BR102021015857A2 - Composição farmacêutica compreendendo combinação de ativos e seu uso para tratamento de infecções e inflamações do sistema tegumentar - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a composições compreendendo pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas, pelo menos um agente antifúngico do grupo das azóis, pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas, pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos e pelo menos um agente anti-inflamatório de origem vegetal do grupo dos terpenos, bem como seu uso para a preparação de um medicamento para tratar infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO COMBINAÇÃO DE ATIVOS E SEU USO PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES E INFLAMAÇÕES DO SISTEMA TEGUMENTAR Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma combinação de ativos para tratamento de doenças infecciosas fúngicas, bacterianas e inflamações, particularmente infecções do sistema tegumentar. Particularmente, as composições da presente invenção compreendem pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas, pelo menos um agente antifúngico do grupo das azóis, pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas, pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos e pelo menos um agente anti-inflamatório de origem vegetal do grupo dos terpenos. A invenção também prevê o uso das composições para a preparação de um medicamento para tratar infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.

Antecedentes da Invenção

[0002] O sistema tegumentar é composto por um conjunto de estruturas que participam do revestimento externo dos seres vivos, sendo formado pela pele e por seus anexos, especialmente cabelos, pelos e unhas. As infecções que atingem o sistema tegumentar podem ser causadas por bactérias, vírus, fungos ou parasitas.

[0003] A pele se caracteriza por ampla área superficial e elevada exposição. Apesar disso, a pele apresenta considerável resistência à infecção. O fator protetor de maior importância é o estrato córneo intacto, uma forte barreira lipoprotéica formada na superfície cutânea pela epiderme subjacente.

[0004] Infecções da unha, denominadas infecções ungueais e/ou periungueais, representam sérios problemas em dermatologia. A onicomicose é uma infecção fúngica ungueal e/ou periungueal grave, que acomete as unhas dos pés e das mãos, sendo causada predominantemente por dermatófitos, mas também por leveduras ou não dermatófitos. Os tratamentos para infecções ungueais e/ou periungueais normalmente são de três diferentes tipos: (i) administração sistêmica de medicamento; (ii) remoção cirúrgica de toda ou parte da unha, seguida de tratamento tópico do tecido exposto; ou (iii) aplicação tópica de cremes, loções, géis ou soluções. O tratamento convencional dessa infecção fúngica utiliza a administração de agentes antifúngicos através da via tópica ou sistêmica.

[0005] O principal local de origem da onicomicose é o leito ungueal (matriz) e a placa ungueal. A infecção danifica a lâmina ungueal, resultando em espessamento e descoloração e, com a progressão em casos avançados, a lâmina ungueal se descola do leito ungueal (onicólise). Isso geralmente causa desconforto e é doloroso para o indivíduo acometido. Além disso, é comum que atue como porta de entrada para outras infecções. A onicomicose representa aproximadamente 50% de todas as doenças ungueais e estudos revelam que mulheres e homens são igualmente afetados, podendo esta doença ocorrer em qualquer idade, porém com prevalência em idosos e, raramente, antes da puberdade. Alguns fatores de risco para a onicomicose são diabetes, psoríase ungueal, hiperidrose, circulação periférica prejudicada, trauma da unha, tinea pedis e imunodeficiência.

[0006] O tratamento sistêmico de infecções fúngicas, como a onicomicose, requer, normalmente, a administração oral de um ou mais agentes antifúngicos. Porém, vários destes compostos não são absorvidos de forma satisfatória pelo trato gastrointestinal, necessitando da administração de quantidades relativamente elevadas por longos períodos de tempo para saturar ο sítio infectado e serem eficazes. Além disso, apesar da eficácia fungicida de inúmeros dos compostos novos para tratamento oral da onicomicose, existe uma preocupação referente à toxicidade sistêmica, à carcinogenicidade e aos efeitos colaterais como, por exemplo, hepatotoxicidade, que exigem o monitoramento dos pacientes. Admite-se então que os riscos podem ser reduzidos consideravelmente se a aplicação dos compostos se der de forma tópica, no sítio da infecção.

[0007] O tratamento tópico de onicomicose é uma possibilidade atrativa, uma vez que essa via se caracteriza por ser não invasiva e por reduzir eventos adversos sistêmicos. Em adição, aumenta a adesão do paciente quando comparada a administração por via oral. Logo, a aplicação de fármacos e consequente liberação por via tópica é considerada uma alternativa mais segura e eficaz, no tocante a terapêutica, em contraponto a administração por via oral.

[0008] Entretanto, para que haja a possibilidade de aplicação tópica de compostos farmaceuticamente ativos, isto é, diretamente em áreas afetadas, a medicação precisa penetrar nas superfícies da pele ou das unhas, compostas de queratinócitos mortos e proteína fibrosa, nomeadamente, queratina. Caso ocorra somente a deposição superficial, a medicação poderá ser removida por fricção, lavagem ou por separação normal do epitélio queratinizado. Assim, a aplicação de tais compostos antifúngicos diretamente em áreas afetadas tem-se mostrado um desafio para obtenção de uma resposta terapêutica ótima.

[0009] Além disso, a infecção ungueal é favorecida pela exposição contínua da unha ao ambiente quente e úmido. O ataque fúngico à unha resulta em um espessamento e endurecimento da mesma, levando a destruição de sua estrutura e inviabilizando a penetração de agentes antifúngicos. Portanto, a eficácia terapêutica de formulações tópicas decorre da capacidade de liberação do fármaco em seu local de ação, o que se mostra como fator limitante ao tratamento tópico da onicomicose, uma vez que é baixa a capacidade de penetração do fármaco pela unha até atingir a lesão. Para isso, é primordial que o tratamento tópico priorize a permeabilidade da unha ao fármaco em questão.

[00010] A administração tópica de compostos insolúveis em água, como, por exemplo, o agente antimicótico terbinafina, é inviabilizada devido à ausência de um veículo adequado, uma vez que as unhas queratinizadas são permeáveis à água e resistentes à difusão de compostos hidrofóbicos. Isso torna necessário a presença de um veículo adequado na composição, que permita a difusão dos compostos hidrofóbicos.

