이 종종 길고; 감염된 손발톱이 없어지고 건강한 새로운 손발톱이 자라나는데에 수년 이상이 걸릴 수 있다. 이러한 치료의 오래 지속됨은 저조한 순응도를 야기하는 것으로 알려져 있으며, 이는 대다수의 환자가 잘 치료되지 않거나 실질적으로 치료되지 않음을 의미한다.
손발톱과 같은 각질 구조의 진균 감염의 대안적인 및/또는 더 나은 치료의 연구에 대하여 상당한 노력이 있어 왔다.
이미다졸, 트리아졸, 티아졸, 에치노칸딘 및 알릴아민과 같은 허가된 항진균성 화합물(이하 "항진균제 화합물")을 손발톱 구조 내로 투여하고자 하는 약학적 제제에 대한 많은 연구 노력이 있어 왔다. 그러나, 손발톱을 통하여 및 손발톱 층 내로 그러한 항진균제 화합물의 충분한 농도의 분포를 얻는 문제는 해결하기 어려운 것으로 입증되었다. 지금까지 의사들은 완전히 만족스러운 해결책을 얻을 수 없다. 항진균제 화합물을 포함하는 새로운 제제에 대한 유망한 실험실 결과는 종종 임상에서 실망스러운 결과로 이어졌다.
이와 같은 (앞서 또는 이하 열거하는 것들 중 임의의 것을 포함하는) 항진균제 화합물을 포함하지 않는 효과적인 약학적 제제가 국제 특허 출원 제 WO 87/04617호, 미국 특허 출원 제 5,525,635호 및 유럽 특허 제 EP 292 495 B1호에 개시되어 있다. 여기서, 젖산 또한 포함될 수 있으나 주요 활성 성분으로서 프로필렌글리콜 및 요소를 포함하는, 무엇보다 피부 및 손발톱의 진균증의 치료를 위한 조성물이 개시된다.
이러한 제제의 효능 및 안전성은 몇몇 임상 시험에서 보고되었다 (예를 들어, Emtestam, Kaaman and Rensfeldt (2012), Mycoses, 55, 532 (2012) and Faergemann, Gullstrand and Rensfeldt, Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications, 1, (2011) 참조). 나아가, 이러한 제제를 기초로 한 제품이 상표명 Emtrix® 또는 Nalox® 하에 판매되고 있다. 이는 주로 진균 손발톱 감염 또는 건선에 의하여 야기되는 손발톱 착색 및 손상 치료에 권고된다.
Emtrix® 성분은 모두 GRAS (FDA에 의하여 일반적으로 안전한 것으로 간주되는) 열거된 화합물이고, 전적으로 생분해성이다. 상기 제품은 방부제 및 향료를 함유하지 않는다. 이는 손상된 손발톱에 직접적으로 용액으로서 적용된다.
상기 제품의 효능에도 불구하고, 상기 용액의 화학적 안정성이 더 높은 저장 온도에서 개선될 수 있음을 발견하였다. 특히, 이러한 제제 내 요소는 화학적으로 분해된다. 이러한 불안정성이 글리세롤과 같은 트리올의 상기 액체 제제에 첨가에 의하여 예기치 않게 해결된다.
글리세롤은 화장품 및 약학적 제제 내에 구성 성분으로서 통상적으로 사용된다. 예를 들어, 국제 특허 출원 제 WO 03/090736호 및 미국 특허 제 8,158,138호를 참조한다.
미백제로서 요소 수소 과산화물(또는 카바마이드 퍼옥사이드)의 사용은 미국 특허 제 6,573,301호 및 미국 특허 출원 제 2007/0098654호로부터 공지되어 있다. 일본 특허 출원 제 2001-019610호에 의하면, 요소를 포함하는 피부 (국소) 적용을 위한 조성물이 짧은 지방산 및 글리세롤로부터 유도되는 에스테르와 함께 뉴클레오티드의 첨가에 의하여 안정화된다.
국제 특허 출원 제 WO 2012/110430호는 조성물의 예를 들어 개체의 손발톱에 적용 및 유기 용매의 증발 전에 요소가 고체 상태로 되는, 용매를 포함하는 약학적 조성물을 기재하고 있다. 글리세롤이 유기 용매가 증발된 후 조성물의 "수세성"을 개선시키기 위하여 포함될 수 있는 제제로서 언급된다.
