PT2377541E - Utilização de quitosana para o aumento da velocidade de crescimento das unhas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Utilização de quitosana para o aumento da velocidade de crescimento das unhas" A presente invenção refere-se à utilização de quitosana, um derivado de quitosana tal como definido nas reivindicações e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável em combinação com um ou mais princípios activos tal como definido nas reivindicações, para aumentar a velocidade de crescimento de unhas saudáveis durante o tratamento de uma doença das unhas. A divulgação refere-se ainda à utilização de quitosana para encurtar consideravelmente os tratamentos específicos das doenças das unhas, distrofia das unhas ou outras condições que afectam as unhas.

Antecedentes da invenção

As unhas são apêndices cutâneos feitos de material córneo, tecido duro, um material derivado de corneócitos mortos e composta por queratina, uma proteína rica em aminoácidos sulfatados e ligações S-S. As unhas crescem durante o período de vida em uma invaginação da epiderme, logo abaixo da cutícula na superfície dorsal das extremidades distais dos dedos das mãos e dos pés. A formação do material das unhas para a lâmina ungueal é realizada principalmente como uma extrusão da matriz ungueal, um tecido especializado que ocupa a parte inferior da bolsa da unha desde a sua extremidade proximal até a lúnula. 0 componente mais proximal da matriz fornece os corneócitos da superfície dorsal das unhas. Estas fornecem geralmente uma superfície brilhante. Quando a matriz é modificada pelo efeito de doença ou a superfície das unhas é sujeita a traumas, esse brilho perde-se. A região da matriz ungueal fica perto do leito ungueal, à qual a lâmina ungueal adere fortemente até ao hiponíquio. Esta última é a região dorsal da epiderme situada entre o leito ungueal e a almofada do dedo. A velocidade de crescimento da lâmina ungueal, assim como o aumento do comprimento para além de sua margem livre, depende do grau de regeneração das células da unha na matriz ungueal. 0 material celular formado aí diferencia-se em 2 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ estruturas córneas em forma de placas, que são passivamente empurradas na direcção distai. As unhas crescem continuamente durante toda a vida do organismo, sendo que a sua velocidade de crescimento diminui com o avançar da idade, e sob certas condições como a da deficiência da circulação periférica, psoriase das unhas, infecções e outras doenças. As alterações nas unhas dos dedos das pessoas idosas estão sobretudo relacionadas com a diminuição da reparação dos tecidos e alterações inflamatórias ou degenerativas da articulação interfalângica distai. Estas influências estão associados com a reduzida velocidade de crescimento longitudinal das unhas, diminuição da espessura da lâmina ungueal e acentuação de sulcos longitudinais.

As variações na espessura e consistência das unhas dos pés ocorrem em idades mais avançadas e são principalmente atribuíveis a alterações na circulação periférica.

As unhas de aspecto saudáveis devem ser macias, de forma curva, isentas de quaisquer manchas, e não deve apresentar quaisquer cavidades ou sulcos. As unhas em más condições podem ser muito prejudiciais para a imagem pessoal e se negligenciada pode causar infecções crónicas, associadas ao constrangimento e dores de longa duração. Digno de nota é o facto de isto vir a ser considerado um problema social e/ou uma doença profissional. Estando as unhas dos dedos das mãos, mas também as dos dedos dos pés, em constante contacto com o meio ambiente, elas são submetidos a uma grande quantidade de pequenos e por vezes maiores traumas. 0 aumento mensal médio no comprimento das unhas dos dedos é cerca entre 1-3 mm, e, para além da idade, a circulação sanquínea e doenças específicas, a dieta e o stress fisiológico podem influenciar a dimensão deste valor. As unhas dos dedos da mão dominante são normalmente as que apresentam crescimentos mais rápidos. As unhas dos dedos dos pés crescem significativamente de forma mais lenta do que as unhas dos dedos das mãos, e assim sendo, enquanto são necessários seis meses para repor a dimensão inicial de uma unha do polegar da mão, são pelo menos necessários 12 meses para esse mesmo crescimento ou seu completo reposicionamento se efectuar no caso de uma unha do dedo grande ou mesmo para as restantes unhas do pé. 3 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ Ο crescimento da unha tem um papel importante no tratamento de onicomicoses e de outras doenças das unhas, uma vez que o crescimento e reposicionamento completo da dimensão inicial de uma unha saudável é parte do objectivo primário de cada protocolo terapêutico: portanto, os factores que podem aumentar a velocidade de crescimento das unhas podem vir a ter um papel decisivo na redução dos tratamentos das doenças das unhas.