[00011] A formulação para o tratamento de onicomicose por via tópica deve, dessa forma, aliar permeabilidade ótima na placa ungueal a ação dos agentes anti-infecciosos, anti-inflamatórios e queratolíticos, além de um veículo adequado e tempo de utilização eficiente. Simultaneamente, precisa ser de fácil aplicação pelo próprio paciente, com custo reduzido e baixa toxicidade.

[00012] Inúmeras composições para aplicação em tratamento de unhas são conhecidas. Entretanto, as mesmas apresentam problemas como toxicidade elevada, ineficiência na erradicação da doença, ineficácia na penetração e permeabilidade da unha, baixo espectro de ação e tempo elevado para atuação.

[00013] As opções terapêuticas mais empregadas no tratamento da onicomicose são de origem sintética, apresentam elevado custo e, frequentemente, são ineficazes na erradicação da infecção. Dessa forma, alternativas mais seguras, eficazes e economicamente acessíveis devem ser vislumbradas.

[00014] Diversos documentos do estado da técnica descrevem composições para o tratamento de infecções, dentre elas as fúngicas, como a onicomicose, por meio do uso de ativos de origem sintética para a aplicação tópica ou sob a forma de esmalte. No tocante às composições que fazem uso de ativos de origem vegetal, são mencionadas formulações fitoterápicas de via tópica ou na forma de esmaltes que, entretanto, podem ter potencial mutagênico ou genotóxico.

[00015] Existem formulações antifúngicas, denominadas em sua maioria como esmaltes medicamentosos, que têm como principal característica a formação de um maior gradiente de concentração na superfície da unha. Isso se dá por meio da utilização de sistemas de liberação que compreendem o ativo, um polímero formador de película e um solvente, o que permite com que o ativo permaneça por um tempo mais longo em contato com a placa ungueal, favorecendo assim o sucesso terapêutico. Após a aplicação, ocorre a evaporação do solvente, formando um filme sobre a superfície da unha, o que resulta em uma concentração superior do ativo no filme frente a concentração inicial, levando a um depósito do fármaco, o qual potencializa a penetração do mesmo pelo aumento do gradiente transungueal. O filme obtido também reduz a perda de água da superfície da unha, possibilitando uma super-hidratação, que favorece a difusão do fármaco. Documentos do estado da técnica revelam que tentativas de formular alilaminas em composições tópicas para aplicação direta nas áreas afetadas não conseguiram atingir o efeito desejado devido a incapacidade de penetração.

[00016] Os azóis são um grupo conhecido de compostos heterocíclicos aromáticos e inclui os azóis, diazóis (imidazol) e triazóis. Alguns destes compostos são reconhecidos por sua atividade farmacológica antifúngica. Esses compostos inibem a enzima necessária para converter lanosterol em ergosterol. A depleção de ergosterol na membrana de fungos leva à danos estruturais e funcionais, resultando na inibição do crescimento fúngico. Dentre os compostos pertencentes ao grupo dos azóis, são conhecidos por possuírem atividade antifúngica o bifonazol, butoconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol e abafungina.

[00017] As alilaminas são um grupo de compostos com potencial atividade antifúngica. Os fármacos desse grupo atuam inibindo a síntese de ergosterol, por meio do bloqueio da biossíntese do ergosterol via esqualeno epoxidase, o que resulta na inibição do crescimento dos fungos. Antifúngicos pertencentes ao grupo das alilaminas são a amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina.

[00018] O grupo das hidroxipiridonas é formado por compostos antifúngicos que agem como bloqueadores da fase G1/S do processo mitótico de alguns fungos. Dentro desse grupo, o ciclopirox, em específico, atua interferindo na biossíntese de proteínas, RNA e DNA das células fúngicas em crescimento. Além da atividade antifúngica, o ciclopirox possui ainda atividade antibacteriana contra bactérias Gram-positivas, Gram-negativas e Mycoplasma, o que é benéfico no tratamento de infecções mistas, e atividade anti-inflamatória (GUPTA, 2001).

[00019] Por séculos, extratos vegetais têm sido usados para fins medicinais para prevenir infecções, inibindo o crescimento de microrganismos patogênicos. As características inibidoras estão presentes nos óleos essenciais extraídos das plantas. É reconhecido que tais óleos essenciais contêm compostos químicos com propriedades inibidoras para bactérias, vírus e fungos. Como resultado desta interação de longo prazo, a maioria dos óleos essenciais e muitos de seus componentes são geralmente reconhecidos como materiais seguros.

[00020] Alguns extratos de origem vegetal conhecidos, que possuem terpenos em sua composição, apresentam propriedades terapêuticas como bactericidas, desinfetantes, anti-inflamatórias, expectorantes, antivirais, antissépticos, fungicidas, estimulantes e cicatrizantes. Por conseguinte, são indicados para o tratamento de infecções, tanto fúngicas quanto bacterianas, tendo o estímulo do sistema imunológico como a função mais relevante. Isso revela a presença da atividade antimicrobiana em óleos essenciais e do potente efeito inibitório. Devem ser ressaltadas também as propriedades fungicidas, fungistáticas e cicatrizantes. Os agentes de origem vegetal com potencial atividade antimicrobiana, como o óleo de melaleuca e o timol, bem como seus componentes, são, em sua maioria, não mutagênicos e não genotóxicos. Isso garante elevada segurança e toxicidade relativamente baixa. Embora certos óleos essenciais tenham se mostrado eficazes no tratamento de infecções, especialmente as fúngicas, permanece a incapacidade de liberação efetiva dos componentes ativos dos óleos essenciais para o tecido infectado.

