KR101323762B1

KR101323762B1 - 조갑 성장율을 증가시키기 위한 키토산의 용도

Info

Publication number: KR101323762B1
Application number: KR1020117012108A
Authority: KR
Inventors: 페데리코 매일랜드
Original assignee: 폴리켐 에스.에이.
Priority date: 2007-02-14
Filing date: 2008-02-07
Publication date: 2013-11-01
Also published as: HRP20131175T1; SI2117564T1; EA018390B1; AU2008214693A2; KR101131015B1; PL2117564T3; CN102988405A; ES2369116T3; UA100011C2; US8680074B2; ZA200905443B; JP2013213048A; EA201270116A1; SI2377541T1; RS53143B; JP6045663B2; PH12014500274A1; CL2013002052A1; CA2677715A1; HRP20110667T1

Abstract

본 발명은 조갑의 성장율 증가를 위한 키토산, 키토산 유도체 또는 생리학저긍로 허용되는 이들의 염의 용도에 대한 것이다. 또한 본 발명은 조갑 질병, 조갑의 영양 부족 또는 다른 조갑의 이상 증상의 특정한 치료를 단기간에 하기 위한 조갑 질병, 조갑의 영양부족, 또는 따른 조갑의 이상증상을 치료하는 동안 조갑의 성장을 촉진하기 위한 키토산의 용도에 대한 것이다.

Description

조갑 성장율을 증가시키기 위한 키토산의 용도{USE OF CHITOSANS TO INCREASE NAIL GROWTH RATE}

본 발명은 조갑(손발톱,nail)의 성장율을 증가시키기 위한 키토산, 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용가능한 이들의 염 및 조갑의 성장 불균형(disturbances)의 치료를 위한 이들의 용도에 대한 것이다. 또한 상기 발명은 조갑질병, 조갑영양부족(dystrophy) 또는 다른 조갑 이상(conditions)의 특정한 치료를 획기적으로 단기간에 할 수 있도록 하는 키토산의 용도에 대한 것이다.

조갑은 죽은 각질세포(corneocytes)에서 유래된 물질로 단단한 조직인 각질(horny)에 의해서 형성되는 피부의 부속물(appendages)로 황화 아미노산(sulphated aminoacids) 및 S-S결합이 풍부한 단백질인 케라틴으로 구성되어 있다. 조갑은 손가락 및 발가락의 말단 끝부분의 배면(dorsal surface)의 큐티클 바로 아래의 주머니 같은(pocket-like) 표피의 함입부(invagination)에서 자란다. 상기 조체(nail plate)를 만드는 상기 조갑 물질(nail material)의 형성은 일차적으로는, 근위부에서 조근(lunula)까지의 조갑 주머니의 아랫 부분을 차지하는 특수한 조직인 조모(nail matrix)에서 돌출되어 나와 형성된다.

상기 조모의 최근위부 구성부분(compoment)은 상기 배면 조갑(dosal nail surface)의 각질을 제공한다. 이것은 보통 광택이 있는 표면을 제공한다. 상기 조모가 질환에 의해 변형되거나 또는 상기 조갑의 표면에 상처가 나면 상기 광택이 소실된다. 상기 조모 부분은 하조피(hyponychium)에 강하게 붙어있는 조체와 함께, 조상(nail bed)과 가깝다. 이 하조피는 상기 조상 및 손가락 패드(pad) 사이에 놓인 표피의 배면부이다.

길이방향으로 이의 조갑끝(free edge)을 넘어 자라는 것과 같은 상기 조갑판의 성장율은, 조모에서 조갑 세포의 재생의 정도에 달려있다. 거기에서 형성된 상기 세포 물질은, 말단 방향으로 수동적으로 밀려나는 판 모양의 각질 구조(horny structures)로 분화된다. 상기 조갑은 생물의 일생동안 계속 자라는데, 노화, 말초순환의 손상과 같은 이상증상, 조갑 감염, 건선 및 다른 질병에 의해 상기 성장율이 감소된다. 노인의 손톱(fingernails)의 변화는 대부분 조직 복구(tissue repair) 감퇴 및 말단 지골간 관절의 퇴행적 변화 또는 염증과 관련이 있다. 이러한 영향은 세로선(longitudinal ridges)이 강조되고 조갑판이 얇아지면서 조갑 성장율이 감소되는 것과 관련이 있다.