Os derivados de quitosana, tais como as hidroxialquil-quitosanas e/ou carboxialquilquitosanas, são conhecidos no estado da técnica como agentes de formação de filme solúveis em água. A sua utilização é, por exemplo, divulgada em EP 1303249, que divulga uma composição de verniz para unhas contendo pelo menos um agente anti-micótico, e em WO 2004/112814, que divulga uma composição de reestruturação das unhas com base em uma extracto de erva do género Equisetum em combinação com hidroxipropilquitosana, que é utilizada como um agente de formação de película. A utilização de quitosanas como agentes de formação de filme é também divulgada em WO 2006111426 e em WO 2007042682; a utilização de quitosanas é também divulgada em Wenk, Myfungar Nagellak, Haut, Viavital Verlag, Essen, DE, Vol. 15, n.7, 2004, pp. 307-308; RU 2108114; EP 10679383;. Monti et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005, United States, Vol. 31, n° 1, 2005, pp. 11-17; WO 03051376.

Foi agora recentemente constatado que o crescimento das unhas pode ser acelerado pela aplicação de produtos que contêm quitosana ou derivados de quitosana, seja isoladamente ou em combinação com um ou mais princípios activos, nas lâminas ungueais .

Descrição da invenção O objecto da presente invenção é representado pela utilização de quitosana, derivados de quitosana e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para a aceleração do crescimento das unhas, tal como definido nas reivindicações.

Os derivados de quitosana de acordo com a invenção são solúveis em água e seleccionados a partir de amino- 4 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ polissacáridos de quitosana, seleccionados de hidroxialquil-quitosana e carboxialquil-quitosana, preferivelmente, tendo um peso molecular superior a 50.000 Da, de preferência de 100.000 a 500.000 Da. Entre estes, são particularmente preferidas hidroxialquil-quitosanas, tais como hidroxipropil-quitosana, e carboxialquil-quitosanas.

Mais em particular, é representado pela utilização de quitosana, de um derivado de quitosana ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, tal como definido nas reivindicações, para a aceleração do crescimento das unhas, durante o tratamento não apenas de doenças das unhas, tais como onicomicose, psoríase das unhas, lichen planus ou dermatite atópica, mas também de distrofia das unhas e perturbações no crescimento das unhas com várias origens.

As preparações líquidas ou semi-sólidas de quitosana ou de um derivado de quitosana, na forma de verniz para unhas, creme, pomada, gel, loção, espuma, com um teor de quitosana de 0,1 a 10% em peso, de preferência de 0,2 a 5% em peso, mais preferivelmente de 0,3 a 2%, são adequados para acelerar o crescimento das unhas quando aplicados regularmente nas suas superfície.

Serão preparadas composições farmacêuticas de acordo com técnicas convencionais, utilizando excipientes compatíveis e portadores farmaceuticamente aceitáveis, e podem conter, em combinação, um ou mais princípios activos com actividade complementar ou, em qualquer caso, útil.

Os agentes activos que são utilizados nas composições em combinações com as quitosanas da presente invenção são seleccionados a partir de agentes antipsoriáticos, agentes imunossupressores, agentes antimicóticos e/ou agentes de endurecimento das unhas. por

Exemplos de agentes antipsoriáticos incluem: derivados de antraceno, tais como ditranol; psoralenos, tais como trioxsaleno ou metoxsaleno; análogos de Vitamina D3, tais como calcitriol, calcipotriol ou tacalcitol; retinóides, tais como tazaroteno, acitretina ou etretinato; ácido fumárico e seus ésteres, por exemplo éster monometílico, éster 5 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ dimetílico. Exemplos de agentes imunossupressores incluem ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus e sirolimus.

