CN102145044B - 一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂，它是由原料药的乙醇溶液辅以药用辅料配成溶液制得的，所述原料药由25%~68%的丹参提取物及32%~75%三七总皂苷组成，以重量百分比计；所述药用辅料含增溶剂和抛射剂，其中增溶剂占溶液总重量的1%~10%，所述增溶剂为聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物的一种或多种。本发明采用了三七总皂苷与丹参提取物作为主药，两种成分对心脑血管疾病都有快速起效的作用，通过本发明复方配伍后能发挥协同作用，特别是心脑血管疾病的急性发作期，能迅速起效而达到预期的治疗效果、疗效显著。

Description

一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物及其制备方法，具体涉及一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂及其制备方法，属医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是危害人类生命和健康的第一杀手，据资料统计，2000年全世界有1700万人死于心血管疾病，占全球各种原因总死亡人数的1/3，预计到2020年这个数字将增至2500万，而其中80％都在发展中国家。因此，心脑血管病的防治工作已列为国家重点课题之一，随着心血管病发病率的增加，研制开发有效地预防、治疗心血管疾病的药物将是一项十分有意义的工作。

根据1997年我国人口死因分析，城市人口死亡原因中肿瘤占第一位，脑血管病占第二位。缺血性脑血管病在全部脑血管病中约占70％。心脑血管疾病有着相当高的发病率及致残率，不容忽视。现代医学研究认为，当冠状动脉的供血与心肌的需要之间发生矛盾，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，引起心肌急剧的、暂时缺血与缺氧时，即产生心绞痛；心绞痛发作时可使用作用较快的硝酸制剂，常用有硝酸甘油、二硝酸异山梨醇酯等舌下含化药物，但不良作用较多，头昏、头胀痛、头部跳动感、面红、心悸等，偶有血压下降，长期反复应用可由于产生耐药性而效力减低；使用作用持久的抗心绞痛药物，如心得安、美托洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔等有可能引起体位性低血压等不良反应，突然停用有引起心肌梗塞的可能；吗多明、潘生丁、胺碘酮等药物能减少侧支循环的血流量，引起所谓“冠状动脉窃血”现象，反而使心肌缺血加重，在临床虽然常用但颇多争论。此外，近年来还逐渐兴起了施行主动脉-冠状动脉旁路移植手术和皮腔内冠状动脉成形术两种手术治疗方法，但手术能否改善心室功能，能否使以后不发生严重心律失常、心力衰竭或心肌梗塞，能否延长病人寿命，尚无定论；加以手术本身可并发心肌梗塞，术后移植的血管可栓塞，因此手术适应症较严格，并非适合大多数患者。

三七是一味传统的散瘀止血、消肿定痛的中药。大量的研究表明，三七对心血管作用较为明显，起有效部位是三七总皂苷。临床上，三七总皂苷静脉给药(血塞通注射剂及血栓通注射剂)在大量应用，由于是纯三七总皂苷给药，皂苷用药量较大，临床上也易出现皂苷溶血等不良反应。

丹参能够促进血液循环，扩张冠状动脉，增加血流量，防止血小板凝结，保护心肌缺血等作用。药理方面(丹参的提取物Tan)具有抗动脉粥样硬化作用、缩小心肌梗死面积、降低心肌耗氧量、抗菌消炎、抗肿瘤作用、天然抗氧化等。临床上用来治疗冠心病、心绞痛、缺血性中风等疾病。丹参提取物具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少，发生率低，虽然丹参提取物单一的靶向作用强度不如化学合成药物，但丹参提取物的作用环节多，毒副作用少，资源丰富，价格低廉等优势使其成为临床上用于治疗心脑血管疾病，消化系统疾病，呼吸系统等疾病的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。

目前已有丹参提取物与三七总皂苷配伍的复方注射剂，据调查两者对心脑血管疾病都有确切疗效，复方后能发挥协同作用，特别是心脑血管急性发作期，能迅速起效而达到目的。在临床应用上复方注射剂药效迅速，但其质量要求高、制备过程需要特定的条件与设备、生产费用较大、价格较高，使用不便，注射时疼痛，对机体的作用难以逆转，使用不当易发生危险。复方滴丸承载药量较小，相应含药量低，服药剂量大，携带不方便，与片剂一样服用起来较麻烦而且吸收效果不好，起效慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用药方便、起效快、疗效好的治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂。

本发明的另一目的在于提供上述复方喷雾制剂的制备方法。

发明人在研制过程中发现，以丹参提取物及三七总皂苷为主药的复方喷雾剂疗效不易达到预期效果，同时制得的产品易出现絮凝状、制剂稳定性不好、货架期短等问题。发明人通过长期实验研究与总结发现，原料药、药用辅料的用量配比，增溶剂的种类及用量等均有较大的讲究。

