KR100381622B1

KR100381622B1 - 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물

Info

Publication number: KR100381622B1
Application number: KR10-2000-0050687A
Authority: KR
Inventors: 장시영; 손세일; 송재신; 김용철; 한혜선; 김윤정
Original assignee: 디디에스텍주식회사
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2003-04-26
Also published as: KR20010000255A

Abstract

본 발명은 금연에 따른 금단증상을 개선하기 위한 니코틴대체요법(NRT : Nicotine Replacement Therapy) 제제의 개발에 있어서, 주성분인 니코틴 특유의 자극성 맛을 차단하기 위하여 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate), 모노스테아린산 글리세린(Glyceryl monostearate) 등을 마스킹 기제로 사용하고, 제제화하였을 경우 환자의 복약순응도를 높일 수 있는 제제를 제공한다.

Description

자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물{Irritating-reduced oral delivery formulations of basic drugs}

본 발명은 자극성 맛을 지닌 염기성 약물인 니코틴과 그 염류의 특유한 자극성 맛을 차단(masking)하는 조성물과 이를 제제화함에 관한 것이다. 더 상세히는 염기성 약물인 니코틴과 그 염류의 자극성 맛을 적은 용량의 비율로 차단할 수 있는 화합물을 사용하고, 환자의 복약순응도를 높인 경구용 조성물에 관한 것이다.현대사회에서 건강에 대한 인간의 욕구가 증가함에 따라 니코틴대체요법(NRT : Nicotine Replacement Therapy)이 활성화되고 있다. 금연보조제로서 금연초, 금연파이프, 금연껌 등이 있고 이들은 금연에 따른 금단증상을 다소 감소시킬 수 있으나, 대다수의 사용자에게 있어 만족스러운 결과를 나타내지는 못하고 있으며 갑작스러운 금연은 금단증상 등의 인체에 여러 가지 혼란을 가져온다 (Li MD et al., J. Neurosci. 20(4), 1318-1323, 2000). 일반적으로 흡연을 할 경우, 혈중 니코틴 농도에 빠른 상승이 나타나는데, 이는 담배에 함유되어 있는 니코틴의 함량에 따라 다소 차이가 있다(Fattinger K et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 281(3), 1997; Dordjevic MV et al., Carcinogenesis. 16(9), 2015-2021, 1995). 기존 니코틴 대체요법제들은 혈중으로 니코틴을 공급해 주지만 빠른 니코틴 농도의 상승을 극복하지 못하여 금연에 따른 금단증상이 완전 소실되지 못하기 때문에 실패하는 경우가 많다. 니코틴대체요법(NRT : Nicotine Replacement Therapy)중 경구용 제제의 개발이 어려운 점은 니코틴 자체 특유의 자극성 맛에 있다. 국내에서 사용중인 니코틴대체요법(NRT : Nicotine Replacement Therapy)중 가장 대표적인 것은 니코틴 패취제이며, 경구로 투여하는 제제로서는 니코틴함유 껌 제제가 임상적으로 효과가 있는 것으로 보고되어지고 있다. 그러나, 니코틴 함유 패취제의 경우, 1일 1회 신체에 부착시키는데, 매일 다른 부위에 번갈아 부착해야 하는 불편함과 니코틴에 대한 과민성환자나 피부질환자는 사용이 제한되는 등의 단점이 있다. 특히 경구로 사용되는 츄어블껌 제제의 경우 특유의 자극성 맛과 복용 후에도 껌의 기제인 이온교환수지 내에 주성분인 니코틴이 다량 잔류하는 것이 단점으로 나타났다 (Berglund J et al., Int. J. Pharm., 156(2), 1997). 따라서, 이러한 니코틴의 자극성 맛을 차단(masking)하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔다. 예를 들면 미합중국 특허 제 5,721,257호, 제 5,362,496호, 제 5,662,920호 등에서는 니코틴을 β-사이클로덱스트린에 포접하는 것으로 나타나 있다. 이에 따르면, 니코틴과 β-사이클로덱스트린을 직접혼합법 등 여러 방법으로 특유의 자극성 맛을 차단하는 것이다. 그러나 이러한 기술에서는 자극성 맛의 차단(masking)을 위해 β-사이클로덱스트린 및 그 유도체들이 대량의 비율로 사용되어 제제화함에 있어 주성분이 함유된 혼합물을 다량 투여해야하는 단점이 있어 제제화 응용에 제약이 되고 있다. 한편, 불쾌한 맛이 나는 약물을 마스킹 하는 또 다른 방법으로 클래리스로마이신의 쓴맛을 글리세린모노스테아레이트와 유드라짓 (EUDRAGIT E)을 사용하여 차단하는 방법과 piperazine HCl 또는 oxybutynin HCl의 쓴맛을 유드라짓(EUDRAGIT E-100)을 사용하여 차단하는 방법 등이 알려져 있다 (Yajima T et al., Chem. Pharm. Bull., 47(2), 220-225, 1999; Ishikawa T et al., Chem. Pharm. Bull., 47(10), 1451-1454, 1999). 일반적으로 구강내에서 붕해되는 니코틴 정제는 약 10분 정도의 붕해시간이 필요한데, 일반감미제를 사용할 경우 구강위생에 나쁜 영향을 주는 것이 단점으로 작용할 수 있다. 따라서 이러한 문제점을 극복하고자 비우식성 감미제인 자일리톨을 사용하는데, 자일리톨은 천연소재의 감미제로서 설탕과 비슷한 단맛을 내며 뛰어난 청량감을 준다. 5탄당 알코올인 자일리톨은 구강세균에 의하여 분해되지 않아 충치(치아우식증)를 발생시키지 않으며, 충치유발균인 뮤탄스균(S. Mutans)의 성장을 억제하고 치아표면의 세균막인 프라그(치면세균막) 형성을 감소시키며 프라그내에서의 산 생성을 감소시킴으로서 충치 예방 기능을 한다. 이러한 자일리톨의 장점은 전세계적으로 다양한 연구 결과를 통해 잘 알려져 있다 (Bradshaw DJ., et al., Caries Res, 28(4), 251-6, 1994). 따라서 본 발명자들은 이러한 내용 등을 기초로 본 연구에 착수하였다.