Exemplos de agentes antimicóticos incluem: compostos de l-hidroxi-2-piridona e seus sais, por exemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados de imidazole e seus sais, por exemplo clotrimazole, econazole, isoconazole, cetoconazole, miconazole, tioconazole, bifonazole, fenticonazole e oxiconazole; derivados de polieno e seus sais, por exemplo nistatina, natamicina e anfotericina; derivados de alilamina e seus sais, por exemplo naftifina e terbinafina; derivados de triazole e seus sais, por exemplo fluconazole, itraconazole, terconazole e voriconazole; derivados de morfolina e seus sais, por exemplo amorolfina e morfolinas divulgadas em US-A-5120530; griseofulvina e compostos relacionados, por exemplo griseofulvina; ácido undecilénico e seus sais, em particular os sais de zinco e cálcio de ácido undecilénico; tolnaftato e seus sais; e flucitosina e seus sais. 0 agente antimicótico pode também ser seleccionado a partir de fontes naturais, em particular extractos de plantas. Exemplos destes extractos incluem óleo da planta do chá (Melaleuca attemifolia), óleo de lavanda (Lavandula officinalis chaix) e o extracto da folha da árvore de nim (Azadirachta indica) .

Exemplos das composições preparadas de acordo com a presente invenção incluem: verniz para unhas, creme, pomada, gel, loção, espuma, para a aplicação na superficie da unha livremente ou sob medicação semi-oclusiva ou oclusiva.

As composições e as utilizações da presente invenção serão agora mais detalhadamente descritas pelos seguintes exemplos. No entanto, convém notar que tais exemplos são dados a titulo de ilustração. 6 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Exemplo 1 (Referência) É preparada uma solução com a seguinte composição em % em peso: 21, 0% 73, 0% 4, 0% 1,0% 1,0% 1. Agua purificada 2 . Etanol 3. Acetato de etilo 4. Hidroxipropil-quitosana (HPCH) 5. Álcool cetoestearílico

Preparaçao A formulação é preparada fazendo uso de um recipiente fechado com um agitador. A este recipiente são adicionados etanol, água desionizada e acetato de etilo para formar uma mistura. Depois disso, junta-se álcool cetoestearílico. Por fim é adicionada hidroxipropilquitosana e a mistura resultante é agitada por 24 horas ou até dissolução completa. A composição obtida deve ter uma aparência límpida e homogénea, mesmo após armazenamento prolongado. Além disso, quando aplicado sobre as unhas, o líquido deve ser capaz de formar um filme não pegajoso e elástico que possa aderir fortemente à superfície das unhas.

Exemplo 2 (Referência)

Um estudo comparativo clínico aberto foi realizado para avaliar a eficácia da aceleração do crescimento das unhas e a segurança da solução de acordo com o Exemplo 1 em unhas de voluntários saudáveis. 0 estudo foi realizado unicentrado, sob controlo dermatológico durante 4 semanas de tratamento.

Em particular, o medicamento em estudo foi aplicado, uma vez por dia, em 5 unhas da mão esquerda ou direita de acordo com uma lista aleatória e seguindo as instruções do investigador, o lado da aplicação do produto em estudo foi designado pelo investigador para cada sujeito incluído durante a consulta de base. As unhas da mão oposta foram tidas em consideração como área de controlo (unhas sem tratamento). 7 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Durante ο ensaio, foram feitas as seguintes consultas: • Consulta de base - TOa (antes do uso do produto) • Consulta de extensão da base - TOb (3 dias após TOa) • Consulta final - T4a (após 25 dias de tratamento) • Consulta de extensão do final - T4b (no final de 4 semanas de tratamento). 0 estudo foi conduzido em 22 voluntários saudáveis (1 masculino e 21 femininos) , de quem o consentimento informado foi obtido, com a faixa etária entre os 18 e os 50 anos (média = 43). Todos os indivíduos terminaram o estudo de acordo com a direcção do protocolo.

Durante o período do estudo em causa não ocorreram nenhuns eventos importantes que pudessem ter interferido com os resultados do teste. O processamento dos dados foi realizado por meio de análise descritiva e inferencial. A actividade do produto foi expressa em valores absolutos e em termos relativos tendo como relação uma área de controlo não sujeita a tratamento. Em particular a análise estatística dos dados experimentais foi realizada da seguinte forma: • Comparação dos resultados de T4 de unhas tratadas e não sujeitas a tratamento em confronto com condições de base (teste t de Student) • Comparação de unhas tratadas versus unhas não sujeitas a tratamento tempo a tempo (análise de variância). A velocidade de crescimento das unhas (mm/dia) foi determinada para cada sujeito, comparando as imagens digitais da unha do polegar de ambas as mãos tratadas e não tratadas, tendo em consideração as condições de base (TOa vs TOb) e no final do teste (T4a vs T4b). 8 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Os resultados obtidos mostraram que o produto estudo determinou um aumento estatisticamente relevante (distribuição t de Student com p <0,01 vs. TO) de velocidade de crescimento das unhas correspondente a 15% (de um valor de base médio de 0,071 mm/dia para um valor médio final de 0, 082) . Não foi evidenciada nenhuma variação na velocidade de crescimento das unhas para o caso das unhas não tratadas; de facto o valor médio obtido em T0 e em T4 foi de 0,075 mm/dia.