[00021] A mistura de certas quantidades de agentes de origem vegetal com propriedades anti-infecciosas, somada a um sistema transportador penetrante, é considerada um tratamento com certa eficácia para infecções como a onicomicose. Para tanto, podem ser utilizados um ou mais agentes de origem vegetal, como os óleos essenciais selecionados do grupo dos terpenos ou compostos presentes nos referidos óleos, que podem ser obtidos a partir de: Pistacio Lentiscus, Eucalyptus comaldulensis, Myrtus communis, Cuminum cyminum, Amomum subulotum, Eucalyptus robusto, Eucalyptus saligna, Rosmarinus officinalis L., Pimpinello anisum, Lippia sidoides, Melaleuca ericifolia, Thymus vulgaris, Melaleuca leucandendron, Thymus zygis, Syzygium oromoticum, Melaleuca armillaris, Pinus densifloro, Melaleuca styphelioides, Origanum minutiflorum O., Saturejo Cuneifolio, Pinus koriensis, Chamaecyparis obtuso, Melaleuca alternifolia, Foeniculum vulgore, Cymbopogon citrotus, Cinnomomum aromaticum, Myroxylon baIsomum, Lourus nobilis e Santalum album.

[00022] A atividade bacteriostática e fungistática de ácidos carboxílicos contendo grupamentos aromáticos, bem como de seus derivados, sob condições ácidas é conhecida, além de sua capacidade antisséptica. Especificamente, essa atividade é vista no ácido benzóico, benzoato de sódio, ácido salicílico, benzamida, benzoato de metila, cloreto de benzoíla, ácido p-hidroxibenzóico, ácido gálico, ácido protocatéquico, ácido vanílico, ácido siríngico, ácido cinâmico, ácido cafeico, ácido ferúlico e ácido sinápico. Dentre os ácidos carboxílicos contendo grupamentos aromáticos, o ácido salicílico em particular é usado no tratamento de doenças de pele, visto sua ação queratolítica e descamante, podendo ser empregado em produtos que têm como finalidade promover a remoção gradual da camada córnea da pele, facilitando, assim, a penetração do fungicida.

[00023] Combinações de alguns ácidos carboxílicos contendo grupamentos aromáticos e seus derivados são agentes fungicidas eficazes, amplamente testados in vitro. Raramente causam irritação e possuem ação queratolítica, induzindo descamação útil para solucionar a hiperqueratose da pele causada pelos fungos. O medicamento tópico proveniente de combinações específicas, como as de ácido salicílico e ácido benzóico, é usado para tratar irritações e inflamações da pele causadas por infecções fúngicas. Um ativo atua como queratolítico, facilitando a ação fungicida e fungistática do segundo ativo.

[00024] Infecções fúngicas, juntamente com inflamações bacterianas, justificam a terapia que combina um agente anti-infeccioso e um agente anti-inflamatório. Assim, em vários casos, a combinação de pelo menos dois agentes ativos que tratam diferentes fatores etiológicos resulta em efeito sinérgico e, consequentemente, maior taxa de sucesso do tratamento.

[00025] Uma solução para aumentar a eficácia dos tratamentos tópicos, principalmente em áreas altamente queratinizadas como as unhas, consiste em combinar agentes anti-infecciosos, anti-inflamatórios e queratolíticos. A terapia de combinação, para ser efetiva contra infecções e inflamações, deve incluir agentes que, quando administrados juntos, mostram uma interação sinérgica capaz de aumentar potencialmente a eficácia fungicida e bactericida, reduzir a toxicidade, curar mais rapidamente, prevenir ou evitar o surgimento de resistência e/ou prover atividade fungicida e bactericida de espectro mais amplo em comparação com regimes de monoterapia.

[00026] No Brasil, são comumente comercializadas associações entre os anti-inflamatórios e antibióticos mais recomendados para as tineas como, por exemplo, cetoconazol e betametasona, ou cetoconazol, betametasona e neomicina, entre outras formulações, a fim de amenizar os sinais inflamatórios locais e gerais decorrentes da infecção fúngica, além de auxiliar no processo de cicatrização das lesões.

[00027] As combinações sinérgicas podem proporcionar diversas vantagens terapêuticas, tais como potencializar a eficácia da ação terapêutica de alguns fármacos, reduzir a dose do fármaco, amenizando sua toxicidade e reduzindo o surgimento de resistência aos fármacos utilizados. Assim sendo, a combinação de fármacos com diferentes mecanismos de ação poderá agir de modo mais eficaz contra os microrganismos.

[00028] Em relação aos óleos essenciais frente aos agentes azóis, a sensibilidade de fungos aos óleos essenciais é mais significativa por possuírem diferentes mecanismos de ação em comparação aos azóis (OCHOA-VELASCO et al., 2018). Um óleo essencial hidrofóbico possui interação com a membrana celular, porém com efeitos colaterais menores. Portanto, a terapia combinada representa um benefício terapêutico para combate da resistência antifúngica, além de otimizar a atividade de antifúngicos. A associação de óleos essenciais ao fluconazol, por exemplo, reduz a dose indicada, diminuindo níveis tóxicos e reações adversas, ao mesmo tempo em que potencializa o efeito fungicida (MACEDO, 2018). Estudos têm mostrado que alguns compostos de origem vegetal possuem atividade sinérgica in vitro com antifúngicos convencionais e apresentam redução nas concentrações de ambas as substâncias (WAGNER; ULRICH-MERZENICH, 2009).

[00029] A literatura apresenta testes de combinação de fármacos que demonstraram sinergismo entre antifúngicos do grupo dos azóis e terbinafina. A potente sinergia percebida entre a terbinafina e antifúngicos do grupo dos azóis, como fluconazol, aumenta consideravelmente a chance de sucesso terapêutico contra uma infecção fúngica. Os mecanismos de ação complementares da terbinafina e dos azóis em diferentes pontos da via de biossíntese do ergosterol fúngico, teoricamente, têm um impacto maior na inibição e até mesmo na morte do microrganismo (DOLTON, 2014).

[00030] Outra combinação encontrada é entre timol e ácido salicílico. Timol e ácido salicílico desempenham papéis diferentes no efeito antifúngico sinérgico, onde a combinação inibe a atividade fúngica mais eficazmente do que o timol ou o ácido salicílico isoladamente por interromper a integridade e a função da membrana celular, causando vazamento do conteúdo da célula, enquanto inibe a função da mitocôndria, resultando em morte celular (KONG, 2021).