성인의 발톱의 두께(thickness) 및 견실성(consistency)에 있어서 변화가 일어나는데, 이것은 말초 순환의 변화 때문이다.

건강해 보이는 조갑은 부드럽고, 곡선이고, 얼룩이 없고, 홈(hollows)이나 선(ridges)이 없다. 조갑의 상태가 좋지 않으면, 개인적인 이미지를 상당히 손상시키며, 만일 그대로 놔두면 장기간 지속되는 기능장애 및 통증이 수반되는 만성적인 염증이 생길 수 있다. 주목할만한 것은, 이것들이 사회적인 문제 및/또는 전문적인 질병으로 고려될 수 있다는 것이다. 특히, 손톱(fingernails) 뿐만 아니라 발톱(toenails)은 환경과 지속적으로 접촉하고 있기 때문에 종종 작은, 큰 상처를 입을 경우가 많다.

손톱(fingernails)의 길이는 평균적으로 1개월에 1 내지 3mm가 자라는데 나이, 순환, 특정한 질병, 식이요법, 생리학적인 스트레스 등이 이 수치에 영향을 미칠 수 있다. 오른손 잡이는 오른손 손톱이, 왼손잡이는 왼손 손톱이 더 빨리 자란다고 보고되고 있다.발톱은 손톱에 비해 자라는 속도가 현저히 느린데, 따라서, 엄지손가락의 손톱이 완전히 다시 자라는데 약 6개월이 걸리는 반면, 엄지 발가락의 발톱 또는 다른 발가락의 경우에는 완전히 다시 자라는데 12개월이 소요된다.

건강한 조갑의 완전한 재성장은 각 치료적 프로토콜(protocol)의 1차적인 종료점(endpoint)이 되기 때문에 조갑성장은 조갑건선(onychomycosis)의 치료 및 다른 조갑 질병의 치료에 중요한 역할을 담당한다. 따라서, 조갑 성장율을 증가시킬 수 있는 요소는 조갑 질병의 치료 기간을 단축시키는 결정적인 역할을 할 수 있다.

하이드록시알킬 키토산과 및/또는 카르복시알킬 키토산과 같은 키토산 유도체는 수용성 막 형성제로 공지되어 있다. 이들의 용도는 EP1303249에 일예로 개시되어 있는데, 이것은 적어도 하나의 항진균제를 포함하는 조갑 바니쉬 조성물에 대한 것이다. 그리고, WO2004/112814에는 막 형성제로 사용되는, 하이드록시프로필키토산과 함께 사용하는 쇠뜨기속(genus Equisetum)의 하나의 식물 추출물을 기반으로 하는, 조갑 재구성 조성물을 개시하고 있다. 상기 막형성제용 키토산의 용도는 WO200611426 및 WO2007042682에도 개시되어 있다. Wenk, Myfungar Nagellak, Haut, Viavital Verlag, Essen, DE, Vol. 15, n. 7, 2004, pages 307-308; RU2108114; EP10679383; Monti et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005, United States, vol. 31, n. 1, 2005, pages 11-17; WO03051376에도 상기 키토산의 용도가 개시되어 있다.

조갑의 성장은 키토산 또는 키토산 유도체, 또는 이와 함께 하나 이상의 활성 원소를 함유하는 제품을 조갑판(nail plate)에 적용하여 촉진시킬 수 있다.

본 발명의 목적은 조갑 성장 촉진을 위한 키토산, 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염의 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위해 본원 발명은 키토산, 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염을 투여하는 것을 포함하는 조갑 성장율을 촉진시키는 비치료적 방법을 제공한다.

상기 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체는 분자량이 50,000Da 이상인 것이다. 또한, 상기 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체는 분자량이 100,000Da 내지 500,000Da인 것이다.

상기 하이드록시알킬 키토산은 하이드록시프로필 키토산인 것이다.

상기 방법은 키토산, 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염이 국소적으로 투여되는 것이다.