Além do aumento da velocidade de crescimento das unhas, foi também constatada uma importante melhoria das unhas no respeitante ao quanto mais macias e lisas ficaram, no caso das unhas tratadas, significativo em confronto com o controlo de unhas não tratadas. Além disso, o tratamento foi muito bem tolerado e nenhum efeito secundário foi reportado.

Exemplo 3 É preparada uma solução com a seguinte composição percentual em peso: 1. Água purificada 13,0% 2 . Etanol 73,0% 3. Ciclopirox 8,0% 4. Acetato de etilo 4,0% 5. Hidroxipropilquitosana (HPCH) 1,0% 6 . Álcool cetoestearílico 1,0%

Preparação A formulação é preparada usando um recipiente fechado com um agitador. A este recipiente são adicionados etanol, água desionizada e acetato de etilo para formar uma mistura. Depois são adicionados álcool cetoestearilico e ciclopirox. Por fim é adicionada hidroxipropilquitosana e a mistura resultante é agitada por 24 horas ou até completa dissolução. A composição obtida deve ter uma aparência límpida e homogénea, mesmo após armazenamento prolongado. Além disso, quando aplicado sobre as unhas, o líquido deve ser capaz de 9 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ formar uma película nao pegajosa e elástica que possa aderir fortemente à superfície das unhas.

Exemplo 4 A eficácia no crescimento das unhas por parte das soluções de acordo com o Exemplo 3 (denominada P-3051) e 1 (usada como placebo) foi medida no quadro de um estudo clínico controlado em pacientes com onicomicose devido a fungos dermatófitos. 0 estudo foi realizado multicentrado, aleatório e de longo termo, de avaliação de amostragem cega e duplamente cega, em grupos paralelos, em três vias: a solução P-3051 de acordo com o Exemplo 3, contendo como ingrediente hidroxipropil-quitosana e ciclopirox como agente activo anti-fúngico; a solução de placebo de acordo com o Exemplo 1, contendo hidroxipropilquitosana como ingrediente, mas desprovida de qualquer agente activo anti-fúngico, e um verniz para unhas de referência do mercado dos EUA (Penlac®), contendo ciclopirox 8% como agente anti-fúngico e água, isopropanol e resina de mono-éster como outros ingredientes. A solução de referência diferia da solução do teste P-3051, por aquela não conter nenhuma quitosana. No geral, 467 pacientes foram sujeitos de forma aleatória aos tratamentos numa relação 2:2:1 de P-3051, produto de referência e placebo. Eles foram submetidos a 4 a 8 semanas de preparação, 48 semanas de tratamento e 12 semanas de acompanhamento. Entre a eficiência dos pontos finais do tratamento e a conversão negativa de culturas de fungos, foram medidas percentagens ^90% de pacientes com unhas límpidas e velocidades de crescimento das unhas saudáveis, tanto na fase de tratamento como na de acompanhamento. A velocidade de crescimento das unhas saudáveis é um parâmetro no qual a contribuição de ambos os efeitos, o anti-micótico e o efeito da aceleração de crescimento das unhas, desempenham um papel específico.

Como esperado, o efeito do P-3051 e tratamentos activos de referência em achados micológicos foi semelhante, com cerca de 90% de conversão negativa de culturas de fungos no final do tratamento. A velocidade de conversão negativa de culturas micológicas foi significativamente menor (70%) no grupo de placebo, e esse resultado era também esperado. 10 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Os resultados em termos de velocidade de crescimento das unhas estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Velocidade de crescimento de unhas saudáveis durante o tratamento com P-3051 e um verniz para unhas contendo 8% de ciclopirox e 1% de hidroxipropilquitosana; placebo e um verniz das unhas contendo 1% de hidroxipropilquitosana; referência Penlac e um verniz para unhas contendo 8% de ciclopirox.

