KR20190084248A - Pms의 증상을 완화하는 방법 - Google Patents

Pms의 증상을 완화하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 근육 통증, 복부팽만, 경련, 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 불면 및/또는 잦은 기분 변동 (기분 동요)을 포함한 PMS 및 PMDD의 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세테이트 염, 옥살로아세트산 및/또는 무수 엔올-옥살로아세테이트를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.

Description

PMS의 증상을 완화하는 방법
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2016년 9월 22일자 미국 가출원 번호 62/398,319의 이익을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 참조로 본원에 포함된다.
기술 분야
본 출원은 일반적으로 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 월경전 불쾌 장애 (PMDD)를 포함한 월경전 증후군 (PMS)의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
월경전 증후군 (PMS)은 월경 주기 황체기의 월경 약 7 내지 14일 전에 주기적으로 시작되어 발생하는 신체적 및 정신적 증상 군이다. 월경은 약 12 내지 13세 (평균) 연령의 여성에서 대략 50세 연령까지 발생한다. 월경 주기는 약간의 차이를 동반하여 평균 약 28일이다. 흔한 PMS 증상은 근육 통증, 복부팽만, 경련, 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, "통제 불능" 느낌, 불면 및 잦은 기분 변동 (기분 동요)을 포함한다. 때로는, 자살 생각도 보고되고 있다. 상기 증상은 통상적으로 월경의 개시와 함께 해결된다. 신체적 불편, 여드름 및 복부팽만에 대해 상업적으로 이용가능한 치료법이 존재하기는 하지만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, "통제 불능" 느낌, 자살 생각, 불면 및 잦은 기분 변동 (기분 동요)에 대해서 이용가능한 옵션은 더 적게 존재한다.
월경전 불쾌 장애 (PMDD)는 월경 여성의 3-8%에 영향을 주는 중증 형태의 PMS이다. PMS 및 PMDD 둘 다에 대한 추가적인 정보는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, edited by the American Psychiatric Association]에서 찾아볼 수 있다. PMDD의 증상 중 많은 것의 치료가 전적으로 세로토닌 재흡수 억제제 (SRI)를 통하여 뇌에서의 세로토닌 농도를 조절하는 항우울제를 사용하고 있다. 이는 세포외 세로토닌 농도의 증가로 이어진다. 이러한 SRI는 성 기능장애 및 자살 거동을 포함한 파괴적인 부작용을 가질 수 있다. 추가적인 SRI 부작용은 불면, 피부 발진, 두통, 관절 및 근육 통증, 배탈, 구역 및 설사를 포함하며, 그에 따라 일부 PMDD 증상을 악화시킬 수 있다.
하기 일부 PMS 및 PMDD 치료법이 존재하고 있다: 미국 특허 8,680,084는 경구 피임제를 사용한 PMS 및 PMDD를 치료하는 방법을 제공한다. 미국 특허 8,338,396 및 7,858,605는 또한 그와 같은 방법을 제공하고 있다.
미국 특허 8,399,432는 포스포리파제-D를 사용하는 PMS 및 PMDD용 제약/영양 조성물을 사용한다.
미국 특허 8,124,598은 PMS를 치료하기 위한 7-케토 DHEA의 용도에 대해 개시하고 있다.
미국 특허 7,897,147은 보툴리눔 독소를 사용하여 월경전 장애의 증상을 치료한다.
미국 특허 6,987,101은 PMDD를 치료하는데 게스타겐 (드로스피레논)을 사용한다.
미국 특허 6,322,823 / 6,174,542 / 5,612,061 / 5,569,459 / 5,498,631 / 5,654,011 / 5,707,630 / 5,760,630은 모두 PMS의 치료를 위한 비타민, 미네랄, 필수 오일 및 식이 보충제의 혼합물을 함유한다.
미국 특허 6,057,439는 PMS를 치료하기 위한 스테로이드의 용도를 제공한다.
특허 7,4373,426은 PMS의 치료를 위해 세로토닌 및 노르에피네프린의 재흡수를 억제하는 방법으로서 효모 추출물을 사용한다.
미국 특허 8,772,301 (하디(Hardy) 등)은 PMS 및 PMDD의 치료를 위해 중추 신경계 또는 말초에서 대사성 글루타메이트 수용체 5 (mGluR5)의 활성을 조절하는 화합물을 제공한다.
문헌 [Gao, et al., "Shu-Yu capsule, a Traditional Chinese Medicine formulation, attenuates premenstrual syndrome depression induced by chronic stress constraint" Molecular Medicine Reports, 10:2942-2948 (2014)]은 PMS의 래트 모델에서 글루타메이트의 억제를 감소시키는 허브 제제의 효능을 제시하며, 이는 낮은 글루타메이트 농도가 PMS에서의 문제점일 수 있음을 나타낸다.
옥살로아세테이트는 미토콘드리아 내에서의 시트르산 회로, 글루코스신합성, 우레아 회로, 글리옥실레이트 회로, 아미노산 합성 및 지방산 합성을 포함한 많은 신체 반응에 연관되어 있는 높은 생체이용률을 가지는 소형 분자 인간 대사물이다.
옥살로아세테이트는 하기 상태에 대해 조사된 바 있다:
Figure pct00001
칼로리 제한의 모방물로서 (캐쉬(Cash), 특허 2005316295 오스트레일리아)
Figure pct00002
인간 수명을 증가시키기 위해 (캐쉬, 특허 5268362 일본)
Figure pct00003
암에 대해 (캐쉬, EPO 05 854 787.8 - 1464, 캐나다 2,589,995)
Figure pct00004
파킨슨병 및 알츠하이머병에 대해 (캐쉬, USPTO 20080279786)
Figure pct00005
AMPK를 활성화시키기 위해 (캐쉬, USPTO 20130143930)
Figure pct00006
당뇨병에 대해 (Yoshikawa, "Studies on Anti-diabetic Effect of Sodium Oxaloacetate" Tohoku J. exp. Med, 1968, 96, 127-141)
Figure pct00007
폐쇄성 두부 손상에 대해 (Zlotnik, A et al., "The Neuroprotective Effects of Oxaloacetate in Closed Head Injury in Rats is Mediated by its Blood Glutamate Scavenging Activity", J Neurosurg Anesthesiol 21, 3 July 2009)
Figure pct00008
살충제로부터의 보호에 대해 (Ruban, A et al., "Blood glutamate scavenging as a novel neuroprotective treatment for paraoxon intoxication" Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2014) 34, 221-227)
Figure pct00009
간질 발작에 대해 (Carvalho, et al., "Neuroprotective effect of pyruvate and oxaloacetate during pilocarpine induced status epilepticus in rats" Neurochemistry International 58 (2011) 385-390, 및 크리글러, 에스(Kriegler, S)의 미국 특허 출원 20060217303)
Figure pct00010
카인산과 같은 일부 독으로부터의 보호에 대해 (Yamamoto, et al., "Effect of alpha-ketoglutarate and oxaloacetate on brain mitochondrial DNA damage and seizures induced by Kainic acid in mice" Toxicology Letters 143 (2003) 115-122)
특허 출원 및 공개를 포함한 본원에 인용되는 모든 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 측면에서, 본 발명은 옥살로아세테이트, 옥살로아세테이트 염 및/또는 옥살로아세트산의 군으로부터의 1종 이상의 옥살로아세테이트 화합물 (이하 본 명세서에서는 "옥살로아세테이트")을 함유하는 치료제를 사용한 월경전 증후군 (PMS)의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 측면에서, 본 발명은 옥살로아세테이트, 옥살로아세테이트 염 및/또는 옥살로아세트산의 군으로부터의 1종 이상의 옥살로아세테이트 화합물 (이하 본 명세서에서는 "옥살로아세테이트")을 함유하는 치료제를 사용한 월경전 불쾌 장애 (PMDD)의 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 증상은 기분 동요, 분노, 불안, 우울 및 피로를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, PMS를 치료하는 방법에 사용하기 위한 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세트산과 같은 안정한 형태로 존재할 것이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, PMDD를 치료하는 방법에 사용하기 위한 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세트산과 같은 안정한 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 화합물은 허용가능한 제약 담체를 추가로 포함한다. 이와 같은 담체는 히프로멜로스 캡슐 또는 다른 저 수분-함량 캡슐과 같은 캡슐화제일 수 있다. 대안적으로, 옥살로아세테이트는 칼슘 카르보네이트, 디칼슘 포스페이트, 에리트리톨, 식물성 스테르산 및 아스코르빌 팔미테이트와 같은 담체와 함께 정제로 압축될 수 있다. 추가로, 상기 옥살로아세테이트는 물 또는 다른 물 기재 유체가 상기 옥살로아세테이트와 별도로 유지되며 섭취 직전에만 조합되는 2-상 시스템을 통하여 전달될 수 있다. 더욱 추가로, 상기 옥살로아세테이트는 저-수분 함량 경피 패치 내에 위치되어 경피로 전달될 수 있다. 더욱 더 추가로, 상기 옥살로아세테이트는 물 및 pH 완충제와 혼합된 다음, 흡입 시스템을 통하여 즉시 전달될 수 있다. 상기 옥살로아세테이트는 좌제를 통하여, 또는 물 기재 유체 및 pH 조정제와 혼합되는 경우에 주사 또는 정맥내 주입을 통하여 신체에 전달될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 옥살로아세테이트는 각각 PMS와 연관되어 있는 경련 및 복부팽만의 증상을 위해 통증 완화제 및/또는 항복부팽만제와 조합될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 옥살로아세테이트는 각각 PMDD와 연관되어 있는 경련 및 복부팽만의 증상을 위해 통증 완화제 및/또는 항복부팽만제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 화합물은 화합물이 대기중 수분을 흡수하는 것을 차단하여 적정한 저장 수명을 보장하고 이산화탄소 및 피루베이트로의 분해를 방지하기 위한 수분 장벽을 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 PMS의 2종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 2종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 PMS의 3종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 3종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS의 증상은 여드름, 복부팽만, 피로, 과민, 불안, 분노, 우울, 불면 또는 경련을 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS의 1종 이상의 증상은 기분 동요를 추가로 포함한다.