[00031] O estado da técnica aponta diversas composições medicamentosas para o tratamento de infecções ungueais.

[00032] O documento PI 1106123-5 descreve uma formulação para uso tópico à base de extrato natural, quitosana, 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (BHT), metabissulfito de sódio, álcool benzílico, hidróxido de sódio q.s. em ph 5,0 e álcool isopropílico q.s.p. Contudo, a ausência de um agente de ação antifúngica mais eficaz, reduz a eficácia do tratamento de infecções ungueais, como a onicomicose.

[00033] O documento BR 11 2015 022590 0 descreve uma composição farmacêutica para o tratamento de infecções fúngicas contendo um componente à base de uréia, um componente de diol, um componente de ácido orgânico e um componente de triol. A solução proposta pode ser eficaz para o tratamento de onicomicose, porém, a ausência de ativos com atividade antibacteriana e anti-inflamatória impossibilita o tratamento das infecções e inflamações associadas a doença.

[00034] O documento BR 11 2016 019223 0 descreve uma composição antifúngica tópica, na forma de esmalte, para o tratamento da onicomicose. A referida composição consiste em ciclopirox como agente antimicótico, hidroxipropilquitosano como agente de formação de película, água e de um alcanol inferior como solvente. Apesar da eficácia do ciclopirox na forma de esmalte no tratamento da onicomicose, o tempo de utilização exigido ao paciente até a erradicação da infecção não é eficiente e precisa ser melhorado. Além disso, a ausência de agentes com atividade queratolítica, que possibilitem a maior penetração do ativo na camada cornificada, reduz a efetividade da capacidade de conduzir o agente antimicótico através desta camada até o sítio da infecção.

[00035] O documento PI 9904780-2 descreve um esmalte de unha para tratamento e prevenção de infecções fúngicas, como onicomicoses, contendo ciclopirox, econazol ou outro agente fungicida, em que o esmalte forma uma película, contendo um polímero formador de película insolúvel em água, 2-n-nonil-l,3-dioxolano ou intensificador de penetração similar e solvente volátil.

[00036] O documento WO 2015/124586 descreve um esmalte para unhas que consiste, essencialmente, em ciclopirox como um agente antimicótico, hidroxipropil quitosano como agente de formação de película, água e um alcanol inferior como solvente. O tratamento na forma de esmalte pode ser eficaz em pessoas acometidas por onicomicose. Porém, o tempo elevado de utilização faz com que a adesão do paciente seja menor e que o tempo esperado até a erradicação da infecção seja insatisfatório.

[00037] O documento PI 9915394-7 descreve uma preparação terapêutica antifúngica para curar infecções fúngicas de unhas compreendendo a combinação de um agente antifúngico (miconazol), DMSO e um agente anti-inflamatório (ibuprofeno) em poliglicol. Os compostos, contudo, não possuem a capacidade de conduzir os agentes farmaceuticamente ativos através da unha, o que reduz a efetividade terapêutica, uma vez que torna-se difícil atingir o sítio da infecção.

[00038] O documento EP 3 292 758 revela o uso de um ácido carboxílico (como o ácido fórmico) para tratamento de onicomicose, tendo propriedades antimicrobianas e higroscópicas, de limpeza, tratamento de superfície e impregnação, contendo pelo menos um diol C3-C6 e pelo menos um diol C8-C12. Apesar das propriedades antimicrobianas, a ausência de um ou mais agentes de ação antifúngica pronunciada reduz a eficácia do tratamento da onicomicose, já que alguns fungos que são responsáveis pela doença possuem resistência a certos fármacos, necessitando de ação combinada e sinérgica para sua erradicação.

[00039] O documento PI0108981-1 descreve uma combinação de substâncias ativas antimicóticas constituída de itraconazol e ciclopirox ou de fluconazol e ciclopirox e um formador de película insolúvel em água. A incapacidade de conduzir os agentes farmaceuticamente ativos presentes na combinação, como ciclopirox e fluconazol, através da unha, reduz a eficácia do tratamento da onicomicose, já que a permeabilidade ótima não é alcançada. A ausência de agentes com atividade anti-inflamatória também impossibilita o tratamento das inflamações comumente associadas a onicomicose.

[00040] O documento WO 00/15202 descreve produtos tópicos para aplicação sobre as unhas que podem ser empregados no tratamento da onicomicose. A composição é livre de água e contém um ou mais agentes ativos (como ciclopirox olamina), um éster alquílico C1-C4 de ácido láctico, ácido tartárico ou ácido cítrico como agente de transporte, pelo menos um umectante e opcionalmente excipientes fisiologicamente aceitáveis. Entretanto, a ausência de agentes com pronunciada atividade anti-inflamatória impossibilita o tratamento das inflamações comumente associadas a onicomicose. Além disso, a inexistência de combinações que apresentem sinergismo entre os componentes faz com que o potencial antifúngico seja reduzido, o que pode tornar a composição ineficaz contra certos microrganismos responsáveis pela doença.

[00041] O documento WO 99/39680 descreve um esmalte antifúngico para unhas para o tratamento de onicomicose, contendo um polímero de ácido poliacrílico, quantidades eficazes de ciclopirox e seus sais farmacêuticos, sendo o polímero formador de película insolúvel em água. De forma similar, o esmalte de unha Penlac é uma solução tópica que contém 8% de ciclopirox em uma base de solução que consiste em acetato de etila, álcool isopropílico e um monoéster de polibutila [éter metilvinilico/ácido maleico] como agente formador de película. A notória atividade antifúngica de ambas as formulações na forma de esmalte não é suficiente para o tratamento da onicomicose e das infecções bacterianas e inflamações associadas, uma vez que a ausência de agentes com atividade queratolítica, que possibilitem a maior penetração do ativo a camada queratinizada, reduz a eficiência da condução do agente antimicótico até o sítio da infecção. Além disso, o tratamento da onicomicose na forma de esmalte tem um tempo mais longo até a erradicação completa da doença, o que reduz a adesão do paciente.