상기 방법은 상기 키토산, 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염이 조갑의 표면에 자유롭게 적용되는 것이다.

상기 방법은 상기 키토산, 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염이 국소 제제의 수단에 의해 투여되는 것이다.

상기 제제는 조갑 라커, 스프레이, 크림, 연고, 젤, 로션 또는 폼(foam)인 것이다.

상기 제제는 상기 키토산, 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체 및/또는 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염을 상기 제제의 총 중량에 대해 0.1 내지 10 중량%, 또는 0.2 내지 5중량%, 또는 0.3 내지 0.2 중량%의 양으로 가지고 있는 것을 특징으로 하는 것이다.

본 발명에 따르면 키토산 또는 키토산 유도체, 또는 이와 함께 하나 이상의 활성 원소를 함유하는 제품을 조갑판(nail plate)에 적용하여 조갑의 성장을 촉진시킬 수 있다.

도 1은 실시예 8에 따른 실험 용액의 손톱의 성장 속도가 증가한 것을 도시한 것이다.

상기 바람직한 키토산 유도체는 수용성인 것이며, 분자량이 50000 Da을 초과하는, 바람직하게는 100000 내지 500000 Da인 키토산 아미노폴리사카라이드에서 선택되어지는 것이고, 하이드록시프로필 키토산과 같은 하이드록시알킬 키토산인 것이며, 특히 바람직하게는 카르복시알킬 키토산인 것이다.

더욱 상세하게는, 조갑진균증(onychomycosis), 조갑 건선(psoriasis), 편평 태선(lichen planus) 또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 뿐만 아니라 조갑의 영양 부족 및 다양한 원인의 조갑 성장 불균형을 치료하는 동안 조갑 성장 촉진시키는 키토산, 키토산 유도체 및 이의 생물학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.

키토산으로서 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%를 함유하는 조갑 라커, 크림, 연고, 젤, 로션, 폼(foam)의 형태인 키토산 또는 키토산 유도체의 액상 또는 반액상 제제를 조갑표면에 정기적으로 적용하면 조갑의 성장이 촉진된다.

의약적 조성물은 융화성 부형제 및 의약적으로 허용되는 캐리어를 사용하여 종래기술에 따라 조제될 수 있으며, 보조적으로 또는 어떤 경우에는 유용한 활성을 위해 복합적으로 하나 이상의 활성 원소(active principle)를 포함할 수 있다.

본 발명의 키토산과 복합되는 조성물에 사용될 수 있는 상기 활성제(active agents)는 코티코스테로이드, 항건선제, 면역억제제, 항진균제, 방부제, 보습제 및/또는 조갑 강화제를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

코티코스테로이드(corticosteroids)의 예로는 21-아세톡시프레그네롤론(acetoxypregnenolone), 아클로메타손(alclometasone) 또는 이의 디프로피온산염(dipropionate salt), 알게스톤(algestone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone) 또는 이의 디프로피온산염(dipropionate salt), 베타메타손(betamethasone) 및 이들의 염, 예를 들어, 베타메타손 벤조에이트(betamethasone benzoate), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 소듐 포스페이트 및 아세테이트(betamethasone sodium phosphate and acetate), 및 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate);

클로베타솔(clobetasol) 또는 이의 프로피온산염(propionate salt), 클로코르톨론 피발레이트(clocortolone pivalate), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 이들의 염, 예를 들어 하이드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 하이드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 하이드로코르티손 시피오네이트(hydrocortisone cypionate), 하이드로코르티손 포스페이트(hydrocortisone phosphate), 하이드로코르티손 소듐 포스페이트(hydrocortisone sodium phosphate), 하이드로코르티손 소듐 숙시네이트(hydrocortisone sodium succinate), 하이드로코르티손 테부테이트(hydrocortisone tebutate) 및 하이드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate);

코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone)및 이들의 염, 예를 들어 아세테이트 및 소듐 포스페이트;

디플로라손 디아세테이트(diflorasone diacetate), 플루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루란드레놀라이드(flurandrenolide), 할시노니드(halcinonide), 메드리손(medrysone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 예를 들어 아세테이트, 소듐 숙시네이트와 같은 이의 염;