상기 측면 및 실시양태 중 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 월경전 불쾌 장애 (PMDD)를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에서 PMDD의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 PMS의 2종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 2종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 PMS의 3종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 3종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS의 증상은 여드름, 복부팽만, 피로, 과민, 불안, 분노, 우울, 불면 또는 경련을 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS의 1종 이상의 증상은 기분 동요를 추가로 포함한다.
상기 측면 및 실시양태 중 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다.
상기 측면 및 실시양태 중 일부 실시양태에서, 조성물은 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트 (예를 들어 무수 옥살로아세테이트)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 월경 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 전에 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 PMS의 1종 이상의 증상의 검출 시에 개시된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 항복부팽만제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서는, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제 및 항복부팽만제와 함께 투여된다.
일부 측면에서, 본 발명은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염, 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 25 mg의 파마브롬을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염, 및 통증 완화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 400 mg의 이부프로펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 옥살로아세테이트, 통증 완화제 및 항복부팽만제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10 mg의 옥살로아세테이트 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 2종 이상의 월경전 증후군 (PMS) 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에서 3종 이상의 월경전 증후군 (PMS) 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 3종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 분노, 불안, 우울 또는 과민을 치료하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, PMS의 1종 이상의 증상은 기분 동요를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 통증 완화제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 항복부팽만제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서는, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제 및 항복부팽만제와 함께 투여된다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 피로 또는 경련이다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 통증 완화제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 항복부팽만제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서는, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제 및 항복부팽만제와 함께 투여된다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 2종 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함하고, PMS의 1종 이상의 증상은 피로 또는 경련이다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 통증 완화제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 항복부팽만제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서는, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제 및 항복부팽만제와 함께 투여된다.
상기 측면 및 실시양태 중 일부 실시양태에서, 조성물은 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트 (예를 들어 무수 옥살로아세테이트)를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 월경 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 전에 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 투여는 PMS의 1종 이상의 증상의 검출 시에 개시된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 통증 완화제와의 조합으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 항복부팽만제와의 조합으로 투여된다.
일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 단위 용량을 제공하며, 상기 단위 용량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트 및 통증 완화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 400 mg의 이부프로펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 단위 용량을 제공하며, 상기 단위 용량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트 및 항복부팽만제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 25 mg의 파마브롬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 옥살로아세테이트, 통증 완화제 및 항복부팽만제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 단위 용량은 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다.
일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품을 제공하며, 상기 제조 물품은 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물 및 통증 완화제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 약 400 mg의 이부프로펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품을 제공하며, 상기 제조 물품은 옥살로아세테이트 및 통증 완화제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품을 제공하며, 상기 제조 물품은 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명은 PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품을 제공하며, 상기 제조 물품은 옥살로아세테이트 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬이다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 약 25 mg의 파마브롬을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 옥살로아세테이트, 통증 완화제 및 항복부팽만제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물은 약 100 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 수분에 대해 불투과성이다. 일부 실시양태에서, 제조 물품은 건조제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다.
일부 측면에서, 본 발명은 개체에서 자살 관념과 우울의 조합을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 PMS의 증상을 겪고 있다. 일부 실시양태에서, PMS는 PMDD이다. 일부 실시양태에서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약 전달제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 전달제는 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 제약 전달제는 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 조정제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, pH 조정제는 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트를 포함한다. 일부 실시양태에서는, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여된다.
도 1은 옥살로아세테이트를 사용하여 PMS 정서 증상에 대해 무작위화 이중-맹검 위약 대조 교차 시험을 평가하는 임상 시험 결과를 제시한다.
본 발명의 한 측면에 따라, 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산, 무수 엔올-옥살로아세테이트 또는 옥살로아세테이트 염을 치료가 필요한 사람에게 투여하는 것에 의한, PMS 및 PMDD의 증상의 치료 방법이 제공된다. 상기 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산, 무수 엔올-옥살로아세테이트 또는 옥살로아세테이트 염을 통증 완화제 또는 항복부팽만제, 또는 이들의 조합 중 어느 하나와 조합한 물질 조성물이 또한 제공된다.
PMS 및 PMDD의 증상은 근육 통증, 복부팽만, 경련, 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, "통제 불능" 느낌, 불면 및 잦은 기분 변동 (기분 동요)의 증상의 군을 포함한다. 때로는, 자살 생각도 보고되고 있다. 상기 증상은 통상적으로 월경의 개시와 함께 해결된다. 일부 실시양태에서, 방법은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물 형태로의 옥살로아세테이트, 옥살로아세테이트 염, 옥살로아세트산 및/또는 무수 엔올-옥살로아세테이트의 투여를 포함한다. 일부 증상의 경우, 통증 완화제 및/또는 항복부팽만제를 첨가하는 물질의 조합이 사용된다.
옥살로아세테이트는 미토콘드리아 내에서의 시트르산 회로, 글루코스신합성, 우레아 회로, 글리옥실레이트 회로, 아미노산 합성 및 지방산 합성에서의 것들을 포함한 많은 신체 내 생화학 반응에 참여한다.
본 출원인은 경구 히프로멜로스 캡슐, 경구 로젠지 형태 및 정맥내 주입인 3종의 서로 다른 무수 엔올-옥살로아세테이트 전달 시스템을 통하여, 옥살로아세테이트를 통한 환자에서의 글루타메이트 감소를 관찰하였다.
후기 황체기 동안 소뇌에서 글루코스 요구량의 증가가 존재하며 이는 PMS 및 PMDD 증상과 상관되기 때문에, 더 낮은 혈중 글루코스를 촉진하는 화합물을 사용하여 혈중 글루코스 농도를 떨어뜨리는 것은 거의 틀림없이 해당 증상을 악화시키게 된다. 옥살로아세테이트는 임상 시험에서 당뇨병 환자의 공복 글루코스 농도를 낮추는 것으로 제시된 바 있기 때문에 (문헌 [Yhoshikawa, K, Studies on Anti-diabetic Effect of Sodium Oxaloacetate, Tohoku J Exp Med, 1968, 96, 127-141] 참조), 관련 기술분야는 옥살로아세테이트 화합물을 사용하는 것에 대해서는 교시하지 않고 있다.
놀랍게도, 경구 또는 설하 중 어느 하나로 이루어진 100 내지 300 mg 옥살로아세테이트의 투여로, 뇌 중 글루타메이트 농도 및 혈류 중 글루코스 농도를 떨어뜨리고 있었음에도 불구하고, PMS 및 PMDD 증상의 상당한 변화를 관찰하였다. 이러한 낮은 농도가 PMS 및 PMDD 증상과 관련되기 때문에, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 글루타메이트 농도 및 글루코스 농도를 감소시키는 것에 의해 증상이 감소되기보다는 더 급성이 되는 것을 예상했을 것이다.
일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트, 옥살로아세테이트 염, 옥살로아세트산 및/또는 무수 엔올-옥살로아세테이트는 통상적으로는 해당 여성의 월경 시에만 해결되는 PMS 및 PMDD와 연관되어 있는 여드름, 유방 압통, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, "통제 불능" 느낌, 불면, 경련 및 잦은 기분 변동의 증상을 치료하는데 고도로 효과적이다. 통증 완화제 또는 항복부팽만제가 첨가되면, 추가적인 복부팽만 증상이 해결되며, 유방 압통 및 경련이 또한 완화된다.
환자에서 PMS 및 PMDD를 인지하는 것에 대해서는 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition]에, 그리고 문헌 [Liang, Bryan MD, "Recognizing and Treating Premenstrual Dysphoric Disorder", Hospital Physician, August 2003 pp 45-57]에서 교시되는 바와 같이 잡지 논문에 포함되어 있다.