本发明的目的是通过如下技术措施实现的：

一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂，它是由原料药的乙醇溶液辅以药用辅料配成溶液制得的，其特征在于：所述原料药由25％～68％的丹参提取物及32％～75％三七总皂苷组成，以重量百分比计；所述药用辅料含增溶剂和抛射剂，其中增溶剂占溶液总重量的1％～10％，所述增溶剂为聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的一种或多种。

为了进一步提高本发明复方喷雾剂疗效，上述原料药的组成优选为丹参提取物33％～65％，三七总皂苷35％～67％；更进一步优选为丹参提取物37％～54％，三七总皂苷为46％～63％，均以重量百分比计。

上述的丹参提取物为市售的中药材的提取物；上述的三七总皂苷为市售的药用原料，含人参皂苷Rg1，人参皂苷Rb1，三七皂苷R1等，总皂苷的含量为50％～80％。

为了进一步提高本发明复方喷雾剂的稳定性及药用疗效，上述增溶剂优选采用聚山梨酯类，如tween20、tween40、tween60、tween80等；进一步优选采用tween20(吐温20)作为增溶剂。

为了更进一步提高本发明复方喷雾剂的稳定性，上述增溶剂的用量优选为占产品溶液总重量的2％～7％，最优选为占溶液总重量的2.8％～5.0％；上述抛射剂的用量占产品溶液总重量的20％～70％，进一步优选为25％～60％，最优选为35％～55％。

上述抛射剂可为氟利昂类，如：F₁₁(三氯一氟甲烷)，F₁₂(二氯二氟甲烷)，F₁₁₄(二氯四氟甲烷)；也可为四氟乙烷(HFA-134a)，七氟丙烷(HFA-227)；也可为碳氢化合物(如丙烷，正丁烷，异丁烷等)和二甲醚；考虑到环境保护及安全性问题，本发明抛射剂优选采用四氟乙烷(HFA-134a)。

上述治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂的制备方法，按如下步骤进行：

a.向丹参提取物中加入为其重量5～20倍的70％wt乙醇溶解；向三七总皂苷中加入其重量5～20倍的70％wt乙醇溶解后向其加入所述丹参提取物的醇溶液，混匀；其中原料药的丹参提取物占25％～68％，三七总皂苷占32％～75％，进一步优选为丹参提取物33％～65％，三七总皂苷35％～67％，更进一步优选为丹参提取物37％～54％，三七总皂苷为46％～63％，均以重量百分比计；

b.将占产品溶液总重量1％～10％(优选为2％～7％，更进一步优选为2.8％～5.0％)的增溶剂加入到上述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混匀，分装于容器内，压盖，所述增溶剂为聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的一种或多种，优选为聚山梨酯类，如tween20、tween40、tween60、tween80等；进一步优选为tween20(吐温20)；

c.盖后在800～1000kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂，即得；所述抛射剂可为氟利昂类，如：F₁₁(三氯一氟甲烷)，F₁₂(二氯二氟甲烷)，F₁₁₄(二氯四氟甲烷)；也可为四氟乙烷(HFA-134a)，七氟丙烷(HFA-227)，碳氢化合物(如丙烷，正丁烷，异丁烷等)和二甲醚。所述抛射剂的用量占产品溶液总重量的20％～70％，进一步优选为25％～60％，最优选为35％～55％。

更优选地，本发明治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂的制备方法，按如下步骤进行：

a.向丹参提取物中加入为其重量10～13倍的70％wt乙醇搅拌使溶解，备用；向三七总皂苷中加入其重量16～19倍的70％wt乙醇搅拌使溶解后，向其缓缓加入所述丹参提取物的醇溶液，搅拌使溶解；其中原料药的丹参提取物占42％，三七总皂苷占58％，以重量百分比计；

b.将占产品溶液总重量3％的增溶剂吐温20加入到上述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混溶后在不断搅拌条件下，定量分装于气雾剂耐压容器内，压盖；

c.盖后在900kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂HFA-134a，即得；所述抛射剂HFA-134a的用量占产品溶液总重量的50％。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减小，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位。

本发明具有如下的有益效果：

1、本发明采用了三七总皂苷与丹参提取物作为主药，两种成分对心脑血管疾病都有快速起效的作用，通过本发明复方配伍后能发挥协同作用，本复方喷雾剂可用以治疗缺血性心绞痛，脑损伤，心肌缺血，脑梗塞等各种心脑血管疾病，特别是心脑血管疾病的急性发作期，能迅速起效而达到预期的治疗效果、疗效显著。