Velocidade de crescimento de unhas saudáveis Placebo (n=94) P-3051 (n=175) Penlac (n=185) Semana 24 Media ± DP (N) 4,89±16,21 (89) 5,29±17,19 (167) 4,73±16,91 (177) Semana 36 Média ± DP (N) 6,56±19,25 (77) 9,17±18,01 (162) 5,93±19,51 (170) Semana 48 Média ± DP (N) 7,3±20,93 (74) 11,6±21,8 4 (157) 0,28±19,4 (156) A referência de mercado, contendo 8% de ciclopirox, mas não quitosana, teve um aumento continuo de crescimento da unha saudável, em 24, 36 e 48 semanas de tratamento. O grupo de placebo, contendo hidroxipropilquitosana, mas não o agente activo anti-fúngicos, mostrou também um aumento continuo de crescimento da unha saudável, similar ao do da referência de mercado. Como será notado, P-3051 contendo quer a quitosana quer 8% de ciclopirox (o agente activo anti-fúngico), foi definitivamente mais activa do que a referência de mercado Penlac®, em termos de velocidade de crescimento de unhas saudáveis.

Conclui-se pois que a presença de quitosana, tendo um efeito directo sobre a velocidade de crescimento das unhas, na composição de P-3051, fabricada de acordo com o Exemplo 3, melhorou o efeito do agente anti-micótico em termos de crescimento de unhas saudáveis. 11 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Exemplo 5 (Referência) É preparada uma formulação com a seguinte composição percentual em peso: 1. Água purificada 29,375% 2 . Etanol 96 0 70,000% 3 . Budesonida 0,025% 4. Hidroxipropilquitosana(HPCH) 0,500% 5. Óleo de rícino hidrogenado Peg-40 0,100%

Preparaçao A formulação é preparada de acordo com os Exemplos 1 e 3, adicionando hidroxipropilquitosana como o ingrediente final e agitando durante 24 horas ou até completa dissolução.

Exemplo 6 É preparada uma formulação com a seguinte composição percentual em peso: 1. Propilenoglicol 13,000% 2 . Isopropanol 82,497% 3 . Calcitriol 0,003% 4. Acetato de etilo 4,000% 5. Quitosana 0,500% Preparação A quitosana é dissolvida em propilenoglicol, sendo depois adicionado calcitriol previamente dissolvido em isopropanol. Em seguida é adicionado acetato de etilo e a mistura resultante é agitada até à completa dissolução.

Exemplo 7 (Referência)

Foi realizado um estudo clinico aberto comparativo para avaliar a eficácia da aceleração do crescimento das unhas da solução de acordo com o Exemplo 3 sobre as unhas de 24 voluntários saudáveis do sexo masculino, com idades entre 21 e 40 anos (média de 31,8 ± DP 4,6 anos) que facultaram o seu 12 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ consentimento informado. Nesta experiência, a eficiência na aceleração do crescimento das unhas da solução de acordo com o Exemplo 3 foi comparada com a de um verniz para unhas comercial (Loceryl - França) como referência, contendo os seguintes ingredientes: amorolfina.HC1 5,574%, copolimero do ácido metacrilico, triacetina, acetato de butilo, acetato de etilo, etanol. Os produtos de teste e o da referência foram auto-aplicados aleatoriamente a todas as unhas de uma das mãos durante um período de 28 dias. 0 produto em prova foi aplicado com uma escova, uma vez por dia; o produto de referência comercial foi aplicado duas vezes por semana, usando uma espátula de acordo com o especificado no rótulo. Ambos os produtos, o de teste e o de referência, foram aplicados à noite. Antes de cada aplicação do produto em teste, os sujeitos foram instruídos a lavar as mãos com água e sabão e a secá-las com cuidado; antes de cada aplicação do produto de referência, os indivíduos tinham de remover a camada anterior de produto, com um algodão embebido em álcool isopropílico. A actividade de aceleração do crescimento das unhas foi avaliada no mesmo intervalo de tempo e com o mesmo método usado no caso do Exemplo 2.