옥살로아세트산 , 옥살로아세테이트 및 옥살로아세테이트 염
일부 실시양태에서, 본 발명은 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물의 투여를 포함하는, PMS의 증상을 치료하는 방법 그리고 PMS 및 PMDD의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 옥살로아세트산은 물에 용해될 경우에 옥살로아세테이트로 이온화된다. 옥살로아세테이트는 용액의 pH에 따라 3종의 형태로 존재할 수 있다. 낮은 pH (<1.5) 및 낮은 온도 (<4 ℃)에서, 옥살로아세테이트는 수화된다. 더 높은 pH에서, 물 중 옥살로아세트산은 1) 수화된 형태, 2) 케토 형태 및 3) 엔올 형태인 3종의 형태로 나타난다. 수용액 밖에서, 고체 형태의 옥살로아세트산은 주로 엔올 형태로 존재한다. 모든 형태의 옥살로아세트산 및 이온 옥살로아세테이트는 신체에 의해 흡수된다. 수화된 형태는 대부분 일단 그것이 장관로 외부 신체의 더 높은 pH에 진입하고 나면 케토 및 엔올 형태로 전환된다. 구체적인 예로서, 6.9의 pH에서, 물 중 옥살로아세트산은 수화된 형태 5%, 케토 형태 84% 및 엔올 형태 11%로 구성된다. 엔올-옥살로아세테이트는 인간 신체 전체에 걸쳐 편재하는 효소인 엔올-케토 토토머라제 효소에 의해 케토-옥살로아세테이트로 전환된다.
옥살로아세트산이 (상이한 pH 조건 및 효소 활성을 사용한 형태 변화로 인하여) 3종 형태 중 어떠한 것으로도 제공되며 효과적일 수 있기는 하지만, 치료제로서의 화합물의 상업화를 방해하였던 안정성과 관련한 상당한 문제점이 존재한다 (캐쉬, 미국 특허 9,050,306 참조). 케토-옥살로아세트산은 자발적으로 피루베이트 및 이산화탄소로 탈카르복실화되는데, 어떠한 분해 부산물도 PMS 및 PMDD의 증상을 완화하는데 효과적이지 않다. 옥살로아세트산의 안정성 문제에 대해서는 문헌 (미국 특허 9,050,306 및 그에 기재되어 있는 참고문헌 참조)에 충분히 입증되어 있다. 옥살로아세트산의 안정성 결핍은 상업적 제품 제조에 있어서의 어려움의 원인이 되어 왔다 (Yoshikawa, K, Tohoku J. Exp . Med, (1968) 96:127-141).
옥살로아세트산의 엔올 및 케토 형태는 호변이성질체로서, 물 중에서 화학적 평형을 형성한다. 6.9의 pH에서, 물 중 옥살로아세트산은 수화된 형태 5%, 케토 형태 84% 및 엔올 형태 11%로 구성된다. 케토-옥살로아세테이트는 빠르게 피루베이트로 탈카르복실화된다. 탈카르복실화로 인하여 케토-옥살로아세테이트 형태가 사라질 때, 엔올 및 수화 형태는 케토-옥살로아세테이트로 전환된 다음, 모든 옥살로아세테이트가 소비될 때까지 이산화탄소 및 피루베이트로 또한 탈카르복실화된다. 옥살로아세테이트 탈카르복실화의 부산물인 이산화탄소 및 피루베이트 중 어느 것도 PMS 및 PMDD의 증상을 치료하는데 효과적이지 않다는 것에 유의한다. 매우 일반적인 바와 같이, 유체 중에 2가의 양이온이 존재하는 경우, 옥살로아세트산의 탈카르복실화는 하루 이내에 이루어질 수 있다. 요시카와(Yoshikawa)의 교시에도 불구하고, 옥살로아세트산의 염이 시험된 바 있는데, 또한 안정하지 않았다. 8 ℃를 초과하지 않는 온도에서 1주 미만 동안만이지만, 옥살로아세트산의 수화된 형태는 매우 낮은 pH에서 그것을 유지하는 것에 의해 안정하게 될 수 있다. 그러나, 이는 옥살로아세트산 보충에 의한 PMS 및 PMDD의 증상의 치료를 필요로 하는 사람에 대한 제품의 상업적 분배를 가능하게 하지 않는다.
안정된 옥살로아세트산 , 옥살로아세테이트 및 옥살로아세테이트 염
일부 실시양태에서, 본 발명은 PMS 및 PMDD의 증상의 치료에 안정한 옥살로아세트산을 사용하는데, 이는 1년 이상의 합리적인 저장 수명을 가능하게 한다 (캐쉬, 미국 특허 9,050,306 참조). 일부 실시양태에서, PMS 및 PMDD의 증상의 치료를 위한 방법 및 조성물은 실온에서 1년 초과의 기간 동안 안정한 무수 엔올-옥살로아세트산을 사용한다. 상기 엔올-옥살로아세트산은 자발적으로 탈카르복실화되지 않으며, 그에 따라 건조하게 유지될 경우에 안정하다. 수분은 엔올- 및 케토 옥살로아세트산 사이의 평형 반응을 촉매촉진한다. 엔올-형태가 아니라 옥살로아세트산의 케토 형태만이 자발적으로 피루베이트 및 이산화탄소로 탈카르복실화된다는 것에 유의한다. 화합물이 수분에 노출될 경우에 가교되는 엔올과 케토 형태 사이에는 에너지 간극이 존재하지만, 생성물이 건조하게 유지될 경우, 바로 이와 같은 에너지 간극이 케토 형태로의 엔올의 전환을 방지한다. 일단 케토 형태로의 전환이 존재하면, 물의 빙점을 초과하는 온도에서 탈카르복실화는 자발적으로 발생할 수 있다. 따라서, 2% 미만의 수분 함량으로 옥살로아세테이트를 제조하는 것, 및 방수제 및/또는 수분 흡수제의 사용을 통하여 고체 상태로 건조하게 옥살로아세트산을 유지하는 것은 실온에서도 상업적 저장-안정성 엔올-옥살로아세테이트 형태를 생성시킨다. 건조 효능은 건조 시간을 증가시키는 것, 진공하에서 건조하는 것, 이소프로필 알콜 또는 에틸 알콜의 무수 세척을 사용하여 잔존 수분을 흡수하는 것 (이후 알콜을 증발시키는 것), 또는 통상적으로 알콜 세척 후에 헥산 또는 비-수용성 용매를 사용하여 다중 세척을 수행함으로써 수분을 물리적으로 제거하는 것에 의해 증가될 수 있다. 상기 비-수용성 용매는 이후 증발 제거되게 된다. 옥살로아세트산에 잔존하는 소량의 비-수용성 용매 세척제는 비-독성이며, 수분이 분말로 진입하는 것을 저지하는 작용을 함으로써 저장 수명을 추가로 연장한다. 헥산은 탈카페인화된 커피를 포함한 많은 상업적 식품 제제의 잔류 용매로서, 소량으로는 독성이 아니다. 대안적으로, 수분 함량을 감소시키기 위해, 액화 프로판, 액화 부탄, 에틸 아세테이트, 에탄, 이산화탄소 또는 아산화 질소를 사용하여 최종 세척이 수행될 수 있다.
실제로, PMS 및 PMDD의 증상의 치료에 사용하기 위한 대기중 수분으로부터의 옥살로아세테이트의 격리는 옥살로아세트산의 캡슐화 후 병을 밀봉하거나 플라스틱 블리스터 팩에 개별 캡슐을 위치시키는 것에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 대기로부터의 격리와 함께 2% 미만 또는 1% 미만으로 수분 함량을 감소시키는 것은 옥살로아세테이트를 엔올 형태로 유지하게 됨으로써, 탈카르복실화를 방지하게 된다. 탈카르복실화를 방지하는 추가적인 수단은 엔올-옥살로아세테이트를 포함하는 용기 내에서의 건조제의 사용, 그리고 옥살로아세트산 중량당 10% 내지 90%의 무수 아스코르브산, 또는 일부 실시양태에서는 옥살로아세트산 중량당 50%의 무수 아스코르브산 첨가를 포함한다. 아스코르브산은 전자 수용체로 작용하여 탈카르복실화 속도를 감소시킨다. 일부 실시양태에서는, 무수 아스코르브산을 첨가하는 것, 용기를 밀봉하는 것, 및 수분 농도 1% 미만의 엔올-형태 옥살로아세트산을 사용하는 것의 조합이 합쳐져 1년을 초과하는 30 ℃에서의 생성물 저장-수명을 산출한다.