모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손 아세테이트(paramethasone acetate), 프레드니솔론(prednisolone) 및 이들의 염, 예를 들어 아세테이트(acetate), 디에틸아미노아세테이트(diethylaminoacetate), 소듐 포스페이트(sodium phosphate), 소듐숙시네이트(sodium succinate), 테부테이트(tebutate), 트리메틸아세테이트(trimethylacetate);

프레드니손(prednisone), 트리암시놀론(triamcinolone) 및 이들의 염, 예를들어 아세토니드(acetonide), 벤토니드(benetonide), 디아세테이트(diacetate), 헥사세토니드(hexacetonide);을 포함한다.

항건선제의 예로는 디트라놀(dithranol)과 같은 안트라센(anthracene) 유도체; 트리옥살렌(trioxalen) 또는 메톡살렌(methoxalen)과 같은 쏘랄렌(psoralens); 칼시트리올(calcitriol), 칼시포트리올(calcipotriol) 또는 타칼시톨(tacalcitol)과 같은 비타민 D3 유사체; 타자로틴(tazarotene), 아시트레틴(acitretine) 또는 에트레티네이트(etretinate)와 같은 레티노이드(retinoids); 푸마르산(fumaric acid) 및 예를 들어 모노에틸 에스테르, 디메틸 에스테르와 같은 이의 에스테르를 포함한다.

면역억제제의 예로는 시클로스포린(ciclosporin), 타클로리무스(tacrolimus), 피메크롤리무스( pimecrolimus) 및 시롤리무스(sirolimus)를 포함한다.

항진균제의 예로는 1-하이드록시-2-피리돈 화합물(1-hydroxy-2-pyridone compounds) 및 이들의 염, 예를들어 시클로피록스(ciclopirox), 릴로피록스(rilopirox), 피록톤(piroctone) 및 시클로피록톤 올라민(ciclopirox olamine);

이미다졸 유도체(imidazole derivatives) 및 이들의 염, 예를 들어 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 이소코나졸(isoconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 티오코나졸(tioconazole), 비포나졸(bifonazole), 펜티코나졸(fenticonazole) 및 옥시코나졸(oxiconazole);

폴리엔 유도체(polyene derivatives) 및 이들의 염, 예를 들어 니스타틴(nystatin), 나타마이신(natamycin) 및 암포테리신(amphotericin);

알리아민 유도체(allylamine derivatives) 및 이들의 염, 예를 들어 나프티핀(naphtifine) 및 테르비나핀(terbinafine);

트리아졸 유도체(triazole derivatives) 및 이들의 염, 예를 들어 플루코나졸(fluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 테르코나졸(terconazole) 및 보리코나졸(voriconazole);

모르폴린 유도체(morpholine derivatives) 및 이들의 염, 예를 들어 US-A-5,120,530에 개시된 아모롤핀(amorolfine) 및 모르폴린(morpholines);

그리세오풀빈(griseofulvin) 및 관련 화합물, 예를 들어 그리세오풀빈(griseofulvin); 운데실렌산(undecylenic acid) 및 이의 염, 특히 운데실렌산의 아연 및 칼슘 염; 톨나프테이트(tolnaphtate) 및 이의 염; 및 플루시토신(flucytosine) 및 이의 염;을 포함한다.

항진균제는 천연 재료 특히, 식물 추출물로부터 선택될 수 있다. 이러한 추출물의 예로는, 티트리오일(Melaleuca attemifolia), 라벤더 오일(Lavandula officinalis chaix) 및 님나무(Azadirachta indica) 잎 추출물이 있다.

방부제의 예로는 벤잘코니움 클로라이드(benzalkonium-chlorid), 벤제토니움 클로라이드(benzethonium-chlorid), 세트리모니움브로마이드(cetrimoniumbromid), 클로르헥시딘(chlorhexidin), 데퀄리늄클로라이드(dequaliniumchlorid), 트리클로카르반(triclocarban), 트리클로산(triclosan), 살리실산(salicylic acid), 벤조산(benzoic acid) 및 이들의 염, 파라-하이드록시벤조산(p-hydroxybenzoic acid) 및 이의 염을 포함한다.