출원인의 지식으로는, 요소가 액체- 또는 용액계 약학적 조성물 내에 용해되거 있거나 존재할 때, 이를 화학적으로 안정화하기 위하여, 글리세롤과 같은 트리올을 사용하는 것은 종래 기술에 개시되어 있지 않다.
본 발명의 제1 측면에 따르면,
(a) 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량%내지 약 35중량%의 요소계 성분;
(b) 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 40중량%내지 약 80중량%의 디올 성분;
(c) 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 1중량%내지 약 20중량%의 유기산 성분;
(d) 조성물 총 중량을 기준으로 하여 약 4.5중량%내지 약 12중량%의 트리올 성분; 및
(e) 임의로 수성 염기
를 포함하는, 피부 및/또는 바람직하게 손발톱에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물이 제공된다.
그러한 조성물은 이하 "본 발명의 조성물"로 언급된다.
수성 염기는 유기산 성분의 존재로 인하여 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있다. 이와 관련하여, 최종 제제의 pH가 소량의 수성 염기 (수산화나트륨 수용액, 예를 들어 10M NaOH (aq.))의 첨가에 의하여 예를 들어 규제 요건에 부응하도록 상승될 필요가 있을 수 있다. 제제의 최종 pH는 바람직하게 약 2내지 약 6 (예를 들어, 약 3.5내지 약 5, 예를 들어 약 4.5)의 범위이다. 어떠한 경우에도 약 30% 이하의 물이 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있다.
양 (예를 들어, 조성물 내 개별 구성 성분 또는 조성물의 성분의 백분율과 같은 상대적인 양 및 활성 성분 및/또는 부형제의 (비를 포함하는) 절대 투여량), 온도, 압력, 시간, pH 값, pKa 값, 농도 등에 대하여 본원 명세서에서 용어 "약"이 사용되는 경우, 그러한 변수는 근사치이고 본원에 명시된 수치로부터 ±10%, 예를 들어 ±5% 및 바람직하게 ±2% (예를 들어 ±1%)로 변화할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
상기 요소계 성분은 요소 자체를 포함할 수 있고/있거나, 과산화수소와 요소의 첨가 생성물이고, 화장품 및 약제 내에 소독제 또는 표백제로서 주로 사용되는, 요소 수소 과산화물(UHP), 퍼카바마이드 또는 카바마이드 퍼옥사이드로도 알려진 과산화요소를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 사용될 때 과산화요소의 첨가가 손발톱의 외양을 더 신속히 개선시킴을 발견하였다. 이는 개선된 순응도를 가져오며; 외관 개선은 환자에 치료 지속에 대한 동기를 부여한다.
상기 디올 성분은 적어도 하나의 디올을 포함한다. 상기 디올 성분의 비제한적인 예는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄디올 (예를 들어, 1,5-펜탄디올), 헥산디올, 및 이의 혼합물이다. 원한다면, 상기 디올 성분은 프로필렌글리콜과 1,5-펜탄디올과 같은 다른 디올의 혼합물과 같은 디올의 혼합물일 수 있다. 바람직한 디올은 프로필렌글리콜이다.
사용될 수 있는 유기산 성분은 약 2.0 (예를 들어, 약 3.5)내지 약 6.5의 pH의 제공을 가능케 한다 (본 발명의 조성물의 적용시). 본 발명의 목적을 위하여, 상기 용도는 약산과 같은 포유류 내 사용하기에 안전한 물질을 포함한다. 약산의 전형적인 pKa는 약 -1.5 (예를 들어, 약 1.00, 예를 들어 2.00과 같은 약 -1.74)내지 약 16 (예를 들어, 약 15.74) 범위이다 (예를 들어, Vollhardt, Organic Chemistry (1987) 참조). 바람직한 범위는 약 1내지 약 10이다.