일부 실시양태에서, PMS 및 PMDD의 증상의 치료를 위한 방법 및 조성물은 안정화된 나트륨 옥살로아세테이트 (및 옥살로아세트산의 다른 염, 용액 및 완충 용액)를 포함한다. 안정화는 2상 격납 시스템에 의해 달성될 수 있다. 상업적 용도의 나트륨 옥살로아세테이트는 고체 무수 엔올-형태를 사용하여 그것을 물 플러스 나트륨 히드록시드 (NaOH)의 용액 또는 필요할 경우에 다른 염기성 용액과 조합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 이는 파괴가능한 장벽에 의해 분리되어 있는 염기성 용액이 들어있는 하나와 무수 엔올-옥살로아세테이트가 들어있는 하나인 2개의 별도 구획을 가지는 형태의 용기 내에서 이루어질 수 있다. 나트륨 옥살로아세테이트 (또는 다른 염)가 필요할 때에는, 염기성 용액과 무수 옥살로아세테이트 사이의 장벽이 파괴됨으로써, 용액 중에서 빠르게 옥살로아세테이트 염이 형성된다. 물에서의 옥살로아세트산의 용해도는 100 mg/ml로서, 무수 엔올-옥살로아세트산의 빠른 분해를 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 2상 격납 시스템은 나트륨 히드록시드 용액과 고체 무수 엔올-옥살로아세테이트 사이의 내부 밀봉을 파손하기 위해 손 또는 치아에 의해 압축될 수 있는 겔 캡과 같은 유연성 캡슐을 포함한다. 다른 실시양태에서, 2상 격납 시스템은 파괴가능한 장벽에 의해 분리되어 있는 IV 유체를 포함하는 하나 및 무수 엔올-옥살로아세트산을 포함하는 다른 하나인 2개의 구획을 가지는 정맥내 (IV) 백을 포함한다. 필요할 경우, 파괴가능 장벽이 파열됨으로써, 2종의 성분이 혼합된다. IV 유체는 완충 용액, 비-완충 용액, 산성 용액, 염기성 용액 또는 중성 용액일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 2상 격납 시스템은 고체 옥살로아세트산용 하나 및 액체용 하나인 2개의 별도 용기를 가진다. 2개의 별도 용기는 고체 옥살로아세트산이 0 ℃ 미만의 저장소에 위치되는 반면 액체 용기는 상이한 온도에서 유지되는 것을 가능하게 한다. -20 ℃에서 건조 옥살로아세트산을 저장하는 것은 제제의 추가적인 건조 단계 없이 통상적으로 이용가능한 상업적 옥살로아세트산의 사용을 가능하게 한다. 역시 필요할 경우, 2개의 용기는 결합되어 혼합됨으로써, 옥살로아세테이트 염 용액을 산출한다.
제약 조성물 및 투여 방법
옥살로아세테이트는 PMS 및 PMDD의 증상의 치료를 위한 치료적 유효 용량으로 개체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트는 자살 관념 및 우울의 치료를 위해 개체에게 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥살로아세테이트"는 옥살로아세트산, 상기 산의 염, 또는 완충 용액 중 옥살로아세테이트 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 옥살로아세트산은 무수 엔올-옥살로아세트산의 형태로 존재할 수 있다.
유효 용량
치료적 유효 용량은 PMS 및 PMDD와 관련된 증상의 개선과 같은 원하는 효과를 초래하기에 충분한 옥살로아세테이트의 해당 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg의 옥살로아세테이트 내지 약 1,000 mg의 옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg의 옥살로아세테이트 내지 약 300 mg의 옥살로아세테이트이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg 중 어느 것 이하이다. 상기 옥살로아세테이트는 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산, 옥살로아세테이트 염 또는 무수 엔올-옥살로아세테이트의 형태로 존재할 수 있다.
PMS 또는 PMDD의 치료에 사용하기 위한 옥살로아세테이트의 독성 및 치료 효능은 예를 들면 LD50 (집단 중 50%에 대해 치사량인 용량) 및 ED50 (집단, 또는 PMS 또는 PMDD 환자 중 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 제약 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수로서, 그것은 LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 옥살로아세테이트의 LD50은 5 g/kg 체중을 초과한다. 90-일 아만성 래트 연구에서의 "관찰가능한 악영향 없음 농도" (NOAEL)는 500 mg/kg (시험에서의 최고 용량)이었다. 모든 세포의 시트르산 회로에 연관되어 있는 화학물질이라는 것에서 예측될 수 있는 바와 같이, 옥살로아세테이트는 매우 낮은 독성을 가진다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 로젠지에 의해 투여되는 옥살로아세테이트의 유효 용량은 체중 각 kg당 PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위해 옥살로아세테이트 약 0.2 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트의 유효 용량은 체중 각 kg당 약 1 mg 내지 약 4 mg 범위이다. 화합물의 산성으로 인하여, 유효 용량은 pH 조율되어야 한다. 일부 실시양태에서, 유효 경구 용량은 체중 각 kg당 옥살로아세테이트 약 0.2 mg 내지 약 50 mg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 유효 투약량은 체중 각 kg당 옥살로아세테이트 약 1 mg 내지 약 4 mg 사이의 범위이다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 여성은 하루에 경구로 약 70 mg 내지 약 280 mg 사이의 옥살로아세테이트를 투여받게 된다. 피부로는 약 0.2 내지 16 mM 농도의 옥살로아세테이트를 포함하는 국소 제형이 효과적이지만 역시 pH 조율될 필요가 있으며, 경피 시스템에서는 (옥살로아세테이트의 분해를 방지하기 위해) 수분 함량이 극히 낮다.
제형
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 1종 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 이에 따라, 옥살로아세테이트 및 그의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 흡입 또는 통기에 의한 투여 (입 또는 코 중 어느 하나를 통함) 또는 경구, 협측, 국소, 경피, 비경구 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 흡입의 경우, 옥살로아세테이트의 투여는 투여되는 옥살로아세테이트의 투여량이 전체 생체에 이익을 제공하는데 필요한 것에 비해 더 적은 경우에도, 폐 조직에 대해 직접적으로 연령상 이익을 제공하게 된다.
옥살로아세테이트는 약 2.3의 물 중 pH를 가지는 산성이다. 산성이 유익한 양으로 화합물을 섭취하는 생체에 영향을 주는 것으로는 보이지 않는데, 이는 위의 내부 조건이 또한 매우 산성 (대략 1.0)이기 때문이다. 산성은 비제한적으로 옥살로아세테이트의 직접 적용 전달을 가능하게 할 수 있는 피부 또는 폐를 포함한 다른 조직에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 물질 조성물은 전달되는 화합물이 부식성이 되지 않도록, 옥살로아세테이트를 완충제 용액 또는 염기와 혼합하는 것에 의해 생성되거나, 또는 옥살로아세테이트의 염으로서 사용될 수 있다. 특히 옥살로아세테이트가 경구 섭취에 의해서는 전달되지 않는 경우, 이는 더 높은 농도의 옥살로아세테이트가 안전하게 생체에 전달되는 것을 가능하게 한다.
PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위한 경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면 결합제 (예를 들어 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약상 허용되는 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들면 비-수성 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 그것이 사용 직전의 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용한 구성을 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다 (탈카르복실화 우려에 기인함). 물은 자발적으로 피루베이트 및 이산화탄소로 탈카르복실화되는 액체 케토-옥살로아세테이트 형태로 전환되는 고체 엔올-옥살로아세테이트의 전환을 가능하게 하는 촉매로서 작용한다. 상기 비-수성 액체 제제는 현탁제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 에멀젼화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드 오일, 오일계 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별된 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약상 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우에 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다. 협측 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 팩 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 전개의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 흡입기 또는 통기기에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물과 적합한 분말 기제 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
경피 패치 또는 크림을 통한 국소 적용은 PMS 및 PMDD의 증상을 치료하기 위한 옥살로아세테이트 투여의 또 다른 실시양태이다. 본 발명의 국소 제약 조성물은 매우 다양한 생성물 유형으로 제조될 수 있다. 이들은 로션, 크림, 비치 오일, 겔, 스틱, 스프레이, 연고, 페이스트 및 무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 생성물 유형은 비제한적으로 용액, 에멀젼, 겔 및 고체를 포함한 몇 가지 유형의 제약용 담체 시스템을 포함할 수 있다. 용액으로 제형화되는 본 발명의 국소용 제약 조성물은 통상적으로 제약상-허용되는 유기 용매를 포함한다. "제약상-허용되는 유기 용매"라는 용어는 옥살로아세테이트를 그에 용해시킬 수 있으며 허용가능한 안전 특성 (예를 들어 자극 및 민감화 특성)을 보유하는 용매를 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 유기 용매의 예는 예를 들면 1가 알콜, 예컨대 에탄올, 및 다가 알콜, 예컨대 글리콜을 포함한다. 본 개시의 국소용 제약 조성물이 에어로졸로 제형화되어 스프레이-온으로 피부에 적용되는 경우, 추진제가 용액 조성물에 첨가된다.
일부 실시양태에서, PMS 및/또는 PMDD의 증상을 치료하는데 사용하기 위한 옥살로아세테이트는 용액 담체 시스템으로부터 제형화될 수 있으며, 크림 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 크림 또는 연고는 비-수계 크림 또는 연고이다. 연고는 동물 또는 식물성 오일 또는 반-고체 탄화수소 (유질)의 단순한 기제를 포함할 수 있다. 연고는 약 0.1% 내지 약 2%의 증점제를 포함할 수 있다. 적합한 증점제의 예는 하기를 포함한다: 셀룰로스 유도체 (예를 들어 메틸 셀룰로스 및 히드록시 프로필메틸셀룰로스), 합성 고분자량 중합체 (예를 들어 카르복시비닐 중합체 및 폴리비닐 알콜), 식물 수성 콜로이드 (예를 들어 카라야 검 및 트라가탄트 검), 점토 증점제 (예를 들어 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 벤토나이트), 및 카르복시비닐 중합체 (카르보폴스(CARBOPOLS)®; 비. 에프. 굿리치 캄파니(B. F. Goodrich Company)에 의해 판매됨, 이와 같은 중합체에 대해서는 1975년 7월 2일자로 공고된 브라운(Brown)의 미국 특허 번호 2,798,053에 상세하게 기재되어 있음). 본원에 유용한 증점제에 대한 더 완전한 개시는 문헌 [Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972)]에서 찾아볼 수 있다. 담체가 에멀젼으로 제형화되는 경우, 담체 시스템 중 약 1% 내지 약 10% 예를 들면 약 2% 내지 약 5%가 에멀젼화제를 구성한다. 적합한 에멀젼화제는 비이온계, 음이온계 또는 양이온계 에멀젼화제를 포함한다. 대표적인 에멀젼화제에 대해서는 예를 들면 문헌 [McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986)]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 에멀젼화제는 음이온계 또는 비이온계이지만, 다른 유형이 사용될 수도 있다.