본 발명에 따라 조제되는 조성물의 예로는 조갑 표면에 자유롭게 적용하는 또는 반 폐쇄 약물치료 또는 폐쇄 약물치료의 방법으로 적용되는 조갑 라커, 크림, 연고, 젤, 로션, 폼(foam)이 포함된다.

상기 의약적 조성물 및 본 발명의 용도는 하기의 실시예를 통해 더욱 구체화될 것이다. 그러나 이것은 본 발명의 설명을 위해 제공되는 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

다음의 조성(중량% 기준)을 갖는 용액을 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 21.0%

2. 에탄올(ethanol) 73.0%

3. 에틸아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

4. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan)(HPCH) 1.0%

5. 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol) 1.0%

조제

교반기가 구비된 밀페용기를 이용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 탈이온수 및 에틸 아세테이트를 넣고 혼합물을 만들었다. 그런 다음 세토스테아릴 알콜을 첨가하였다. 마지막으로 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고 상기 결과로 수득된 혼합물을 24시간 동안 또는 용해될 때까지 교반하였다. 상기 수득된 조성물은 장기간 보관한 후에도 맑고 균일한 외관을 나타내었다. 또한, 조갑에 적용하였을때, 상기 액체는 조갑 표면에 강하게 부착되는 끈적이지 않고 탄력적인 막을 형성할 수 있다.

상기 실시예 1에 따른 용액을 건강한 지원자의 조갑에 적용하였을 때 이의 안전성 및 상기 조갑 성장 촉진의 효능을 평가하기 위해 개방 비교 임상 실험(open, comparative clinical study)을 수행하였다. 상기 실험은 4주 동안의 피부과학적 제어하에서 소규모(single centre)로 수행되었다.

특히, 무작위 리스트 및 다음과 같은 조사자의 지시에 따라 왼손 또는 오른손의 5개 조갑위에, 매일, 상기 실험 제품을 적용하였다. 기준값을 측정하기 위한 병원방문 첫날(baseline visit) 상기 실험 제품을 적용할 쪽이 각각 조사자에 의해 선정되었다. 반대쪽 손의 조갑은 대조구(치료하지 않음)로서 사용되었다. 상기 실험을 진행하는 동안 다음을 측정하기 위해 병원방문(visit)이 수행되었다.

기준값(baseline)-T0a(제품의 사용 전)

기준값 연장 병원방문(baseline extension visit)- TOb(TOa로 부터 3일 뒤)

최종 병원방문(final visit)- T4a(치료 25일 후)

최종 연장 병원방문(final extension visit)-T4b(4주 치료의 최종일)

상기 실험은 18세에서 50세(평균연령 43세)의 22명(남성 1명, 여성 21명)의 건강한 지원자의 동의하에 실시되었다. 모든 환자들은 실험지침(protocol direction)에 따라 실험을 수행하였다. 실험기간동안 실험 결과를 방해하는 중요한 사건은 발생하지 않았다.

상기 데이터의 처리는 기술적 분석(descriptive analysis) 및 추론적 분석(inferential analysis)에 의해 수행되었다.

상기 제품의 활성은 치료되지 않은 대조구에 대해서 절대치 및 상대치로 표현되었다. 특히, 실험 데이터의 통계학적인 분석은 다음과 같이 수행되었다.

-치료된 조갑 및 치료되지 않은 조갑 대 초기상태(basal condition)의 비교(스튜던트 t 검정, student t test)

-시간에 따른 치료된 조갑 대 치료되지 않은 조갑의 T4 결과물의 비교(변동 분석, variation analysis)

각 환자에 대해, 기준값 상태(baseline conditions)(TOa 대 TOb) 및 치료 후에 있어서(T4a 대 T4b), 치료된 손 및 치료되지 않은 손의 엄지손가락의 디지털 이미지를 비교하여 조갑 성장 속도(mm/day)를 측정하였다.