[00042] O documento US 6,495,124 descreve uma laca para tratar ou prevenir infecções fúngicas que contém vários agentes antifúngicos em um polímero formador de filme insolúvel em água e pentadecalactona, que também atua como um intensificador de penetração. O tratamento de infecções fúngicas na forma de esmalte requer um tempo elevado de utilização, o que reduz a adesão do paciente. Como a onicomicose está normalmente associada a inflamações e infecções bacterianas, a ausência de agentes com atividade anti-inflamatória e antibacteriana impossibilita o tratamento destas, reduzindo o sucesso terapêutico. Isso evidencia a necessidade de utilização de composições tópicas de fácil aplicação com tempo de utilização eficiente.

[00043] O documento US 2006/0147383 descreve uma composição pulverizável que compreende um agente farmacêutico ativo, pelo menos um silicone volátil, uma fase oleosa não volátil e um veículo alcoólico. Para o tratamento de infecções fúngicas, como a onicomicose, é importante que sejam combinados ativos que garantam que a totalidade dos fungos presentes seja combatida. Da mesma forma, a penetração pela unha, que é altamente queratinizada, precisa ser garantida por meio de agentes com atividade queratolítica, como ácido salicílico.

[00044] O documento WO 2010/100252 se refere ao desenvolvimento de um sistema de solvente ternário, compreendendo água, que permite a dissolução de certas quantidades de agentes antifúngicos da classe das alilaminas ou da classe das morfolinas, obtendo composições para aplicação na unha. Entretanto, como a onicomicose está comumente associada a inflamações e infecções bacterianas, a ausência de agentes com atividade anti-inflamatória e antibacteriana impossibilita que a efetividade terapêutica seja alcançada.

[00045] Ο documento US 2005/0181999 descreve uma composição dermatológica/cosmética tópica em esmalte ou verniz para administração ungueal/periungueal, compreendendo pelo menos um agente biologicamente ativo e pelo menos dois dos agentes pró-penetração selecionados do grupo que consiste em uréia, ácido orgânico e etoxidiglicol para melhorar sinergicamente a biodisponibilidade do agente biologicamente ativo. Porém, o tratamento de infecções ungueais/periungueais na forma de esmalte tem um tempo mais longo de duração até que o sucesso do tratamento seja alcançado e, consequentemente, a adesão do paciente é reduzida, o que acaba por diminuir sua eficácia. Por isso a opção por tratamentos de aplicação simples e de tratamentos mais curtos são desejáveis.

[00046] O documento US 2007/292355 descreve uma composição anti-infecciosa em espuma que compreende um transportador de espuma, um agente anti-infeccioso, um agente de aumento selecionado do grupo que consiste em um agente queratolítico e um intensificador de penetração na pele e um propelente. Contudo, para o tratamento completo de uma infecção fúngica, como a onicomicose, é necessária a presença de agentes com atividade anti-inflamatória e antibacteriana, uma vez que a doença está normalmente associada a inflamações e infecções bacterianas, o que reduz a efetividade no tratamento realizados apenas com ativos antifúngicos, mesmo que na presença de agentes queratolíticos.

[00047] O documento US 2011/059985 descreve uma formulação compreendendo um agente farmaceuticamente ativo (agente antifúngico ou antimicótico), água, polietilenoglicol ou poloxâmero e um mono ou diéter de polietilenoglicol, para tratamento de doenças, distúrbios ou condições patológicas da unha ou da pele, tais como onicomicose, dermatomicose e outras micoses. Apesar da eficácia de agentes antifúngicos ou antimicóticos no tratamento de onicomicose, a ausência de agentes com atividade anti-inflamatória e antibacteriana impossibilita o tratamento e consequente eliminação completa dos sintomas, visto que a doença está normalmente associada a inflamações e infecções bacterianas.

[00048] O documento US 2012/129942 descreve uma formulação para tratamento de onicomicose para aplicação tópica em unha compreendendo um componente diol, um componente de ácido orgânico, um veículo volátil, um agente antifúngico e um agente queratolítico, compreendendo adicionalmente propilenoglicol, ácido láctico, acetato de etila, uréia e terbinafina ou naftifina. Uma vez que a onicomicose está associada a infecções bacterianas e inflamações na unha contaminada, o tratamento eficiente desta doença requer, portanto, a presença de ativos com ação antibacteriana e anti-inflamatória na formulação.

[00049] O documento WO 2004/084826 descreve uma composição de revestimento de unha com dupla ação antifúngica contendo um agente antifúngico, um intensificador de permeação não volátil, um polímero hidrofílico formador de filme e um carreador volátil. A solução proposta pode ser eficaz para o tratamento de infecções fúngicas de unha, como é o caso da onicomicose. Porém, a ausência de ativos com atividade antibacteriana e anti-inflamatória impossibilita o tratamento das infecções e inflamações que estão associadas a infecção fúngica, tornando a solução não preferível para o tratamento de casos de onicomicose.

[00050] Como pode ser observado, apesar do estado da técnica apresentar diversas composições para o tratamento de infecções, existe ainda a necessidade de uma composição que combata concomitantemente infecções bacterianas e fúngicas, além de tratar as inflamações associadas. Não obstante, as composições do estado da técnica também apresentam eficácia reduzida devido à ausência de agentes que aumentam a penetração das substâncias ativas nas unhas, ao passo que igualmente não promovem a hidratação necessária.

[00051] Outro problema encontrado no estado da técnica é o tempo de cura das infecções, uma vez que em diversas composições é previsto o uso durante longos períodos, que variam de 12 a 18 meses, reduzindo a adesão dos pacientes.

[00052] Não obstante, grande parte das composições do estado da técnica conforme aqui descrito não são capazes de atingir a eficácia desejada devido à falta de solubilidade em água dos agentes antifúngicos, uma vez que apresentam elevada hidrofobicidade. É imprescindível que sejam utilizados agentes ou veículos que viabilizem a solubilização e o transporte para que se alcance a eficácia máxima do tratamento.