PMS 및/또는 PMSS의 증상의 치료를 위한 국소용 제약 조성물에서 유용한 에멀젼 담체 시스템은 미세에멀젼 담체 시스템이다. 그와 같은 시스템은 약 9% 내지 약 15%의 스쿠알란; 약 25% 내지 약 40%의 실리콘 오일; 약 8% 내지 약 20%의 지방 알콜; 약 15% 내지 약 30%의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-지방산 (트윈(Tween)이라는 상표명 하에 상업적으로 입수가능) 또는 다른 비이온계 물질; 및 약 7% 내지 약 20%의 물을 포함한다. 이와 같은 담체 시스템은 상기한 치료제와 조합되는데, 옥살로아세테이트는 비-물 부분에 보유된다.
PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위한 국소용 제약 조성물은 안전한 유효량의 침투 강화제를 포함할 수도 있다. 다른 통상적인 피부 케어 생성물 첨가제가 본 발명의 조성물에 포함될 수도 있다. 예를 들면, 콜라겐, 엘라스틴, 가수분해물, 앵초 오일, 호호바 오일, 표피 성장 인자, 대두 사포닌, 점액다당류 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 다양한 비타민도 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 비타민 A 및 그의 유도체, 비타민 B2, 비오틴, 판토텐산, 비타민 D 및 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 국소적으로 전달되는 옥살로아세테이트는 피부 조직 및 이후의 추가적인 더 깊은 세포 조직으로의 옥살로아세테이트의 더 빠른 이동을 가능하게 하는 침투 강화제 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), 수크로스 지방산 에스테르의 술폭시드 또는 포스포릭 옥시드와의 조합, 또는 유게놀과 혼합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개시 화합물은 PMS 및 PMDD의 증상의 치료를 위해 국소용 전달 시스템을 통해 투여된다. 활성 성분이 천천히 방출되는 이식가능하거나 주사가능한 중합체 매트릭스 및 경피 제형에 대해서도 잘 알려져 있으며, 개시 방법에 사용될 수 있다. 상기한 제어 방출 성분이 개시 화합물을 전달하는 수단으로 사용될 수 있다. 조성물은 적용되는 제형의 안정성 또는 효능을 개선시키도록 적합화된 성분, 예컨대 보존제, 항산화제, 피부 침투 강화제 및 지속 방출 물질을 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 성분의 예는 본원에 참조로 포함되는 하기 참고 문헌에 기재되어 있다: 문헌 [Martindale--The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993)] 및 [Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences].
제어 방출 제제는 중합체를 사용하여 옥살로아세테이트를 복합체화하거나 흡수하는 것에 의해 달성될 수 있다. 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌비닐 아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 프로타민 술페이트와 같은 적절한 거대분자, 및 이러한 거대분자의 농도를 선택하는 것에 의해 제어 전달이 실현될 수 있음은 물론, 활성 화합물의 방출을 제어하기 위한 혼입 방법이 선택된다.
또 다른 실시양태에서는, 경피 패치, 불투과성 백킹과 멤브레인 면 사이에 삽입된 정상 상태 저장소, 및 경피 제형이 PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위해 옥살로아세테이트를 전달하는데 사용될 수도 있다. 경피 투여 시스템에 대해서는 관련 기술분야에 잘 알려져 있다. 피부 또는 점막에의 활성 작용제의 투여를 위한 폐쇄성 경피 패치에 대해서는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,573,996, 4,597,961 및 4,839,174에 기재되어 있다. 한 가지 경피 패치 유형은 그를 통하여 활성 성분이 피부로 확산되는 중합체 매트릭스에 활성 작용제가 용해되어 있는 중합체 매트릭스이다. 그와 같은 경피 패치에 대해서는 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 4,839,174, 4,908,213 및 4,943,435에 개시되어 있다. 일 실시양태에서, 정상 상태 저장소는 하루에 약 2 mg 내지 40 mg 용량으로 옥살로아세테이트 용량을 보유한다.
본 발명의 경피 패치 시스템은 더 적은 용량을 최대 수일 내지 수주의 더 긴 시간 기간에 걸쳐 전달하도록 설계된다. 방출 속도를 제어하는데에는 속도-제어 외부 미세다공성 멤브레인, 또는 실리콘 중합체 매트릭스 전체에 걸쳐 분산되어 있는 개시 옥살로아세테이트의 마이크로포켓이 사용될 수 있다. 그와 같은 속도-제어 수단에 대해서는 참조로 본원에 포함되는 미국 특허 번호 5,676,969에 기재되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 옥살로아세테이트는 약 20-30분 이하 이내에 패치로부터 환자의 피부로 방출된다.
이러한 경피 패치 및 제형은 디메틸술폭시드 (DMSO), 수크로스 지방산 에스테르의 술폭시드 또는 포스포릭 옥시드와의 조합, 또는 유게놀과 같은 침투 강화제를 사용하여, 또는 그의 사용 없이 사용될 수 있다. 전해질 경피 패치의 사용도 본원에 개시되는 방법의 영역에 속한다. 전해질 경피 패치에 대해서는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,474,527, 5,336,168 및 5,328,454에 기재되어 있다.
옥살로아세테이트는 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사되는 옥살로아세테이트는 주사 전에 비제한적으로 항생제 및 다른 약제, 식염수 용액, 혈장 및 기타 유체를 포함한 다른 유익한 작용제와 혼합될 수 있다. 옥살로아세테이트의 양이 전체 생체에 연령-관련 이익을 제공하기에는 불충분하다 할지라도, 혈관 시스템 세포와의 상승된 옥살로아세테이트 농도의 직접적인 접촉은 동맥의 경화와 같은 연령-관련 질환의 감소를 초래하게 된다. 주사용 제형은 예를 들면 보존제가 첨가되어 앰풀 또는 다수-용량 용기 내에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 오일계 또는 비-수성 비히클 내 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화용 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 직전의 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 발열원-무함유 물을 사용한 구성용인 분말 형태로 존재할 수 있다.
옥살로아세테이트는 예를 들면 통상적인 좌제 기제 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수도 있다.
지금까지 기재된 제형 이외에, 옥살로아세테이트는 데포 제제로 제형화될 수도 있다. 그와 같은 장기 작용 제형은 이식 (예를 들면 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 이에 따라, 예를 들면 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중 에멀젼으로) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 거의 불용성인 유도체, 예를 들면 거의 불용성인 염으로 제형화될 수 있다.
PMS 및/또는 PMDD의 증상의 치료를 위한 조성물은 원할 경우에 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 장치 중에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 장치는 투여 지침을 동반할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 옥살로아세테이트는 PMS 및 PMDD에서 발생하는 경련 통증, 두통 통증 또는 근육 통증을 감소시키기 위한 통증 완화제와 조합될 수 있다. 상기 통증 완화제에는 이부프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 옥시펜부타존 및 나프록센이 포함될 수 있다. PMS 및 PMDD용 제형에서 사용되는 통증 완화제의 예 및 그의 투여량에 대해서는 존스(Jones) 등의 미국 특허 5,155,105에서 찾아볼 수 있으며, 제형에 사용되는 다른 통증 완화제에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 통증 완화제는 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센이다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 아세트아미노펜이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg의 아세트아미노펜 중 어느 것이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 이부프로펜이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg 또는 1000 mg의 이부프로펜 중 어느 것이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 400 mg의 이부프로펜이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg 내지 약 500 mg의 나프록센 (예를 들어 나프록센 나트륨)이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 100 mg, 140 mg, 180 mg, 220 mg, 260 mg 또는 300 mg의 나프록센 중 어느 것이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 220 mg의 아세트아미노펜이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 옥살로아세테이트는 신체에서의 주기적인 수분 정체 또는 축적을 감소시시키 위해 이뇨 또는 항복부팽만 화합물과 조합될 수 있다. 그와 같은 이뇨제에는 약학용 및/또는 영양용 둘 다인 허브 화합물이 포함될 수 있다. 상기 이뇨제에는 칼륨 화합물 (예컨대 칼륨 시트레이트), 파마브롬, 피릴아민 말레에이트, 카페인 및 히드로클로로티아지드가 포함될 수 있다. 통상적으로, 칼륨 화합물은 용량당 칼륨 100 mg 이하를 전달하도록 제한된다. 다른 이뇨제의 투여량 및 사용에 대해서는 존스(Jones) 등의 미국 특허 5,155,105에서 찾아볼 수 있다. 허브 영양물이 또한 이뇨 효과를 가질 수 있다. 이들은 민들레 뿌리 및 잎, 주니퍼 베리, 크랜베리 분말 (과실), 무궁화 추출물 (꽃), 카모마일 (꽃), 포도씨 분말, 파슬리, 적색 나무딸기 분말 (잎), 미역취, 애기 월귤 추출물 (잎), 아가토스마 베툴리나(Agathosma Betulina) (잎), 푸쿠스 베시큘로수스(Fucus Vesiculosus), 망고씨 분말 및 파프리카을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 영양용 및 약학용 이뇨제에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 항복부팽만제는 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬 (2-아미노-2-메틸-1-프로판올과 8-브로모테오필리네이트의 1:1 혼합물)이다. 일부 실시양태에서는, 약 5 mg 내지 약 25 mg의 피릴아민 말레에이트가 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg 또는 25 mg의 피릴아민 말레에이트 중 어느 것이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 10 mg 내지 약 50 mg의 파마브롬이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 500 mg의 파마브롬 중 어느 것이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서는, 약 25 mg의 파마브롬이 옥살로아세테이트 치료와의 조합으로 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 옥살로아세테이트는 통증 완화제 및 항복부팽만제와의 조합으로 개체에게 투여된다. 예를 들면, 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센 중 1종 이상, 및 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬 중 1종 이상이다.