상기 유기산 성분은 따라서 C1-10 카르복시산을 포함할 수 있으며, 이는 순수하게 및/또는 용액 내 (예를 들어, 수용액) 제공될 수 있다. C1-10 카르복시산의 예는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 탄소 원자를 가지는 포화 및/또는 불포화, 직쇄 및/또는 분지쇄 지방족 모노-, 디- 및 폴리카르복시산, 알킬아릴 또는 방향족 디카르복시산, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개의 탄소 원자를 가지는 옥시 및 히드록실 카르복시산 (예를 들어, 알파-히드록시산)을 포함한다. 적합한 유기산 성분의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산(propionic acid), 부티르산(butyric acid), 발레르산(valeric acid), 카프론산(caproic acid), 카프릴산(capryic acid), 카프릭산(capric acid), 소르빈산(sorbic acid), 옥살산(oxalic acid), 히드록시부티르산(hydroxybutyric acid), 히드록시프로피온산(hydroxypropionic acid) (예를 들어, 2-히드록시프로피온산, 이하 젖산(lactic acid)), 글리콜산, 시트르산, 말산(malic acid), 타르타르산, 말론산(malonic acid), 푸마르산, 숙신산, 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(apidic acid), 피멜산(pimelic acid), 옥살아세트산(oxalacetic acid), 프탈산(phthalic acid), 타르트론산(tartronic acid) 및 피루브산(pyruvic acid) 중 하나 이상을 포함한다. 바람직한 유기산은 히드록시부티르산, 히드록시프로피온산 (예를 들어, 젖산)과 같은 히드록시산, 글리콜산, 시트르산, 말산 및 타르타르산을 포함한다. 더 바람직한 유기산은 젖산을 포함한다. 젖산은 예를 들어 90% 수용액 내에 제공될 수 있다.
요소계 성분, 디올 성분 및/또는 유기산 성분은 약학적으로 효과적인 양으로 사용될 수 있으며, 이는 단독으로 또는 다른 성분과 조합하여 투여되든, 조합하여 치료되는 환자에 원하는 치료 효과를 부여할 수 있는 그러한 성분의 양을 의미한다. 그러한 효과는 객관적 (즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의하여 측정가능) 또는 주관적 (즉, 대상이 긍정적인 효과의 조짐을 보임)일 수 있다.
본 발명의 조성물 내 조합 사용될 수 있는 요소계, 디올 및 유기산 성분의 개별적인 양은 개별 환자에 가장 적합할 것과 관련하여 당업자에 의하여 결정될 수 있다. 이는 치료될 질병의 유형 및 중증도, 및 치료될 특정 환자의 반응에 따라 변화할 수 있으나, 본 발명의 조성물 내 사용될 수 있는 전형적인 총 양들은:
상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
(i) 요소계 성분은 약 3중량% (예를 들어, 약 5중량%)내지 약 30중량%, 예를 들어 약 8중량% (예를 들어, 약 10중량%)내지 약 25중량%와 같은, 약 1중량%내지 35중량% 범위이고;
(ii) 디올 성분은 약 45중량%내지 약 75중량%, 예를 들어 약 50중량%내지 약 70중량%와 같은 약 40중량%내지 약 80중량% 범위이고;
(iii) 유기산 성분은 약 1중량% (예를 들어, 약 2중량%)내지 약 20중량%, 바람직하게 약 3중량% (예를 들어, 약 4중량%)내지 약 15중량%, 더 바람직하게 약 5중량% (예를 들어, 약 8중량%)내지 약 12중량% 범위이다.
상기 유기산 성분 및 디올 성분의 적합한 농도비는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1:20내지 약 1:1, 바람직하게 약 1:15내지 약 1:2, 더 바람직하게 약 1:12내지 약 1:4이다.
상기 제제 내 상기 디올 성분 및 유기산 성분의 총 조합된 농도는 바람직하게 약 55%내지 약 85%, 예를 들어 약 60%내지 약 80%와 같은, 약 50%내지 약 90% 범위이다.
본 발명의 조성물은 글리세롤 및 이의 유도체를 포함하는 트리올 성분을 추가로 포함한다. 본원에 언급되는 바와 같이, 국제 특허 출원 제 WO 87/04617호, 미국 특허 제 5,525,635호, 및 유럽 특허 제 EP 292 495 B1호에 개시된 것들과 같은 유사한 조성물과 비교하여, 글리세롤이 본 발명의 조성물의 화학적 안정성을 놀랍게도 증가시킴을 발견하였다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 더 높은 온도에서 더 화학적으로 안정하고, 따라서 더 온화한 기후에서 더 쉽게 저장될 수 있다.