상기에서 수득된 결과는 실험 제품이 조갑 성장 속도가 15%정도(초기 평균값은 0.071이고, 최종 평균값은 0.082이다) 증가한 통계적으로 유의성 있는 결과를 보이고 있는 것으로 타나났다(스튜던트 t 검정 p<0.01 대 TO). 치료되지 않은 조갑에서는 조갑 성장 속도에 대한 변화가 나타나지 않았다. 즉, TO 및 T4에서 얻어진 평균값은 0.075mm/day였다. 치료되지 않은 조갑(대조)에 비해서 치료된 조갑(현저)에서, 조갑 성장 속도의 증가 이외에, 조갑 평활성(smoothness)의 중요한 증가가 측정되었다. 또한 상기 치료는 내약성이 우수했고, 부작용은 보고되지 않았다.

하기와 같은 조성(중량%)를 갖는 용액을 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 13.0%

2. 에탄올(ethanol) 73.0%

3. 시클로피록스(ciclopirox) 8.0%

4. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

5. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 1.0%

6. 세토스테아릴 알콜(cetostearyl alcohol) 1.0%

조제

교반기가 구비된 밀폐용기를 이용하여 상기 제형을 조제하였다. 상기 용기에 에탄올, 탈이온수 및 에틸 아세테이트를 넣고 혼합물을 만들었다. 그런 후 세토스테아릴알콜 및 시클로피록스를 첨가하였다. 마지막으로, 하이드록시프로필 키토산을 첨가하고 최종 혼합물을 24시간 또는 용해될때 까지 교반하였다. 상기에서 수득된 조성물은 오랜기간 저장한 후에도 맑고 균질한 외형을 보였다. 또한 조갑에 적용하였을때, 상기 액체는 조갑 표면에 강하게 부착되는 끈적이지 않고 탄력적인 막을 형성할 수 있다.

피부사상균(dermatophyte fungi)에 의한 조갑건선(onychomycosis) 환자에 대한 제한된 임상 실험에서 상기 실시예 3(제품명 P-3051) 및 실시예 1(대조용 위약으로 사용)에 따른 용액을 사용하여 상기 조갑 성장 촉진 효능을 측정하였다. 상기 실험은 다기관(multicentre), 무작위배정(randomized), 장기간으로(long-term), 이중맹검/맹검으로(double blind/blinded assessment), 평행임상시험(parallel groups): 성분으로 하이드록시프로필키토산 및 활성 항진균제로 시클로피록스를 함유하는 실시예 3에 따른 P-3051; 성분으로 하이드록시프로필키토산을 함유하고 있으나 다른 항진균제를 포함하지 않은 실시예 1에 따른 위약대조용 용액; 및 항진균제로서 시클로피록스 8%와 다른 성분으로서 물, 이소프로판올, 모노에스테르 수지를 함유하는 대조용 미국내 시판 조갑 라커(펜락(Penlac®);를 이용한 3가지 군(three arms)으로 나뉘어 수행되었다. 상기 대조용 용액은 대조용 용액에 키토산이 전혀 함유되어 있지 않다는 점에서 P-3051 용액과 다르다. 전체적으로 467명의 환자들을 무작위로 2:2:1로 나누어 각각 P-3051, 대조용 제품 및 대조용 위약을 적용하였다. 이들은 4 내지 8주 동안 진행되었고, 48주 동안 치료하고 및 12주 동안 정기적으로 진찰되었다. 효능의 종료시점 중에서 부정적인 균배양으로의 전환, 90% 이상의 깨끗한 조갑을 갖는 환자의 백분율, 건강한 조갑의 성장율을 치료 및 정기적인 진찰을 하는 동안 측정하였다. 건강한 조갑의 성장율은 상기 항진균효과 및 손톱 성장 촉진 효과의 기여가 특정한 역할을 담당한다는 것을 나타내는 파라미터이다.

예상한 바와 같이, 치료의 종료점(endpoint)에 부정적인 균배양(fungal culture) 진균학적 결과(mycological findings)에 대한 상기 P-3051의 효과 및 대조 활성 치료는 약 90%의 전환비율을 갖는 것으로, 유사하였다. 상기 부정적인 진균배양으로의 전환 비율은 대조 위약군에서는 현저하게 낮았으며(70%), 상기 결과도 예상되는 것이었다.

조갑 성장률에 대한 관점에서의 결과를 하기 표 1에 정리하였다.