관련 기술분야의 다른 사람들이 복부팽만, 그리고 두부, 근육 및 경련 통증을 포함한 PMS 및 PMDD의 증상 중 일부를 다루기 위해 통증 완화제를 이뇨제와 조합한 바 있기는 하지만 (예컨대 미국 특허 5,155,105), 이러한 조합이 본 발명에서 옥살로아세테이트 보충제에 의해 영향을 받는 기분 동요, 우울, 불안, 피로 및 분노에 대해 효과를 가진 바는 없다. 옥살로아세테이트의 통증 완화제 및 이뇨제와의 조합은 PMS 및 PMDD 문제에 대한 더욱 효과적인 종합 해결책을 제공하는데, 그것이 PMS 및 PMDD의 정서적인 면도 해소하기 때문이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 이익 또는 원하는 임상 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적상, 이익 또는 원하는 임상 결과는 PMS 및 PMDD의 증상의 완화, PMS 및 PMDD의 증상의 경감, 및 PMS 및 PMDD의 증상의 안정화 (예를 들어 악화되지 않음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에서의 "약" 값 또는 파라미터에 대한 지칭은 상기 값 또는 파라미터 자체에 관한 변이를 포함한다 (그리고 기재한다). 예를 들어, "약 X"를 지칭하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원 및 청구된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 분명하게 달리 지시되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 본원에 기재되는 본 발명의 측면 및 변이는 측면 및 변이로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진"을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 그의 대표적인 실시양태를 참조하여 구체적으로 제시되고 기재되기는 하였지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 하기하는 청구범위에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않고도 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.
실시예
하기는 일부 사례 연구 및 인간 시험으로서, 이들 둘 다는 증상에서의 상당한 개선을 제시한다. 여드름은 검사에 의해 측정될 수 있지만, 다른 증상은 환자의 내적인 느낌에 의존한다. 유방 압통, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, "통제 불능" 느낌, 불면, 경련 및 잦은 기분 변동과 관련된 증상을 측정하기 위해, 관련 기술분야 통상의 기술자는 환자의 설명에 의존할 수밖에 없다. 이는 의사와 같은 전문가와의 인터뷰를 통하여, 또는 이러한 증상을 구체적으로 다루는 검증되어 있는 조사 양식을 통하여 수행될 수 있다. 독립적인 임상 시험에 의해 확인된 바 있는 이러한 양식의 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00011
부스 페리 공격성 설문 (분노)
Figure pct00012
임상 분노 척도 (분노)
Figure pct00013
코헨-인지-스트레스 척도 (불안)
Figure pct00014
종합-불안-척도 (불안)
Figure pct00015
범불안 장애 7-항목 (GAD-7) 척도 (불안)
Figure pct00016
벡 우울 척도 (우울)
Figure pct00017
역학 연구 센터 우울 척도 (우울)
Figure pct00018
병원 불안 및 우울 척도 (불안 및 우울)
Figure pct00019
월경전 평가 양식 (분노, 우울, 피로 및 불안)
Figure pct00020
기분 달력 추적 (분노, 우울, 피로 및 불안)
실시예 1
임상 시험에서는, PMS를 가지고 있는 30명의 여성을 먼저 PMS에 대해 평가한 다음, 영양 보충제인 "베나진(benaGene)" (150 mg의 무수 아스코르브산인 제약상 허용되는 부형제를 동반한 100 mg의 무수 엔올-옥살로아세테이트)을 제공하였다. 1명의 환자만이 실질적인 개선을 보고하지 않았으며, 이는 97%의 양성 반응률을 나타내는 것이다. 통상적으로, 하루에 1회 1 내지 2개 캡슐 섭취로부터 30-60분 이내에, PMS 증상 중 많은 것 또는 전부가 완전히 해소되게 되거나 상당히 감소되게 되는 것 중 어느 하나였다. 환자는 그들이 PMS 증상을 겪는 일자 동안에만 보충제를 섭취하게 되었으며, 그 달의 나머지 일자에는 섭취하지 않았다. 3개 캡슐이 2개 캡슐에 비해 탁월한 반응을 산출하지는 않았다.
실시예 2
28-세 연령의 한 여성이 매월 그녀의 주기 직전에 1개월에 1일 중증의 분노 및 우울을 겪고 있었다. 그녀는 그 일자에 100 mg의 무수 엔올-옥살로아세테이트 2개 캡슐을 섭취하였다. 그녀는 분노 및 우울이 완전히 해결되지는 않았지만 그녀가 증상을 용이하게 관리할 수 있는 정도까지 그것이 그 강도가 감소되었다고 보고하였다.
실시예 3
PMDD로 진단받은 한 여성이 극심한 경련 (통증 수준 10), 자살 생각, 그리고 분노 및 불안에 의한 어려움의 이력을 가지고 있었다. 경련은 미돌 또는 아스피린에 의해서는 완화되지 않았었다. 상기 여성은 이와 같은 시간 기간 동안의 그녀의 행동에 대한 죄책감으로 인하여 그녀의 PMDD의 증상 후에도 계속 의기소침하여 있었다. 그녀는 히프로멜로스 캡슐 담체 중 200 mg의 옥살로아세테이트를 섭취하고, 모든 증상에서 즉각적인 완화를 경험하였다. 그녀는 그것이 그녀의 어깨에서 1,000 파운드의 중량이 덜어진 것 같았다고 보고하였다.
실시예 4
실시예 3의 여성은 다음 3개월 동안 매월 계속 옥살로아세테이트를 섭취하였으며, 그녀의 진행을 모니터링하였다. 그녀는 그녀의 주기 약 10일 전에 시작하여 한 알을 섭취한 후, 첫 번째 PMS 징후까지 계속 매일 한 알을 섭취하고, 그 때 그녀 주기의 두 번째 일자까지 하루에 2개 캡슐로 그녀의 투여량을 증가시켰다. PMDD의 증상은 완전히 해결되었다. 그녀는 "나는 더 이상 매달 자살하려는 정신병적인 정상이 아닌 사람이 아닙니다. 그리고 나는 지금이 PMDD 없이 3개월째 정도이기 때문에 그것이 보완적이며 우연이 아니라는 것을 알고 있습니다"라고 보고하였다.
실시예 5
한 여성이 그녀가 13세 연령이 되던 이후 줄곧 중증의 PMDD를 나타내고 있었다. 그녀는 현재 26세이다. 통상적으로, 환자는 매월 중 3일을 업무에서 벗어나 자가-격리되어야 했는데, 그녀가 사람들과 함께 있을 수 없었기 때문이다. 그녀는 2개 캡슐의 베나진 (허용가능한 약학용 담체를 동반한 각 100 mg의 무수 엔올-옥살로아세테이트)을 섭취하기 시작하였다. 모든 증상이 해결되었으며, 그녀는 더 이상의 업무에서 벗어나지 않아도 되었다. 무수 엔올-옥살로아세테이트에 의한 개선은 이 환자에서 2년 넘는 동안 계속되었다.
실시예 6
25-세 연령의 한 여성이 월경 전 주 동안 중증의 불안감 공격 및 피로를 나타내고 있었다. 이러한 공포스러운 공격의 개시시 또는 극심한 피로 동안, 그녀는 그녀의 혀 아래에 5분 동안, 적합한 pH 조정제 및 제약용 담체와 함께 2개 로젠지의 100 mg 무수 엔올-옥살로아세테이트를 위치시켰다. 공포스러운 공격은 5분 미만 이내에 가라앉았으며, 피로는 크게 감소되었다.
실시예 7
활성 성분으로 하루에 200 mg의 옥살로아세테이트를 사용하고 위약 성분으로 쌀가루를 사용하여, 무작위화 이중 맹검 위약-대조 교차 시험을 수행하였다. 기관내 심사 위원회(Institutional Review Board: IRB)가 임상 계획을 승인하였으며, 환자는 인간 동의서 양식에 서명하였다.