"화학적 안정성"이라 함은 본 발명의 조성물이 미미한 정도의 화학적 열화 또는 분해로 정상 저장 조건 하에 저장될 수 있음을 의미한다. "정상 저장 조건"의 예는 -80내지 +50℃ (바람직하게, 0내지 40℃, 더 바람직하게 15내지 30℃와 같은 주변 온도)의 온도, 0.1내지 2 bar (바람직하게 대기압), 5내지 95% (바람직하게 10내지 60%)의 상대 습도, 및/또는 연장된 기간 (즉, 6 개월 이상) 동안 460 lux의 UV/가시광선에 노출을 포함한다. 그러한 조건 하에, 본 발명의 조성물은 약 15% 미만, 더 바람직하게 약 10% 미만, 특히 약 5% 미만이 화학적으로 열화/분해되거나, 적절하게 고체 상태 변환되는 것으로 밝혀진다. 당업자는 상기 언급한 온도 및 압력의 상하한이 정상 저장 조건의 극한을 나타내고, 그러한 극한의 특정 조합들은 (예를 들어, 50℃ 온도 및 0.1 bar의 압력) 정상 저장 중에 경험되지 않을 것임을 이해할 것이다.
특히, 상기 요소계 성분의 화학적 안정성은 트리올 성분의 존재에 의하여 개선된다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면,
(a) 요소계 성분;
(b) 디올 성분;
(c) 유기산 성분; 및
(d) 임의로, 수성 염기
를 포함하는, 손발톱, 및/또는, 특히 피부에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물의 저장 안정성(특히 그러한 조성물 내 요소계 성분의 화학적 안정성)을 개선시키는 방법으로서,
상기 저장 전에 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 4.5중량% (예를 들어, 약 5중량%)내지 약 12중량%의 트리올 성분을 상기 조성물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 조성물 내 사용될 수 있는 글리세롤 및/또는 이의 유도체와 같은 트리올의 전형적인 총 양은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 4.75중량%내지 약 15중량%, 예를 들어 약 5중량% (예를 들어, 약 6중량%)내지 약 12중량% (예를 들어, 약 10중량%)와 같이, 약 4.5중량%내지 약 25중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 휘발성 유기 용매를 포함한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 제 WO 2001/019317호를 참조한다. 사용된다면, 휘발성 유기 용매는 실온에서 적용 후 약 5 분 이내, 더 바람직하게 약 3 분 이내에 증발하도록 선택될 수 있다. 20℃에서 적어도 2 kPa의 증기압을 가지는 휘발성 유기 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 높은 증기압 (20℃에서 약 2 kPa 보다 큰)을 가지는 에스테르, 알콜, 케톤 및 포화 탄화수소와 같은 극성 용매가 사용될 수 있다. 적합한 휘발성 유기 용매의 예는 메틸 아세테이트, 이소프로판올 (이소프로필 알콜), 에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤, 특히 에틸 아세테이트 및/또는 부틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의로 앞서 언급한 유형 중 하나와 같은 항진균제 화합물을 포함한다. 그러한 화합물의 예는 따라서, 미코나졸(miconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 에코나졸(econazole), 비포나졸(bifonazole), 부토코나졸(butoconazole), 펜티코나졸(fenticonazole), 이소코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸(sertaconazole), 술코나졸(sulconazole) 및 티오코나졸(tioconazole)과 같은 이미다졸; 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 이사부코나졸(isavuconazole), 라부코나졸(ravuconazole), 포사코나졸(posaconazole), 보리코나졸(voriconazole) 및 테르코나졸(terconazole)과 같은 트리아졸(triazoles); 아바펀진(abafungin)과 같은 티아졸; 아니둘라펀진(anidulafungin), 카스포펀진(caspofungin) 및 미카펀진(micafungin)과 같은 에치노칸딘(echinocandins); 더 바람직하게, 아모롤핀(amorolfine), 부테나핀(butenafine), 특히 나프티핀(naftifine) 및 특히 테르비나핀(terbinafine)과 같은 알릴아민; 및 이의 혼합물을 포함한다.