Os resultados obtidos mostraram que a solução de teste de acordo com o Exemplo 3 determinou um aumento estatisticamente significativo (distribuição t de Student com p<0,01 em confronto com TO) da velocidade de crescimento das unhas, correspondente a 34% (a partir de um valor médio de base de 0,094 mm/dia para um valor final médio de 0,126).

Pelo contrário, o crescimento das unhas onde foi aplicado o verniz para unhas de referência não diferiu significativamente do valor de base (0,104 mm/dia) para o valor final da experiência (0,117 mm/dia, não significativo). 13 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Exemplo 8 (Referência) É preparada uma formulação com a seguinte composição percentual em peso: 1. Propilenoglicol 13,0% 2 . Isopropanol 82,5% 3. Acetato de etilo 4, 0% 4. Quitosana 0,5%

Preparação A quitosana é dissolvida em propilenoglicol, em seguida o isopropanol e o acetato de etilo são adicionados e a mistura resultante é agitada até à completa dissolução.

Exemplo 9 (Referência)

Foi realizado um estudo clinico aberto comparativo para avaliar a eficácia da aceleração do crescimento de unhas da solução de acordo com o Exemplo 8 sobre as unhas de 6 voluntários saudáveis do sexo masculino, com idades entre os 22 e os 40 anos (média de 32,2 ± DP 7,9 anos) que deram o seu consentimento informado. Nesta experiência, avaliou-se eficácia da aceleração do crescimento das unhas por parte da solução de acordo com o Exemplo 8 que foi auto-aplicada aleatoriamente à noite, antes de se deitarem, a todas as unhas de uma mão durante um período de 28 dias. Antes de cada aplicação do produto em teste os sujeitos foram instruídos a lavar as mãos com água e sabão e secá-las com cuidado. A actividade de aceleração do crescimento das unhas foi avaliada no mesmo intervalo de tempo e com o mesmo método usado para o caso do Exemplo 2. As unhas não tratadas serviram como unhas de referência.

Os resultados obtidos estão resumidos na Figura 1. A solução do ensaio de acordo com o Exemplo 8 determinou um aumento estatisticamente significativo (distribuição t de Student com p<0,01 em confronto com TO) da velocidade de crescimento das unhas de cerca de 48% (a partir de um valor média de base de 0,083 mm/dia para um valor médio final de 0,123) . 14 ΕΡ 2 377 541/ΡΤ

Pelo contrário, ο crescimento das unhas de referência não tratadas não diferiu significativamente do valor de base (0,087 mm/dia) para o final do ensaio (0,081 mm/dia).

Lisboa, 2013-11-14

Claims (9)

1. ΕΡ 2 377 541/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação tópica que compreende quitosana, um derivado amino-polissacárido de quitosana solúvel em água seleccionado de hidroxialquil-quitosana e carboxialquil-quitosana, e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em combinação com um ou mais princípios activos seleccionados de agentes antipsoriáticos, agentes imuno-supressores, agentes antimicóticos e/ou agentes de endurecimento das unhas, para utilização no aumento da velocidade de crescimento de unhas saudáveis durante o tratamento de uma doença das unhas.
2. 2. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o referido derivado amino-polissacárido de quitosana solúvel em água possuir um peso molecular superior a 50.000 Da.
3. 3. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o referido derivado amino-polissacárido de quitosana solúvel em água possuir um peso molecular de 100.000 a 500.000 Da.
4. 4. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida hidroxialquil-quitosana ser hidroxi-propilquitosana.
5. 5. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida doença das unhas ser seleccionada de infecção da unha, psoriase da unha, lichen planus da unha, dermatite atópica da unha, distrofia da unha, avulsão da unha.
6. 6. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida formulação ser um verniz para unhas, um aerossol, um creme, uma pomada, um gel, uma loção ou uma espuma.
7. 7. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a referida formulação ter um teor em amino-polissacárido de quitosana e/ou um seu sal de 0,1 a 10% em peso, em relação ao peso total da formulação. ΕΡ 2 377 541/ΡΤ 2/2
8. 8. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por a referida formulação ter um teor em amino-polissacárido de quitosana e/ou um seu sal de 0,2 a 5% em peso, em relação ao peso total da formulação.
9. 9. Formulação tópica para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a referida formulação ter um teor em amino-polissacárido de quitosana e/ou um seu sal de 0,3 a 2% em peso, em relação ao peso total da formulação. Lisboa, 2013-11-14