환자는 미국 전체에 걸쳐 위치하였다. 동의서 양식 및 조사 설문은 온-라인으로 기입하였다. 환자 및 수석 조사자는 환자가 활성물질 또는 위약 중 어떤 생성물을 투여받는지 알지 못하였다.
시험 포함 기준:
Figure pct00021
사전 동의서를 제공하고 프로토콜에 따른 지침에 따를 수 있음
Figure pct00022
PMS와 연관된 기분 동요, 불안 또는 우울한 기분의 이력이 있는 여성
Figure pct00023
연구 개시시 연령 21 내지 50세
Figure pct00024
임신하지 않음
시험 배제 기준:
Figure pct00025
공식적인 주요 우울증 진단
Figure pct00026
이전에 보충제로서 옥살로아세테이를 섭취하였음
Figure pct00027
기준선 전 30일 이내인 다른 약물 연구에의 참여, 또는 다른 조사용 생성물의 사용
Figure pct00028
연구 동안 PMS 조절 목적으로 섭취하는 다른 영양 보충제의 사용을 중단하기를 꺼리는 경우
Figure pct00029
연구 속행에 순응하는 대상체의 능력을 손상시키게 되는 임의의 불안정하거나 임상적으로 유의한 이상
Figure pct00030
월경전 불쾌 장애 (PMDD) (중증 형태의 PMS)의 진단 없음
인간 동의성 양식에 서명한 후, PMS 동안의 그들의 현재 정서 상태를 평가하기 위해, 4종의 서로 다른 조사를 환자에게 실시하였다.
Figure pct00031
여성 주기 전 주를 조사하도록 변형된 벡 우울 척도 (21개 질문)
Figure pct00032
여성 주기 전 주를 조사하도록 변형된 코헨 인지 스트레스 양식 (10개 질문)
Figure pct00033
여성 주기 전 주를 조사하도록 변형된 범불안 장애 7-항목 척도 (7개 질문)
Figure pct00034
여성 주기 전 주를 조사하도록 변형된 부스 페리 공격성 설문 (29개 질문)
복합된 4-조사 설문을 기입하는 시간은 30분 미만이었다.
설문은 온-라인으로 기입되어 조사자 팀에 접수되었다. 연구중인 여성은 그녀들이 이미 완료한 설문에 접근할 수 없었다.
"기준선" 4-조사 설문이 여성들에 의해 완료된 후, 그녀들은 무작위로 활성 옥살로아세테이트 화합물 (200 mg 옥살로아세테이트) 또는 위약 (200 mg 쌀가루) 중 어느 하나로 보내지게 되었다. 여성들은 그녀들의 월경 기간에서 시작하여 이어지는 월경 기간까지 매일 계속하여 하루 용량의 화합물을 투여받게 되었다. 상기 이어지는 월경 기간에, 여성들은 다시 4-조사 설문을 완료하게 되었다.
임상 시험의 이와 같은 시점에, 여성들은 그녀들이 이전에 시험되지 않았던 해당 생성물의 두 번째 출하분 - 처음에 옥살로아세테이트를 투여받았던 사람들에 대해서는 쌀가루 캡슐을, 그리고 쌀가루 캡슐을 투여받았던 사람들에 대해서는 옥살로아세테이트 캡슐을 - 투여받게 되었다. 이는 "교차" 유형의 설계이다. 월경 기간에 시작하여 여성들은 새로운 생성물을 섭취하고, 이어지는 월경 기간까지 매일 계속하여 그것을 섭취하였다. 다음에, 다시 4-조사 설문을 완료하였다.
이와 같은 시험에서, 각 여성은 기준선 조사, 그리고 옥살로아세테이트 대략 28일 후의 조사 및 쌀가루 대략 28일 후의 조사를 완료하였다. 26명의 여성이 연구를 완료하였다. 절반의 여성은 옥살로아세테이트를 먼저 섭취하였으며, 다른 절반은 위약을 먼저 섭취하였다.
하기 표 1은 이와 같은 시험의 결과를 제시한다. 도 1은 결과를 그래프로 제시한다. P 값은 개체에 대한 데이터의 페어링에 의한 양측 분포를 사용하는 스튜던트 T 검정을 사용하여 계산하였다.
표 1 옥살로아세테이트를 사용한 PMS 정서 증상에 대한 무작위 이중-맹검 위약 대조 교차 시험의 임상 결과
Figure pct00035
결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 하루에 200 mg의 옥살로아세테이트 보충제는 우울 기분, 인지 스트레스, 불안 및 공격성 (분노)의 PMS 증상을 감소시키는데 있어서 통계적으로 고도로 유의성이 있었다. 유의성을 제시하는 p 값이 개선되었으므로, 옥살로아세테이트 결과는 위약에 비해 일관되게 개선되었다.
이와 같은 데이터, 및 제출된 동물 및 세포 연구의 고찰을 바탕으로, US FDA는 옥살로아세테이트 제품 병에 하기하는 구조/기능 주장이 위치되도록 하는 것에 동의하였다:
"옥살로아세테이트는 월경전 증후군 (PMS)과 연관되어 있는 경증 내지 중등도 심리적 및/또는 행동적 증상을 완화하는 것을 도울 수 있음".
실시예 8
19명의 여성에서, 시험이 단일 맹검이었다는 것 이외에는, 실시예 7의 임상 시험을 반복하였다. 위약을 먼저 모든 여성에게 보냈으며, 옥살로아세테이트 활성물질을 두 번째로 보냈다. 이전의 시험에서는 옥살로아세테이트 보충제가 섭취 시간을 초과하여 유익한 효과를 가진 것으로 계산되었기 때문에, 이와 같은 방식으로 시험을 변형시켰다. 그것이 본 발명자들에게 완전히 놀라운 것으로 와닿을 수는 없었는데, 옥살로아세테이트는 생성물 중단 후 수주 동안 긍정적인 효과를 가질 수 있는 유전자 발현에 대한 유익한 효과 (칼로리 제한 대사 상태로의 이동)를 발휘하기 때문이다. 따라서, 옥살로아세테이트 효과를 더 잘 측정하기 위해, 본 시험에서는 옥살로아세테이트를 두 번째로 제공하였다.
이와 같은 시험의 결과는 첫 번째 시험의 결과를 반영하며, 이는 역시 옥살로아세테이트가 PMS의 정서적 증상을 성공적으로 감소시킨다는 것을 나타낸다.
표 2 옥살로아세테이트를 사용한 PMS 정서 증상에 대한 단일-맹검 위약 대조 교차 시험의 임상 결과
Figure pct00036
P 값은 개체에 대한 데이터의 페어링에 의한 양측 분포를 사용하는 스튜던트 T 검정을 사용하여 계산하였다.
실시예 9
실시예 7 및 8의 임상 시험에서는, 벡 우울 척도를 사용하였다. 벡 우울 척도의 일 부분은 구체적으로 "자살 관념" (자살을 저지르는 것에 대한 생각)에 관한 것이다. 조사는 하기와 같은 숫자 점수화를 통하여 자살 관념의 상대적인 중증도를 점수화한다:
점수 값
0 나는 자살할 생각이 전혀 없다.
1 나는 자살할 생각이 있기는 하지만, 그것을 실행하지는 않게 될 것이다.
2 나는 자살하고 싶다.
3 나는 기회만 있다면 자살할 것이다.
임상 시험 1 및 2의 결과를 모아 본 임상 시험에 참여한 여성들의 자살 관념을 조사하였다. 기준선 조사에서, 양쪽 시험의 45명의 여성들 중 31명의 여성이 0을 초과하는 점수를 경험하였다. 기준선 연구에서 0의 점수를 받은 연구 완료된 여성들 중 누구도 그녀의 자살 관념 점수가 증가하지 않았다. 자살 관념을 통계적으로 조사하기 위해, 해당 기준선 조사에서 0의 점수를 받은 여성들은 분석으로부터 제외하였다. P 값은 개체에 대한 데이터의 페어링에 의한 양측 분포를 사용하는 스튜던트 T 검정을 사용하여 계산하였다.
표 3 옥살로아세테이트는 최초 기준선 측정치에 비해 자살 관념을 감소시킨다
Figure pct00037
볼 수 있는 바와 같이, 옥살로아세테이트는 기준선 값에 비해 자살 관념을 감소시키는데 있어서 매우 유의성이 있었다. 개선은 점수 및 p 값 둘 다에서 위약에 비해 더 우수하였다. 이와 같은 소규모 연구에서 특히 중요한 것은 옥살로아세테이트에 의해, 처음에는 "나는 기회만 있다면 자살할 것이다" (3점)라고 언급했던 3명의 여성들 중 2명이 그녀들의 답변을 "나는 자살할 생각이 전혀 없다" (0점)로 이동하였다는 것이다. 처음에 3의 점수를 받았던 다른 한 명의 여성은 "나는 자살할 생각이 있기는 하지만, 그것을 실행하지는 않게 될 것이다"로 감소됨으로써, 옥살로아세테이트에 의해 1점까지 감소되었다.
자살 관념의 감소는 이들 여성의 생명을 구할 수 있다. 통상적으로 우울을 더 낮추는 약제는 자살 관념을 증가시키기 때문에, 옥살로아세테이트가 우울 기분을 감소시키는 것, 및 또한 자살 관념을 감소시키는 것 둘 다인 것은 예상치 못한 신규한 것이다.