존재한다면, 상기 항진균제 화합물은 약학적으로 효과적인 양으로 존재할 것이며, 상기 양은 선택되는 특정 항진균 성분(들)에 따라 변화할 것이나, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01중량%내지 약 15중량% (예를 들어, 약 10중량%), 더 바람직하게 약 0.2중량%내지 약 5중량%, 더 바람직하게 약 0.75중량%내지 약 2.5중량%, 더 바람직하게 약 0.8중량%내지 약 1.2중량% 범위일 수 있다.
상기 항진균제 화합물이 본 발명의 조성물 내 존재한다면, 당업자는 요소계 성분 및 디올 성분 (또는 유기산 성분)과 같은 기타 활성 성분들의 상기한 바람직한 농도 범위들을 이에 상응하여 감소시킬 필요가 있을 것임을 이해할 것이다.
상기 요소계 화합물은 부분적으로 각질 용해제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 임의로, 시스테인, 메티오닌, N-아세틸 시스테인, 호모시스테인, 메틸 시스테인, 에틸 시스테인, N-카보밀 시스테인(N-carbomyl cysteine), 글루타티온(glutathione), 시스테아민(cysteamine) 및 이의 유도체와 같은 황-함유 아미노산을 포함하는 추가적인 각질 용해제를 포함한다.
나아가, 본 발명의 조성물은 투여 중 및 치료 중 손발톱 상에 감촉을 개선시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이는 투여시 점도 증가를 가져와 투여를 용이하게 한다. 이는 또한 제품이 손발톱 표면에 머물러 그 효과를 발휘하도록 한다. 바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 조성물은 적합한 점도-증가 특성을 가지는 폴리머 (이하, "점도-증가제"로 언급)를 포함한다. 그러한 화합물의 비제한적인 예는 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, Eudragit과 같은 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 그러한 점도 증가제의 적합한 농도는 당업자에 의하여 결정될 수 있다.
원한다면, 상기 조성물은 금속이온봉쇄제를 추가로 포함할 수 있다. 그러한 금속이온봉쇄제의 비제한적인 예는 아미노아세트산, 포스포네이트, 포스폰산 및 이의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다. 금속이온봉쇄제는 금속 착화제일 수 있으며, 따라서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속과 같은 금속과 착물을 형성할 수 있다. 바람직한 아미노아세트산은 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)이다. 조성물 내 포함될 때, 금속이온봉쇄제의 적합한 양은 약 0.01내지 약 5중량%, 바람직하게 약 0.03내지 약 0.5중량%를 포함한다.
본 발명의 조성물은 세제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 세제의 비제한적인 예는 Tween 80을 포함한다. 세제의 적합한 농도는 약 0.1%내지 약 5%, 더 바람직하게 약 0.5%내지 약 3%, 더 바람직하게 약 0.7%내지 약 1.5% 범위 내이다.
안정화제, 침투 증진제 및 착색제와 같은 기타 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제가 또한 원한다면 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예는 프로필렌 글리콜과 같은 디올 성분 약 50%내지 약 70%, 젖산과 같은 유기산 성분 약 5 (예를 들어, 약 7%)내지 약 15% (예를 들어, 약 12%), 요소 및/또는 카바마이드 퍼옥사이드(carbamide peroxide)와 같은 요소계 성분 약 8% (예를 들어, 약 15%)내지 약 25%, 글리세롤과 같은 트리올 성분 약 5%내지 약 10% (예를 들어, 약 7.5%), 및 임의로, 10M 수산화나트륨과 같은 수성 염기 약 2%내지 약 5%를 포함한다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의하여 표준 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 기타 성분들이 표준 혼합 또는 기타 제제 원리에 의하여 혼입될 수 있다.
본 발명의 조성물은 따라서, 본 발명의 조성물을 그러한 제제에 대하여 당업계에 사용되는 통상적인 약학적 첨가제 및/또는 부형제와 조합함으로써, 표준 기술을 이용하여 국소 적용을 위한 다양한 종류의 약학적 제제 내에 혼입될 수 있다 (예를 들어, Lachman et al, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" Lea & Febiger, 3rd edition (1986) and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995) 참조).