[00053] Diante das condições já demonstradas para tratamento de onicomicose, como dificuldade de erradicação da doença, resistência microbiana aos fármacos tradicionais e necessidade de redução do tempo de terapia, de modo a se alcançar a eficácia terapêutica, se mostra necessária a busca por novas formulações. Tais formulações precisam demonstrar em suas composições extrema eficácia na ação antifúngica, por meio de agentes que possuam essa capacidade, uma vez que a doença em si é causada por fungos. Além disso, esses agentes precisam desempenhar ação antimicrobiana, anti-inflamatória e queratolítica. Tendo em vista a priorização da potencialização da referida ação antifúngica, os inventores da presente invenção buscaram desenvolver uma composição que potencialize o efeito antifúngico por mecanismo sinérgico. De forma concomitante, os ativos da formulação precisam, também, demonstrar efeito antibacteriano, anti-inflamatório e queratolítico.

[00054] Além disso, há uma necessidade de um veículo e de um método de liberação de fármacos antifúngicos melhorados, de modo que tais fármacos possam ser liberados por administração tópica, especialmente nas unhas.

Sumário da invenção

[00055] São descritas aqui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas, pelo menos um agente antifúngico do grupo das azóis, pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas, pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos, pelo menos um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00056] Em uma modalidade da presente invenção, o pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas é selecionado dentre terbinafina, amorolfina, butenafina e naftifina, preferencialmente terbinafina.

[00057] Em uma modalidade adicional da presente invenção, o pelo menos um agente antifúngico do grupo dos azóis é selecionado dentre fluconazol, bifonazol, butoconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazo, albaconazo, efinaconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol e abafungina, preferencialmente fluconazol.

[00058] Em outra modalidade adicional da presente invenção, o pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é selecionado dentre ciclopirox, ciclopirox olamina ou um análogo ou derivado dos mesmos, preferencialmente ciclopirox.

[00059] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos é selecionado dentre ácido benzoico, ácido salicílico, benzoato de sódio, benzamida, benzoato de metila, cloreto de benzoíla, ácido phidroxibenzoico, ácido gálico, ácido protocatéquico, ácido vanílico, ácido siríngico, ácido cinâmico, ácido cafeico, ácido ferúlico e ácido sinápico, preferencialmente ácido benzóico e ácido salicílico.

[00060] Em uma modalidade, o pelo menos um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos é selecionado dentre óleo de melaleuca e timol, ou mistura dos mesmos.

[00061] Particularmente, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma solução hidroalcóolica.

[00062] Em uma modalidade preferida da invenção, a composição farmacêutica compreende terbinafina, fluconazol, ciclopirox, ácido benzoico, ácido salicílico, óleo de melaleuca e timol em uma solução hidroaicóolica.

[00063] Em uma modalidade da invenção, a concentração do pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas é de cerca de 0,25% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, mais preferencialmente cerca de 1,0% (p/v) na composição final.

[00064] Em outra modalidade da invenção, a concentração do pelo menos um agente antifúngico do grupo dos azóis é de cerca de 0,5% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%, mais preferencialmente cerca de 2% (p/v) na composição final.

[00065] Em uma modalidade adicional, a concentração do pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é de cerca de 0,1% a cerca de 9,0%, preferencialmente de cerca de 0,5 a cerca de 8,0%, mais preferencialmente cerca de 1,0% (p/v) na composição final.

[00066] Em outra modalidade adicional, a concentração do pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos é de cerca de 0,1% a cerca de 10,0%, preferencialmente de cerca de 1,0% a cerca de 7,0%, mais preferencialmente cerca de 5,0% (p/v) na composição final.

[00067] Em uma modalidade adicional da presente invenção, a concentração do pelo menos um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos é de cerca de 0,10% a cerca de 99,0%, preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 10,0%, mais preferencialmente de cerca de 5,0% (p/v) na composição final.

[00068] Preferivelmente, as composições farmacêuticas aqui descritas são para tratar infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.

[00069] A presente invenção prevê ainda o uso das composições aqui descritas para a preparação de um medicamento para tratar infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.

[00070] Preferencialmente, o medicamento é formulado para uso tópico, mais preferencialmente na forma de solução, creme, spray, esmalte, pomada, membranas, curativos, matrizes para engenharia de tecidos e medicina regenerativa ou cobertura artificial de base polimérica.

Descrição detalhada da invenção

[00071] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem agentes antifúngicos, antifúngicos e queratolíticos e anti-inflamatórios de origem vegetal, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de onicomicose. Preferencialmente, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma combinação contendo fluconazol, terbinafina, ciclopirox, timol, ácido salicílico, óleo de melaleuca e ácido benzóico.

[00072] Os inventores da presente invenção observaram que as combinações entre fluconazol, óleo de melaleuca, terbinafina, fluconazol, timol e ácido salicílico forneceram um efeito antifúngico potencializado.

[00073] Os agentes ativos de origem vegetal, preferencialmente timol, mostram um efeito sinérgico potencializador antifúngico surpreendente quando empregados com agentes antifúngicos ou antimicóticos já conhecidos. Este efeito é evidenciado quando combinado com o fluconazol em particular.

[00074] Este efeito potencializador está particularmente presente quando a terbinafina é empregada como um agente antimicótico juntamente com fluconazol.

[00075] Além disso, o mesmo efeito sinérgico faz com que o timol, quando empregado em combinação com o ácido salicílico, revele potencializado efeito antifúngico na presente invenção.

[00076] As composições fornecidas pela presente invenção podem ser utilizadas no tratamento de onicomicose e inflamações associadas, mostrando uma maior eficácia terapêutica, em um tempo surpreendentemente reduzido. As composições da presente invenção são eficazes no tratamento da onicomicose e de inflamações associadas devido à sua natureza antifúngica combinada com sua capacidade antimicrobiana e anti-inflamatória combinada ainda com o uso de agentes queratolíticos.

[00077] É um dos objetivos da presente invenção reduzir o número de dosagens e ampliar o espectro de ação de compostos conhecidos através do provimento de combinações de compostos ativos em uma quantidade reduzida.