본 발명은 자극성 맛을 지닌 염기성 약물인 니코틴과 그 염류의 특유한 자극성 맛을 차단(masking)하는 조성물과 이를 제제화하는데 그 목적이 있다.

도 1 은 본 발명에 적용되는 니코틴혼합물의 용출시험.도 2 는 본 발명에 적용되는 니코틴과 베타-CD 화합물의 용출시험도 3 은 본 발명에 적용되는 니코틴정제의 용출시험

본 발명자들은 앞서 기술한 니코틴의 자극적인 맛의 문제점을 극복하기 위하여 그 맛을 차단하는 연구를 수행하였다. 맛을 차단함에 있어 주성분의 용출에 영향을 미치지 않아야 하고 주성분을 적은 비율로 마스킹할 수 있는 화합물을 글리세린 및 글리세린에스테르 화합물 중에서 선택하는 연구를 수행하였다. 이러한 글리세린에스테르 유도체들로서 팔미토스테아린산 글리세린 (Glyceryl palmitostearate), 모노올레인산 글리세린(Glyceryl monooleate), 모노스테아린산 글리세린(Glyceryl monostearate), 트리아세틴(Triacetin), 트리카프릴산 글리세린(Glyceryl tricaprylate), 경화피마자유(Hydrogenated castor oil; Glyceryl-tri-(12-hydroxystearate) 등이 있으며 이들은 융점이 낮아 습식 또는 용융과립법(Wet Melt granulation)으로 제조가 용이하였다. 이러한 유도체들과 니코틴을 직접혼합법, 습식과립법(Wet granulation), 용융과립법(Melt granulation)을 사용하여 다양한 비율로 혼합물을 제조하였다. 특히 본 발명에 사용되는 팔미토스테아린산 글리세린은 PRECIROL ATO5 (atomized Glyceryl palmitostearate, GATTEFOSSE' Inc.)가 사용되었다. PRECIROL ATO5 (atomized Glyceryl palmitostearate)는 글리세롤을 팔미토스테아린산(C16∼C18의 지방산)에 의한 에스테르화 반응으로 합성되어진다. 이 물질은 분무건조에 의해 분말화되는데, 팔미토스테아린산의 모노·디·트리글리세라이드로 구성되는데 디글리세라이드 화합물이 대부분이다. 반응에 사용되는 원료물질은 식물에서 기원하며, 반응에는 촉매가 사용되지 않는다. PRECIROL ATO 5(atomized Glyceryl palmitostearate)의 물리학적 성질은 다음과 같다.