본 발명의 조성물은 바람직하게 피부 및/또는 손발톱에 직접 적용된다. 예를 들어, 상기 조성물은 조갑진균증과 같은 진균병에 걸린 사람 발톱 또는 손톱 상에 및 그 주변에 적용된다. 이는 각각의 발병 손발톱을 액체/용액 조성물로 하루 2회 또는 3회내지 1주 1회 상기 조성물 층으로 덮음으로써 수행될 수 있다. 상기 조성물은 또한 손발톱 가장자리에 적용될 수도 있다. 그러한 조성물의 적용은 드롭 팁, 작은 브러쉬 또는 스파튤라와 같은 적합한 장치에 의하여 달성될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 손발톱의 높은 침투를 나타낸다. 이는 손발톱 침투에 대한 시험관 내 방법에 의하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 이하 실시예에 기재되는 바와 같이 Franz 세포를 이용하여 소 발굽으로부터의 막을 통한 침투를 연구할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은 손발톱의 진균 감염, 예를 들어 조갑진균증과 같은 손발톱 질병 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 본 발명의 조성물을 환자의 손발톱에 투여하는 단계를 포함하는, 손발톱 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 레이저 치료법, 테르비나핀(terbinafine)과 같은 경구 항진균제, 및/또는 시클로피록솔라민(ciclopiroxolamine), 아모롤핀(amorolfine) 등을 포함하는 제제와 같은 국소 항진균 치료를 포함하는 하나 이상의 기타 항진균 손발톱 치료와 조합될 수 있다.
손발톱 및/또는 피부 질병의 "치료"라 함은 그 질병의 대증요법, 예방 치료 및 완화 치료뿐 아니라 치료적 처치 및/또는 미용 처리를 포함한다. 따라서, 치료는 손발톱 및/또는 피부의 외관 개선뿐 아니라 진균 질병의 증상 경감을 포함한다.
본 발명의 조성물은 제조가 용이하고 저비용이며, 국소적으로 용이하게 적용되고, 앞서 기재된 것들과 같은 증상들의 신속한 경감을 가능케 한다.
본 발명의 조성물은 또한 정립된 약학적 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 식품, 의약 또는 화장품 내 사용이 승인된 및/또는 동일한 규제 상태의 물질을 사용한다는 점에서 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 피부 또는 손발톱 질병 치료에 사용하기 위한 것이든 다른 것이든, 종래 기술에 공지된 약학적 조성물보다 더 효과적이고, 덜 독성이고, 더 장시간 작용하고, 더 강력하고, 부작용을 덜 생산하고, 더 쉽게 흡수되고, 더 나은 환자 허용성을 가지고, 더 나은 약학적 프로필을 가지고, 및/또는 기타 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 점에서 이점을 가질 수 있다.
본 발명에 의하면, 요소가 액체- 또는 용액계 약학적 조성물 내에 용해되거 있거나 존재할 때, 그 불안정성이 글리세롤과 같은 트리올의 상기 액체 제제에 첨가에 의하여 예기치 않게 해결된다.
도 1은 종래 기술의 상업적 조성물에 대한 본 발명의 조성물의 화학적 안정성의 비교를 보인다.
본 발명을 종래 기술의 상업적 조성물에 대한 본 발명의 조성물의 화학적 안정성의 비교를 보이는 첨부하는 도 1을 참조로 하여, 이하 실시예에 의하여 예시한다.
비교예 1
시판 제제
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 각각 프로필렌글리콜 내 요소를 용해한 후 젖산에 이어 10M 수성 NaOH를 첨가함으로써, 3 배치 사이즈 (450 kg, 150 kg 및 20 kg)로 제조하였다.
실시예 2
글리세롤 I을 포함하는 조성물
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 프로필렌글리콜 및 글리세롤 내 요소를 용해한 후 젖산에 이어 10M 수성 NaOH를 첨가함으로써 0.5 kg의 배치 사이즈로 제조하였다.
실시예 3
글리세롤 II를 포함하는 조성물
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 젖산 및 글리세롤 내 요소 수소 과산화물을 용해한 후 프로필렌글리콜 및 요소를 첨가함으로써 50g의 배치 사이즈로 제조하였다. 요소가 완전히 용해되었을 때 샘플 제조 종료시에 10M NaOH를 첨가하였다.
실시예
4
글리세롤
III
을 포함하는 조성물
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 프로필렌글리콜 및 글리세롤 내 요소를 용해한 후 젖산에 이어 10M NaOH를 첨가함으로써 3kg의 배치 사이즈로 제조하였다.