[00078] A presente invenção também se refere ao uso de agentes queratolíticos em combinação com agentes anti-infecciosos e anti-inflamatórios para auxiliar na remoção ou redução de parte da camada de queratina de um local alvo, permitindo que os agentes ativos atinjam o local da infecção e/ou inflamação e obtendo-se assim um efeito otimizado.

[00079] A presente invenção faz referência ainda ao uso das composições reveladas para preparar um medicamento para o tratamento de infecções por dermatófitos e infecções bacterianas associadas.

[00080] Além disso, a presente invenção se refere à liberação de extratos de origem vegetal, bem como de componentes específicos de extratos de origem vegetal, úteis para o tratamento de infecções humanas por microrganismos.

[00081] As composições da presente invenção compreendem uma combinação de ativos para uso tópico no tratamento de doenças infecciosas fúngicas, bacterianas e inflamações, particularmente do sistema tegumentar e da pele, em que a combinação ocorre entre pelo menos um agente anti-infeccioso, pelo menos um agente anti-inflamatório e pelo menos um agente queratolítico, em que o pelo menos um agente anti-infeccioso é um antifúngico do grupo dos azóis, um antifúngico do grupo das alilaminas, um antifúngico do grupo das hidroxipiridonas e um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos, em que o agente anti-inflamatório é um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos. Adicionalmente, o uso tópico previsto pela presente invenção consiste na aplicação tópica das composições na pele ou na unha.

[00082] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção compreende combinações sinérgicas potencializadoras de efeito antifúngico de fluconazol com óleo de melaleuca, de terbinafina com fluconazol e de timol com ácido salicílico. A presente invenção também prevê a utilização de composições farmacêuticas compreendendo fluconazol, terbinafina, ciclopirox, timol, ácido salicílico, óleo de melaleuca e ácido benzóico para o tratamento de onicomicose.

[00083] As composições da presente invenção podem ser usadas para preparar um medicamento para o tratamento de onicomicose e de inflamações associadas, em que o medicamento apresenta maior eficácia terapêutica devido à redução surpreendente do tempo de tratamento. A eficácia do tratamento da onicomicose e das inflamações associadas com o uso das composições da presente invenção está associada à combinação da atividade antimicrobiana e anti-inflamatória com agentes queratolíticos. Particularmente, a presença dos agentes queratolíticos facilita a penetração dos ingredientes ativos de forma eficiente para dentro e através da placa da unha.

[00084] Em uma modalidade da presente invenção, as composições farmacêuticas são para uso tópico no tratamento de doenças infecciosas causadas por microrganismos ao tecido tegumentar, principalmente na pele ou nas unhas. As composições compreendem uma combinação de ativos selecionados dentre agentes anti-infecciosos, agentes queratolíticos e agentes anti-inflamatórios de origem vegetal. Particularmente, as composições compreendem: pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas, pelo menos um agente antifúngico do grupo das azóis, pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas, pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos e pelo menos um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00085] Em uma modalidade, o agente antifúngico do grupo das alilaminas é terbinafina, amorolfina, butenafina ou naftifina, preferencialmente terbinafina.

[00086] Em uma modalidade, o agente antifúngico do grupo dos azóis é fluconazol, bifonazol, butoconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol ou abafungina, preferencialmente fluconazol.

[00087] Em uma modalidade, ο agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é ciclopirox, ciclopirox olamina ou um análogo ou derivado dos mesmos, preferencialmente ciclopirox.

[00088] Em uma modalidade, o agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos é ácido benzóico, ácido salicílico, benzoato de sódio, benzamida, benzoato de metila, cloreto de benzoíla, ácido p-hidroxibenzóico, ácido gálico, ácido protocatéquico, ácido vanílico, ácido siríngico, ácido cinâmico, ácido cafeico, ácido ferúlico e ácido sinápico, preferencialmente ácido benzóico e ácido salicílico.

[00089] Em uma modalidade, os agentes de origem vegetal do grupo dos terpenos são óleos vegetais ou componentes destes obtidos a partir de Pistacia Lentiscus, Eucalyptus camaldulensis, Myrtus communis, Cuminum cyminum, Amomum subulotum, Eucalyptus robusta, Eucalyptus saligna, Rosmarinus officinalis L., Pimpinella anisum, Lippia sidoides, Melaleuca ericifolia, Thymus vulgaris, Melaleuca leucandendron, Thymus zygis, Syzygium aromaticum, Melaleuca armillaris, Pinus densiflora, Melaleuca styphelioides, Origanum minutiflorum O., Satureja Cuneifolia, Pinus koriensis, Chamaecyparis obtusa, Melaleuca alternifolia, Foeniculum vulgare, Cymbopogon citratus, Cinnamomum aromaticum, Myroxylon balsa mum, Laurus nobilis e Santalum album ou um análogo ou derivado dos mesmos, preferencialmente óleo de melaleuca e timol.

[00090] Em uma modalidade, a concentração de agente antifúngico do grupo das alilaminas é de cerca de 0,25% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, mais preferencialmente cerca de 1% (p/v) na composição final.

[00091] Em uma modalidade, a concentração de agente antifúngico do grupo das azóis é de cerca de 0,5% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%, mais preferencialmente cerca de 2% (p/v) na composição final.

[00092] Em uma modalidade, a concentração de agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é de cerca de 0,1% a cerca de 9,0%, preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 8,0%, mais preferencialmente de cerca de 1,0% (p/v) na composição final.

[00093] Em uma modalidade, a concentração de agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos contendo grupamentos aromáticos é de cerca de 0,1% a cerca de 10,0%, preferencialmente de cerca de 1,0% a cerca de 7,0%, mais preferencialmente cerca de 5,0% (p/v) na composição final.

[00094] Em uma modalidade, a concentração de agente de origem vegetal do grupo dos terpenos é de cerca de 0,1% a cerca de 99,0% preferencialmente, de cerca de 0,5% a cerca de 10,0% (p/v), mais preferencialmente cerca de 5,0% (p/v) na composição final.