성상 : 백색∼회색의 미세한 분말이다.

냄새 : 거의 없다.

융점 : 53∼57℃

HLB값 : 2

이하 구체적인 실시 예를 들어 본 발명을 설명하지만 이들 실시 예에만 한정되는 것은 아니다. 단, 본 명세서 및 실시 예에 기재된 %는 특별한 언급이 없는 한 중량%를 의미하며 제조된 물질들은 상온에서 실시되었고 보관하였다. 상기 니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린 화합물의 혼합물을 제제에 적용하였을 경우 용출률을 증가시키기 위하여 용출증가제 또는 용해보조제등을 첨가할 수도 있다. 제조된 혼합물에 대한 미각시험을 실시하여 본 발명자들은 니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린 화합물을 1:10 중량% 이상의 비율에서 자극성 맛의 차단작용이 우수한 것을 확인하였다. 이중 니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린 화합물의 1:10 중량%의 혼합물을 가지고 미합중국 특허 제5,721,257호의 니코틴과 β-사이클로덱스트린 (1:109 중량%)의 포접화합물과 미각시험을 비교하여 동등이상임을 확인할 수 있었다. 니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate) 1:10 중량%의 혼합물과 미합중국 특허 제 5,721,257호의 니코틴:β-사이클로덱스트린 1:109 중량%의 포접화합물에 대한 비교 용출시험에서는 용출시작 5∼10분 사이에 주성분인 니코틴의 용출이 완료됨을 확인하여 팔미토스테아린산 글리세린이 주성분의 용출에 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있었다. 이렇게 얻어진 경구용 조성물은 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 착색제, 향료, 계면활성제와 같은 기지의 첨가제와 임의의 혼합으로 과립제, 분말제, 정제, 시럽제, 구강스프레이제, 트로키제와 같은 경구용 제제를 제조할 수 있다. 감미제로서는 여러 가지가 사용될 수 있지만 이중에서 특히 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 과당, 이성화당등의 polyol 계열과 글리시리진산암모늄 같은 감미제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 감미제들은 칼로리가 거의 없고 충치를 유발하지 않고 구강내 적용시 구강내 열을 흡수하여 청량감을 준다. 당뇨병등 성인병환자들의 복용에 제한을 주지 않는다. Berglund등에 의하면 구강점막을 통한 니코틴의 흡수는 pH의 영향을 받는데 중성 또는 약알카리성에서 흡수가 우수함을 알 수 있다. 따라서 약알카리성을 유지하기 위한 완충제로서 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산나트륨, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄 등을 사용할 수 있다. 착향제로서는 멘톨향, 페퍼민트향, 민트향, 담배향등이 사용될 수 있다. 산화방지제도 사용될 수 있으며 활택제로서 탈크, 스테아린산마그네슘, 경화식물유(Hydrogenated vegetable oil)등도 사용될 수 있다. 경구용 스프레이제에서는 용제로서 정제수, 에탄올 등을 사용하며, 안정화제, 유화제, 감미제 등을 사용할 수 있다.

실시예 1

니코틴 0.5g

팔미토스테아린산 글리세린 2.5g

니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate)을 상온에서 1:5의 비율로 분산시켜 혼합물을 제조하였다 (직접혼합법).

실시예 2니코틴 0.5g

팔미토스테아린산 글리세린 2.5g

니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate)을 1:5의 비율로 혼합한 후, 수욕상(60℃)에서 가온교반(30분)하고 서서히 냉각하여 균질한 혼합물을 제조하였다. 제조된 혼합물을 분쇄하여 분말로 만들었다 (용융과립법).

실시예 3

니코틴 0.5g

팔미토스테아린산 글리세린 2.5g

클로로포름 20㎖

니코틴과 팔미토스테아린산 글리세린을 1:5의 비율로 혼합하고 여기에 클로로포름을 가하여 완전히 용해시킨 상태에서 1시간 교반한 후 감압증류하여 클로로포름을 제거하고, 혼합물을 분쇄하여 분말로 만들었다 (습식과립법).