2、本发明复方喷雾剂克服了现有口服制剂吸收差且慢的缺点，起效快、吸收好；药物严封于密闭容器，避免了外界接触，不易被微生物污染，提高了药物稳定性；本发明复方喷雾剂避免了胃肠道吸收，避免了被肝脏灭活，生物利用度高；由于通过阀门控制剂量，喷出的雾粒微小且分布均匀，使用方便，用药剂量准确；与注射剂相比，解决了用药方便性的特点。同时本发明复方喷雾剂药物经毒理试验证明，毒性较小，经拆方研究，本方二药配伍使用有着协同作用，比单用其中任何一种不仅药效明显增强，并且具有减毒作用。

3、本发明治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂的稳定性好，通过长期试验表明本发明喷雾剂产品在长达12个月内性状均稳定、无絮凝状沉淀出现，货架期长。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂，按如下制备方法制得的：

a.分别将由丹参提取物与三七总皂苷组成的原料药溶于乙醇中；原料药中的丹参提取物占25％，三七总皂苷占75％，以重量百分比计；

b.将占产品溶液总重量1％～10％的增溶剂加入到上述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混匀，分装于容器内，压盖，所述增溶剂为聚山梨酯类，tween20、tween40、tween60或tween80；

c.盖后在800kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂，即得；所述抛射剂为氟利昂类，如：F₁₁(三氯一氟甲烷)，F₁₂(二氯二氟甲烷)或F₁₁₄(二氯四氟甲烷)，所述抛射剂的用量占产品溶液总重量的50％。

实施例2

一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂，按如下制备方法制得的：

a.向丹参提取物中加入为其重量13倍的70％wt乙醇溶解搅拌使溶解，备用；向三七总皂苷中加入其重量16倍的70％wt乙醇搅拌使溶解后，向其缓缓加入所述丹参提取物的醇溶液，搅拌使溶解；其中原料药的丹参提取物占42％，三七总皂苷占58％，以重量百分比计；

b.将占产品溶液总重量3％的增溶剂吐温20加入到上述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混溶后在不断搅拌条件下，定量分装于气雾剂耐压容器内，压盖；

c.盖后在900kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂HFA-134a，即得；所述抛射剂HFA-134a的用量占产品溶液总重量的50％。

实施例3～9

按以下物料及工艺条件进行，其它均与实施例2相同。制得的本发明喷雾剂稳定性好、长达6-12个月无絮凝状沉淀出现、性状稳定，且疗效显著。

实施例10

对本发明实施例2制得的治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂稳定性试验如下：

(一)本稳定性试验参照2010年版《中国药典》二部附录IL气雾剂制剂通则和附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行考察，含量测定方法参照2010年版《中国药典》一部70页丹参品种项下丹参酮IIA的测定方法以及2010年版《中国药典》一部11页三七品种项下三七总皂苷的测定方法测定。

(二)试验结果如下：

1、长期试验稳定性记录：

2、加速试验稳定性记录：

实施例11

以下将实施例2制得的丹七气雾剂与丹七片药理作用、药效进行对比研究。

1.1实验材料

实验动物：大耳白种家兔，体重2～3kg，雌雄兼用，wistar大鼠150～200g，昆明小白鼠18～22g，雌雄兼用，随机分组。

实验药品：丹七片为河南省百泉制药有限公司，批号100707。本发明实施例2的丹七气雾剂。对照组除不含药物外，其余同气雾剂组相同。垂体后叶注射液由上海禾丰制药有限公司生产，批号为：100407。盐酸异丙肾上腺素注射液由上海禾丰制药有限公司生产，批号为：100608。

1.2方法与结果

(一)对垂体后叶素所致急性心肌缺血大鼠的预防作用。

将32只大白鼠随机分成4组，第一组为四氟乙烷酒精对照组，第二组为丹七片组，第3，4组分别为本发明丹七气雾剂0.50g/kg及0.25g/kg组，连续喷雾给药5天，末次给药后5分钟，舌下静脉注入垂体后叶素0.8U/kg，立即描记二导联心电图，记录给垂体后页素立即，30s(第一期)1min，3min，5min，15min(第二期)心电图，测定T波及S-T段的变化作为判断心肌缺血的标准，结果见表1。

表1丹七气雾剂与片剂对垂体后叶素引起急性

心肌缺血大鼠的保护作用(％)

注：与对照组比较，P＜0.05，P＜0.01

由表1可知，丹七气雾剂0.5g/kg组，给药后对注射垂体后叶素引起的急性心肌缺血大鼠的各期T波及S～T波段均有保护作用，与对照组比较均有效显著性差异(P＜0.05)，而丹七片组仅对第一期T波及第二期S～T段有保护作用(P＜0.05)。

(二)对垂体后叶素所致急性心肌缺血大鼠的治疗作用

体重200g左右的大白鼠30只，随机分组，一组为四氟乙烷酒精对照组，二组委丹七片组，三组为丹七气雾剂0.45g/kg组，每组动物分组后测定正常心电图(I导联)后，舌静脉注射垂体后叶素0.75U/kg，立即测定I导联心电图，然后喷药及给丹七片，立即测定给药后30s，1min，3min，5min，10min，30min及1小时的各点心电图，进行t检验比较，评价两种剂型的治疗效果，结果见表2。