Claims (162)

  1. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법이며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 방법이 개체에서 PMS의 2종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 2종 이상을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 방법이 개체에서 PMS의 3종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 3종 이상을 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PMS의 증상이 여드름, 복부팽만, 피로, 과민, 불안, 분노, 우울, 불면 또는 경련을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PMS의 1종 이상의 증상이 기분 동요를 추가로 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  12. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 월경전 불쾌 장애 (PMDD)를 치료하는 방법.
  13. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 PMDD의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법이며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 방법이 개체에서 PMS의 2종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 2종 이상을 포함하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 방법이 개체에서 PMS의 3종 이상의 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 여드름, 유방 압통, 복부팽만, 피로, 집중력 저하, 충동 조절 저하, 과민, 불안, 긴장, 분노, 우울, 자살 생각, 불면 또는 경련 중 3종 이상을 포함하는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, PMS의 증상이 여드름, 복부팽만, 피로, 과민, 불안, 분노, 우울, 불면 또는 경련을 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PMS의 1종 이상의 증상이 기분 동요를 추가로 포함하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  22. 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 월경 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 전에 개체에게 투여되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여가 PMS의 1종 이상의 증상의 검출 시에 개시되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 통증 완화제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  32. 제29항 또는 제30항에 있어서, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 항복부팽만제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여되는 것인 방법.
  37. 제34항 또는 제35항에 있어서, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  38. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염, 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 조성물이 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함하는 것인 조성물.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서, 조성물이 약 25 mg의 파마브롬을 포함하는 것인 조성물.
  42. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염, 및 통증 완화제를 포함하는 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 조성물이 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 것인 조성물.
  45. 제42항 또는 제43항에 있어서, 조성물이 약 400 mg의 이부프로펜을 포함하는 것인 조성물.
  46. 제42항 또는 제43항에 있어서, 조성물이 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함하는 것인 조성물.
  47. 제38항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트가 무수 엔올-옥살로아세트산인 조성물.
  48. 제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 조성물.
  51. 제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  52. 제51항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 조성물.
  53. 제38항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 10 mg의 옥살로아세테이트 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 조성물.
  54. 제38항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 조성물.
  55. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법이며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 방법이 개체에서 2종 이상의 월경전 증후군 (PMS) 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 2종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함하는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 방법이 개체에서 3종 이상의 월경전 증후군 (PMS) 증상을 치료하기 위한 것이며, 여기서 PMS의 3종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 3종 이상을 포함하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 방법이 분노, 불안, 우울 또는 과민을 치료하기 위한 것인 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, PMS의 1종 이상의 증상이 기분 동요를 추가로 포함하는 것인 방법.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, PMS가 PMDD인 방법.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  65. 제55항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  67. 제55항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 통증 완화제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  70. 제67항 또는 제68항에 있어서, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  71. 제67항 또는 제68항에 있어서, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  72. 제55항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 항복부팽만제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 방법.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여되는 것인 방법.
  75. 제72항 또는 제73항에 있어서, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  76. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 1종 이상의 증상을 치료하는 방법이며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 피로 또는 경련인 방법.
  77. 제76항에 있어서, PMS가 PMDD인 방법.
  78. 제76항 또는 제77항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  79. 제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  82. 제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  83. 제82항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  84. 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 통증 완화제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 방법.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  87. 제84항 또는 제85항에 있어서, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  88. 제84항 또는 제85항에 있어서, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  89. 제76항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 항복부팽만제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트가 개체에게 투여되는 것인 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 약 25 mg의 파마브롬이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  93. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 월경전 증후군 (PMS)의 2종 이상의 증상을 치료하는 방법이며; 여기서 PMS의 1종 이상의 증상은 분노, 불안, 우울 또는 과민 중 1종 이상을 포함하고, PMS의 1종 이상의 증상은 피로 또는 경련인 방법.
  94. 제93항에 있어서, PMS가 PMDD인 방법.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  98. 제96항 또는 제97항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  99. 제93항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  100. 제99항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  101. 제55항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  102. 제55항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여되는 것인 방법.
  103. 제55항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
  104. 제55항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 월경 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일 전에 개체에게 투여되는 것인 방법.
  105. 제55항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 투여가 PMS의 1종 이상의 증상의 검출 시에 개시되는 것인 방법.
  106. 제55항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 통증 완화제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 방법.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, 약 500 mg의 아세트아미노펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  109. 제106항 또는 제107항에 있어서, 약 400 mg의 이부프로펜이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  110. 제106항 또는 제107항에 있어서, 약 220 mg의 나프록센 나트륨이 개체에게 투여되는 것인 방법.
  111. 제55항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 항복부팽만제와의 조합으로 투여되는 것인 방법.
  112. 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트 및 통증 완화제를 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 단위 용량.
  113. 제112항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 단위 용량.
  114. 제112항 또는 제113항에 있어서, 조성물이 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 것인 단위 용량.
  115. 제112항 또는 제113항에 있어서, 조성물이 약 400 mg의 이부프로펜을 포함하는 것인 단위 용량.
  116. 제112항 또는 제113항에 있어서, 조성물이 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함하는 것인 단위 용량.
  117. 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트 및 항복부팽만제를 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 단위 용량.
  118. 제117항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 단위 용량.
  119. 제117항 또는 제118항에 있어서, 조성물이 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함하는 것인 단위 용량.
  120. 제117항 또는 제118항에 있어서, 조성물이 약 25 mg의 파마브롬을 포함하는 것인 단위 용량.
  121. 제112항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량이 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 단위 용량.
  122. 제112항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 용량이 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 단위 용량.
  123. 제112항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 단위 용량.
  124. 제112항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 단위 용량.
  125. 제124항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 단위 용량.
  126. 제124항 또는 제125항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 단위 용량.
  127. 제112항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 단위 용량.
  128. 제112항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, PMS가 PMDD인 단위 용량.
  129. 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물 및 통증 완화제를 포함하는 조성물을 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품.
  130. 옥살로아세테이트 및 통증 완화제를 포함하는 조성물을 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품.
  131. 제129항 또는 제130항에 있어서, 통증 완화제가 아세트아미노펜, 이부프로펜 또는 나프록센인 제조 물품.
  132. 제129항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 500 mg의 아세트아미노펜을 포함하는 것인 제조 물품.
  133. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 400 mg의 이부프로펜을 포함하는 것인 제조 물품.
  134. 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 220 mg의 나프록센 나트륨을 포함하는 것인 제조 물품.
  135. 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물을 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품.
  136. 옥살로아세테이트 및 항복부팽만제를 포함하는 조성물을 포함하는, PMS를 치료하기 위한 옥살로아세테이트의 제조 물품.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, 항복부팽만제가 피릴아민 말레에이트 또는 파마브롬인 제조 물품.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 15 mg의 피릴아민 말레에이트를 포함하는 것인 제조 물품.
  139. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 25 mg의 파마브롬을 포함하는 것인 제조 물품.
  140. 제129항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 제조 물품.
  141. 제129항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 약 100 mg 또는 약 200 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 제조 물품.
  142. 제129항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살로아세테이트를 포함하는 조성물이 약 100 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 제조 물품.
  143. 제129항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 제조 물품.
  144. 제129항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 제조 물품.
  145. 제144항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 제조 물품.
  146. 제144항 또는 제145항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 제조 물품.
  147. 제129항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 제조 물품.
  148. 제129항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 수분에 대해 불투과성인 제조 물품.
  149. 제129항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 제조 물품이 건조제를 추가로 포함하는 것인 제조 물품.
  150. 제129항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, PMS가 PMDD인 제조 물품.
  151. 옥살로아세테이트, 옥살로아세트산 또는 옥살로아세테이트 염을 포함하는 조성물의 유효량을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 자살 관념과 우울의 조합을 치료하는 방법.
  152. 제151항에 있어서, 개체가 PMS의 증상을 겪고 있는 것인 방법.
  153. 제152항에 있어서, PMS가 PMDD인 방법.
  154. 제151항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살로아세테이트 또는 옥살로아세트산이 무수 엔올-옥살로아세테이트인 방법.
  155. 제151항 내지 제154항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약 전달제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  156. 제155항에 있어서, 상기 제약 전달제가 캡슐, 코팅제, 캡슐화제, 경피 패치, 용해성 로젠지, 좌제 및 2상 전달 시스템의 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  157. 제155항 또는 제156항에 있어서, 제약 전달제가 수분에 대한 옥살로아세테이트의 노출을 방지하거나 또는 감소시키는 것인 방법.
  158. 제151항 내지 제157항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 pH 조정제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  159. 제158항에 있어서, pH 조정제가 나트륨 히드록시드 또는 칼슘 카르보네이트인 방법.
  160. 제151항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 100 또는 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 옥살로아세테이트를 포함하는 것인 방법.
  161. 제151항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 mg의 옥살로아세테이트가 하루에 개체에게 투여되는 것인 방법.
  162. 제151항 내지 제161항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1일, 2일, 3일, 4일 또는 5일의 기간에 걸쳐 투여되는 것인 방법.
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