P-3051, 시클로피록스 8% 및 하이드록시프로필키토산 1%를 함유한 조갑 라커; 대조용 위약으로서 하이드록시프로필키토산 1%를 함유한 조갑 라커;시클로피록스 8%를 함유한 대조용 조갑 라커 펜락;으로 치료하는 동안의 건강한 조갑의 성장율

건강한 조갑의 성장	대조용 위약(n=94)	P-3051 (n=175)	펜락 (n=185)
24주
평균±SD (N)	4.89±16.21 (88)	6.29±17.19 (167)	4.73±16.91 (177)
36주
평균±SD (N)	6.56±18.25 (77)	9.17±18.01 (162)	5.93±19.51 (170)
48주
평균± SD (N)	7.3±20.83 (74)	11.6±21.84 (157)	8.28±19.4 (156)

시클로피록스 8%를 함유하였으나 키토산을 함유하지 않은 상기 시판 대조 제품은 건강한 손톱의 성장이 24주, 36주 및 48주간 치료되는 동안 지속적으로 이루어졌다. 하이드록시프로필 키토산을 함유했으나 활성 항진균제를 함유하지 않은 대조용 위약 또한 상기 시판 대조 제품의 그것과 유사하게 건강한 손톱의 지속적인 성장을 나타내었다. 키토산 및 8% 시클로피록스(상기 활성 항진균제)를 모두 함유한 P-3051은 시판 대조 제품인 펜락에 비해 현저한 건강한 손톱의 성장율을 나타내었다.

결론적으로, 실시예 3에 따라 만들어진 P-3051 조성물에 손톱성장율에 직접적인 효과를 보이는 상기 키토산이 포함되어 있어서 건강한 손톱의 성장의 측면에서 상기 항진균제의 효과가 증진되었다.

상기 조성(중량%)을 갖는 제형을 조제하였다.

1. 정제수(purified water) 29.375%

2. 에탄올(ethanol) 96° 70.0%

3. 부데소니드(budesonide) 0.025%

4. 하이드록시프로필 키토산(hydroxypropyl chitosan) (HPCH) 0.5%

5. Peg-40 수소화된 캐스터 오일(Hydrogenated castor oil) 0.1%

조제

마지막 성분으로 하이드록시프로필 키토산을 첨가한 것 외에는 실시예 1 및 실시예 3의 방법에 따라서, 그리고 24시간 동안 또는 녹을때 까지 교반하여 상기 제형을 조제하였다.

상기 조성(중량%)을 가진 제형을 조제하였다.

1. 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 13.0%

2. 이소프로판올(isopropanol) 82.497%

3. 칼시트리올(calcitriol) 0.003%

4. 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

5. 키토산(chitosan) 0.5%

조제

프로필렌글리콜에 키토산을 용해한 후 미리 이소프로판올에 용해시킨 칼시트리올을 첨가하였다. 그런 다음 에틸 아세테이트를 첨가하고 상기 결과로 얻은 혼합물을 녹을때 까지 교반하였다.

21세에서 40세(평균 31.8± SD 4.6세)의 24명의 건강한 남성 지원자(이들의 동의하에 수행됨)의 조갑에 대해 실시예 3에 따른 용액의 조갑 성장 촉진 효능을 평가하기 위해서 개방, 비교 임상 실험을 수행하였다. 이 실험에서는, 실시예 3에 따른 용액의 조갑 성장 효능을 대조를 위해 시판되는 조갑 라커(로세릴(loceryl)-프랑스)의 그것과 비교하여 보았다. 상기 시판 조갑라커는 아모롤파인(amorolfine) 염산 5.574%, 메타크릴산 공중합체(metachrilic acid copolymer), 트리아세틴(triacetine), 부틸 아세테이트(buthyl acetate), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 에탄올을 포함한다. 상기 실험 제품 및 대조 제품은 28일 동안 어느 한 쪽 손의 모든 손톱에 임의로 자가 적용하였다. 상기 실험 제품은 1일 1회 브러쉬를 이용하여 적용되었다. 상기 시판 대조 제품은 스파츌라(spatula)를 이용하여 상기 승인된 표지(approved labelling)-사용설명서-에 따라 주2회 적용되었다. 상기 실험 및 대조 제품은 밤에 적용되었다. 각 실험 제품의 적용 전에 상기 환자들은 정확하게 비누와 물로 손을 씻고 말렸다. 각 대조 제품의 적용 전에 상기 환자들은 이소프로필 알콜 면봉으로 이전에 적용했던 제품의 층을 제거해야 했다. 상기 조갑의 성장 활성 촉진을 동시에 측정하였으며, 이것은 실시예 2에 의한 방법과 동일하다.