[00095] As composições da presente invenção compreendem uma mistura de solventes, que inclui um veículo primário, como álcoois, em uma fase anidra ou misturados com diferentes quantidades de água, capaz de reter os agentes antifúngicos altamente hidrofóbicos em solução. Esta mistura é capaz de atravessar tanto a barreira epidérmica, lentamente através da fase lipídica à medida em que o solvente migra através dos queratinócitos empacotados da epiderme, quanto através da placa da unha umedecida, ao mesmo tempo em que continua a transportar os fármacos em solução. À medida em que a água do tecido começa a diluir a solução, os fármacos em questão precipitam nos interstícios e se depositam em uma forma microcristalina.

[00096] As composições da presente invenção podem compreender adicionalmente excipientes farmaceuticamente ativos selecionados dentre carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio, fosfato de sódio, amido de milho, ácido algínico, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico, carboximetilcelulose, alginato de sódio, lecitina, estearato de polioxietileno, heptadecaetilenooxicetanol, polioxietileno sorbitol monooleato, polietileno sorbitano monooleato, p-hidroxibenzoato de n-propila, propilenoglicol, parabenos, vitaminas A, E, C, selênio, cisteína, metionina, ácido cítrico ou glicerol.

[00097] As composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas por via tópica e são formuladas na forma de solução, creme, esmalte, spray, e ainda como curativos, membranas e coberturas artificiais de base polimérica.

[00098] Em uma modalidade da presente invenção, as composições são para uso na preparação de um medicamento para tratar uma infecção fúngica da pele ou das unhas, preferencialmente onicomicose. O referido medicamento sendo formulado para uso tópico na pele ou nas unhas, preferencialmente na forma de solução, creme, esmalte, spray, e ainda como curativos, membranas e coberturas artificiais de base polimérica.

[00099] As composições da presente invenção são ilustradas nos exemplos que seguem, mas não são limitadas aos mesmos.

Exemplos Exemplo 1

[000100] O que segue é uma descrição do método de preparo das composições farmacêuticas da presente invenção, utilizando técnicas convencionais da área de manipulação farmacêutica, as quais são de amplo conhecimento de um técnico no assunto e podem ser facilmente encontradas na literatura.

[000101] Os componentes ativos foram misturados sob agitação constante com álcool etílico em um recipiente fechado adequado, equipado com um agitador, a temperatura de 25°C, até a completa dissolução e a obtenção de soluções homogêneas hidroalcoólicas 30% (p/v) com as concentrações de ativos apresentadas na Tabela 1.

Exemplo 2

[000102] O tratamento das unhas dos pés de indivíduos acometidos por onicomicose foi realizado com composição farmacêutica padrão da presente invenção, conforme descrita no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 2.

[000103] Constatou-se que as composições da presente invenção apresentaram uma inibição inesperada do crescimento dos microrganismos por meio da potencialização com relação a atividade antifúngica e anti-inflamatória, resultando em uma redução significativa do tempo de tratamento, além de não ter havido reincidência da onicomicose durante todo o tempo em que os indivíduos foram acompanhados, mesmo com baixas concentrações de ativos.

Claims (17)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas, pelo menos um agente antifúngico do grupo das azóis, pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas, pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos e pelo menos um agente anti-inflamatório de origem vegetal do grupo dos terpenos e um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas é selecionado dentre terbinafina, amorolfina, butenafina e naftifina, preferencialmente terbinafina.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico do grupo dos azóis é selecionado dentre fluconazol, bifonazol, butoconazol, cetoconazol, clotrimazol, econazol, fenticonazol, isoconazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, ravuconazol, terconazol, voriconazol e abafungina, preferencialmente fluconazol.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é selecionado dentre ciclopirox, ciclopirox olamina ou um análogo ou derivado dos mesmos, preferencialmente ciclopirox.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos como é selecionado dentre ácido benzóico, ácido salicílico, benzoato de sódio, ácido salicílico, benzamida, benzoato de metila, cloreto de benzoíla, ácido phidroxibenzoico, ácido gálico, ácido protocatéquico, ácido vanílico, ácido siríngico, ácido cinâmico, ácido cafeico, ácido ferúlico e ácido sinápico, preferencialmente ácido benzoico e ácido salicílico.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato o pelo menos um agente anti-inflamatório de origem vegetal dos terpenos é selecionado dentre óleo de melaleuca e timol, ou mistura dos mesmos.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável compreende uma solução hidroaicóolica.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que compreende terbinafina, fluconazol, ciclopirox, ácido benzoico, ácido salicílico, óleo de melaleuca e timol em uma solução hidroaicóolica.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a concentração do pelo menos um agente antifúngico do grupo das alilaminas é de cerca de 0,25% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 0,5% a cerca de 2,0%, mais preferencialmente cerca de 1,0% (p/v) na composição final.
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a concentração do pelo menos um agente antifúngico do grupo dos azóis é de cerca de 0,5% a cerca de 3%, preferencialmente de cerca de 1,0% a cerca de 2,5%, mais preferencialmente cerca de 2% (p/v) na composição final.
11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que do pelo menos um agente antifúngico do grupo das hidroxipiridonas é de cerca de 0,1% a cerca de 9,0%, preferencialmente de cerca de 0,5 a 8,0%, mais preferencialmente cerca de 1,0% (p/v) na composição final.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a concentração do pelo menos um agente antifúngico e queratolítico do grupo dos ácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos é de cerca de 0,1% a 10,0%, preferencialmente de cerca de 1,0% a 7,0%, mais preferencialmente cerca de 5,0% (p/v) na composição final.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a concentração do pelo menos um agente de origem vegetal do grupo dos terpenos é de cerca de 0,1% a 99,0%, preferencialmente de cerca de 0,5% a 10,0%, mais preferencialmente de cerca de 5,0% (p/v) na composição final.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.
15. Uso da composição definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar infecções e inflamações do sistema tegumentar, preferencialmente micoses, mais preferencialmente onicomicoses.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento é formulado para uso tópico, preferencialmente na forma de solução, creme, spray, esmalte, pomada, membranas, curativos, matrizes para engenharia de tecidos e medicina regenerativa ou cobertura artificial de base polimérica.
17. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.