表2丹七气雾剂对垂体后叶素所致大鼠急性心

肌缺血的治疗作用

注：与对照组比较，P＜0.05

由上述结果可见，在形成急性心肌缺血的动物模型后立即舌下喷雾给药，可使抬高的S～T段得以恢复，对心肌缺血有一定的改善。

(三)对垂体后叶素所致急性心肌缺血大鼠的治疗作用

将体重2.0～3.0的家兔18只，只随机分成三组给药，剂量及组别见表3。背位固定，描记I导联心电图后，耳静脉静滴2.5U/kg的垂体后叶素(加生理盐水稀释，10分钟给完)后，立即描记I导联的心电图，然后给药，给药后立即描记15s，30s，1min，3min，5min，10min，20min，30min及1h心电图，测定T波的变化，用它作为判断心肌缺血的标准，以给药前T波值作为基数(100％)，计算iv垂体后叶素诱发心肌缺血经治疗作用的效果指标，进行组间比较，用t检验判断其差异的显著性，结果见表3。

表3丹七气雾剂对垂体后叶素引起急性

心肌缺血的治疗作用

注：与对照组比较，P＜0.05

由上表可知，气雾剂组与对照组T波升高百分率比较有显著差异(p＜0.05)，说明喷药后可抑制T波升高。而口服片剂组虽有抑制T波升高的趋势，但差别无统计学意义。

(四)对心肌梗塞大鼠血清肌酸磷酸激酶(CPK)及乳酸脱氢酶(LDH)含量得影响。

24只体重200g左右的大白鼠，随机分成4组，预先给药2天，于第三天采用左冠脉室前支结扎造成心肌缺血模型，术后各组动物再给药一次，并于结扎10小时后处死动物，取血测定血清中LDH及CPK的含量，分组情况及结果见表4。

表4丹七气雾剂对心肌梗死大鼠血清CPK及LDH

含量的影响

注：n＝6，各组剂量同表1，2与对照组比较P＜0.05

结果气雾剂组可使血清中LDH的含量降低(P＜0.05)，对血清中CPK含量亦有降低的趋势，比口服片剂组效果明显。

(五)对异丙肾上腺素引起心肌缺血小鼠耐缺氧能力的影响。

40只体重18～22g的小白鼠，雌雄各半，随机分为4组，第一组四氟乙烷酒精对照组，第二组丹七片组，第三，第四组分别为气雾剂0.90g/kg及0.45g/kg组，给药后立即皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg，15分钟后入瓶观察死亡情况并记录生存时间，结果各组生存时间依次为43.68±16.41，61.7±5.37，73.5±11.46及57.3±3.71，气雾剂0.90g/kg组与对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。

Claims (3)

1.一种治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂，它是由原料药的乙醇溶液辅以药用辅料配成溶液制得的，其特征在于：所述原料药由37%~54%的丹参提取物及46%~63%三七总皂苷组成，以重量百分比计；所述药用辅料含增溶剂和抛射剂，其中增溶剂占溶液总重量的2.8%~5.0%，所述增溶剂为吐温20，所述抛射剂为HFA—134a，其用量占产品溶液总重量的35%~55%。

2.如权利要求1所述治疗心脑血管疾病的复方喷雾剂的制备方法，按如下步骤进行：

a. 向所述丹参提取物中加入为其重量5~20倍的70%wt乙醇溶解；向所述三七总皂苷中加入其重量5~20倍的70%wt乙醇溶解后向其加入所述丹参提取物的醇溶液，混匀；

b. 将所述的增溶剂加入到所述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混匀，分装于容器内，压盖；

c. 盖后在800~1000kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂，即得。

3.如权利要求1所述复方喷雾剂的制备方法，按如下步骤进行：

a. 向丹参提取物中加入为其重量10~13倍的70%wt乙醇搅拌使溶解，备用；向三七总皂苷中加入其重量16~19倍的70%wt乙醇搅拌使溶解后，再缓缓加入所述丹参提取物的醇溶液，搅拌使溶解；其中原料药的丹参提取物占42%，三七总皂苷占58%，以重量百分比计；

b. 将占产品溶液总重量3%的增溶剂吐温20加入到所述丹参提取物乙醇溶液和三七总皂苷乙醇溶液的混合溶液中、混溶后在不断搅拌条件下，定量分装于气雾剂耐压容器内，压盖；

c. 盖后在900kpa压力下向瓶内压入经微孔滤膜滤过的抛射剂HFA—134a，即得；所述抛射剂HFA—134a的用量占产品溶液总重量的50%。