상기 얻어진 결과는 실시예 3에 따른 실험 용액이 34%에 상응하는(초기 평균값은 0.094mm/day인데 반해 최종 평균값은 0.126mm/day) 조갑 성장 속도인 통계학적으로 유의성 있는 증가치가 측정되었다는 것을 보여준다(스튜던트 t 검정 p<0.01 대 TO).

반면에, 상기 대조용 조갑 라커를 적용한 조갑의 성장은 실험이 끝날때 까지 기준값(baseline)(0.104mm/일)과 다르지 않았다(0.117mm/일, 큰 변화 없음).

하기 조성(중량%)을 갖는 제형을 조제하였다.

1. 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 13.0%

2. 이소프로판올(isopropanol) 82.5%

3. 에틸아세테이트(ethyl acetate) 4.0%

4. 키토산(chitosan) 0.5%

조제

키토산을 프로필렌 글리콜에 용해시킨 후 이소프로판올 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후 상기 최종 혼합물을 용해될 때 까지 교반시켰다.

22세에서 40세의 6명의 건강한 남성 지원자(이들의 동의하에 수행됨)의 조갑에 대해 실시예 8에 따른 용액의 조갑 성장 촉진 효능을 평가하기 위해서 개방, 비교 임상 실험을 수행하였다.

이 실험에서, 실시예 8에 따른 용액의 상기 조갑 성장 촉진 효능을 확인하기 위해, 28일간 밤에 자기 전에 한 손의 모든 손톱에 임의적으로 자가적용 하였다. 각 실험 제품을 적용하기 전에 상기 환자들은 손을 물과 비누로 씻고 정확하게 말렸다. 상기 조갑성장효능 촉진을 동시에 측정하였으며, 실시예 2에 따른 방법과 동일한 방법을 이용하였다. 치료하지 않은 손톱을 대조로 하였다.

상기에서 얻은 결과를 정리하여 도 1에 나타냈었다. 상기 실시예 8에 따른 실험 용액은 손톱의 성장 속도가 약 48% 정도 증가한 것으로(초기 평균값 0.083mm/day인데 반해 최종 평균값은 0.123mm/day) 통계적으로 매우 유의성 있는 증가를 나타내었다(스튜던트 t 검정 p<0.01 대 TO).

반면에, 상기 대조용으로 처리되지 않은 조갑의 성장은 실험이 종료되는 시점까지 초기값과 크게 다르지 않았다(초기값 0.087mm/day, 실험종료시점 0.081mm/day).

Claims

조갑 성장을 촉진시키기 위한, 키토산; 하이드록시알킬 키토산 및 카르복시알킬 키토산으로 이루어진 군에서 선택된 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체; 생리학적으로 허용 가능한 이들의 염; 또는 이 중 둘 이상;을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서,
상기 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체는 분자량이 50,000Da 이상인 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제2항에 있어서,
상기 수용성 아미노 폴리사카라이드 키토산 유도체는 분자량이 100,000Da 내지 500,000Da인 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 하이드록시알킬 키토산은 하이드록시프로필 키토산인 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
국소적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제5항에 있어서,
상기 조성물은 조갑 표면에 적용되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 조성물이 국소 제제의 수단에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 제제는 조갑 라커, 스프레이, 크림, 연고, 젤, 로션 또는 폼(foam)인 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 제제 중 상기 조성물이 0.1 내지 10 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 제제 중 상기 조성물이 0.2 내지 5 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
제7항에 있어서,
상기 제제 중 상기 조성물이 0.3 내지 2 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 것인, 조성물.
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