실시예 5
글리세롤 IV를 포함하는 조성물
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 젖산 및 글리세롤 내 요소 수소 과산화물을 용해한 후 프로필렌 글리콜 및 요소를 첨가함으로써 5 kg의 배치 사이즈로 제조하였다. 요소가 완전히 용해되었을 때 샘플 제조 종료시에 10M NaOH를 첨가하였다.
실시예
6
글리세롤 V를 포함하는 조성물
다음 비율로 성분들을 포함하는 조성물을 실시예 2에 기재된 절차에 따라 0.2 kg의 배치 사이즈로 제조하였다.
실시예 7
비교 시험
(비교예 1에 기재된 바와 같은) 세 개의 상이한 제품 배치들 내 요소의 화학적 분해를 세 개의 상이한 안정성 연구에서 연구하고 실시예 2 및 6과 비교하였다. 요소 함량 결정을 위하여 분석 방법 (RP-HPLC-UV)을 이용하였다.
결과를 아래 표 1 및 도 1에 나타낸다. 모든 세 개의 비교예 1의 배치들은 6 개월에 기준을 벗어난다 (OOS; 10% 이상 분해). 하나는 3 개월에 OOS이다. 그러나, 실시예 2에서 요소 함량은 6 개월의 전체 연구 기간 동안 기준 이내이고, 실시예 6에서 요소 함량은 3 개월 후 기준 이내이다.
따라서, 글리세롤은 가속 조건 (40℃)에서 저장된 제제 내 요소의 안정성을 개선시킨다.
Claims (22)
- (a) 조성물 총 중량을 기준으로 약 1중량%내지 약 35중량%의 요소계 성분;
(b) 조성물 총 중량을 기준으로 약 40중량%내지 약 80중량%의 디올 성분;
(c) 조성물 총 중량을 기준으로 약 1중량%내지 약 20중량%의 유기산 성분;
(d) 조성물 총 중량을 기준으로 약 5중량%내지 약 12중량%의 트리올 성분; 및
(e) 약 2내지 약 6범위의 조성물의 최종 pH를 제공하기에 충분한 양의 수성 염기
를 포함하는, 피부 및/또는 손발톱에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물. - 제1항에 있어서, 약 8중량%내지 약 25중량%의 상기 요소계 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 요소계 성분은 요소 및/또는 과산화요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50중량%내지 약 70중량%의 상기 디올 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디올 성분은 프로필렌글리콜을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 5중량%내지 약 12중량%의 상기 유기산 성분을 포함하고, 상기 산 성분은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 소르빈산, 옥살산, 히드록시부티르산, 히드록시프로피온산, 젖산, 글리콜산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 옥살아세트산, 프탈산, 타르트론산, 피루브산 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기산 성분은 젖산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5중량%내지 약 10중량%의 상기 트리올 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리올 성분은 글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 염기의 양은 약 3.5내지 약 4.5 범위의 조성물의 최종 pH를 제공하기에 충분한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2중량%내지 약 5중량%의 상기 수성 염기를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 염기는 10M 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 또는 용액 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항내지 제14항 중 어느 한 항에 의한 조성물을 손발톱 질병을 겪거나 이에 걸리기 쉬운 개체에 투여하는 것을 포함하는, 손발톱 질병의 치료 방법.
- 손발톱 질병의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물.
- 손발톱 질병 치료용 의약 제조를 위한, 제1항내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조성물의 용도.
- 제15항, 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 손발톱 질병은 손발톱의 진균 감염인 것을 특징으로 하는 방법, 조성물 또는 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 손발톱 질병은 조갑진균증인 것을 특징으로 하는 방법, 조성물 또는 용도.
- 제15항내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 액체 또는 용액 형태의 상기 조성물을 병에 걸린 손발톱에 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법, 조성물 또는 용도.
- (a) 요소계 성분;
(b) 디올 성분;
(c) 유기산 성분; 및
(d) 선택적으로 수성 염기
를 포함하는, 피부 및/또는 손발톱에 국소 적용하기에 적합한 약학적 조성물의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서,
저장 전에 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5중량%내지 약 12중량%의 트리올 성분을 상기 조성물에 첨가하는 것을 포함하는 저장 안정성 개선 방법. - 제21항에 있어서, 상기 조성물은 제1항내지 제14항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 저장 안정성 개선 방법.
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