실시예 4

니코틴:글리세린(Glycerine)을 1:20의 비율(중량비)로 혼합하여 액상의 혼합물을 제조하였다.

실시예 5

니코틴: 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate)을 1:10의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 1-3의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 6

니코틴:팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate)을 1:20의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 1-3의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 7

니코틴:팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate)을 1:30의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 1-3의 방법에 따라 제조하였다.

실시예 8

니코틴:경화피마자유(Hydrogenated castor oil;Glyceryl-tri-(12-hydroxystearate)를 1:20의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하여 액상의 혼합물을 제조하였다.

실시예 9

니코틴:모노올레인산 글리세린(Glyceryl monooleate)을 1:20의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 2의 방법에 따라 제조하여 액상의 혼합물을 제조하였다.

실시예 10

니코틴:모노스테아린산 글리세린(Glyceryl monostearate)을 1:20의 비율(중량비)로 혼합하여 실시예 1-3의 방법에 따라 제조하였다.

실험예 1 : 미각 시험

전체적인 미각시험을 거쳐 선택된 실시예 5∼10 의 혼합물과 미합중국 특허 제 5,721,257호와 동일한 방법으로 제조된 니코틴:β-사이클로덱스트린(1:109 중량 %)의 혼합물 가지고 흡연중인 자원자 20명을 대상으로 미각시험을 실시하여 실험대상자가 느낀 맛을 다음의 6단계중 1가지를 선택하게 하였다. 자극성인 니코틴성분의 마스킹 시험인 만큼 그 결과를 6단계로 나누어 실험대상자가 느낀 맛을 다음 6단계중 1가지를 선택하게 하였다.

[표 1.] 니코틴 혼합물의 미각시험을 위한 평가 기준.

단계	맛의 정도
0단계	아무런 자극감이 없다.
1단계	자극감을 약간 느낄 수 있다.
2단계	자극감이 있다.
3단계	자극감이 심하다.
4단계	상당히 자극감이 심하다.
5단계	참을 수 없는 자극감이 있다.

그 결과는 다음과 같다.

[표 2.] 미각시험 결과

단계	선택한 지원자의 수(단위 : 명)
	실시예 5(직접혼합법)	실시예 6(직접혼합법)	실시예 7(직접혼합법)	실시예 8	실시예 9	실시예 10	니코틴:β-사이클로덱스트린(1:109)
	실시예 5(직접혼합법)	실시예 6(직접혼합법)	실시예 7(직접혼합법)	실시예 8	실시예 9	실시예 10	니코틴:β-사이클로덱스트린(1:109)	0단계	0	2	11	0	0	1	3
1단계	16	17	8	0	0	13	15
2단계	4	1	1	3	4	6	2
3단계	0	0	0	14	15	0	0
4단계	0	0	0	3	1	0	0
5단계	0	0	0	0	0	0	0

결과에서와 같이 제조된 혼합물중 니코틴 : Glyceryl palmitostearate의 비율이 1:10 이상인 혼합물에서 자극성맛 차단효과가 미합중국 특허 제 5,721,257호의 니코틴:β-사이클로덱스트린 혼합물(1:109)과 비교할 때 동등 이상으로 나타났다.

실험예 2 : 용출시험.

실시예 5에서 제조된 3종의 혼합물인 니코틴:Glyceryl palmitostearate을 1:10 중량%의 비율로 제조한 제제를 가지고 용출시험 (USP21, Dissolution Test, Paddle method)을 실시하였다. 용출액은 물로 하고 용출액의 온도는 37℃±0.5로 유지하였다. 용출시험 결과 제조된 혼합물은 제조 방법에 상관없이 거의 동일한 용출률을 나타내었다.[도 1]

실험예 3 : 비교 용출시험

비교시험으로 미합중국 특허 제 5,721,257호와 동일한 방법으로 니코틴과 β-사이클로덱스트린을 1:109 중량%의 비율로 혼합물을 제조하여 실험예 2와 동일한 방법으로 용출시험을 실시하여 다음과 같은 결과를 얻었다.[도 2]

위 실험의 결과에 따라 니코틴:Glyceryl palmitostearate(1:10) 혼합물과 니코틴과 β-사이클로덱스트린 (1:109)혼합물에서 5분∼10분 사이에 대부분의 니코틴이 용출됨을 확인하였다. 용출시험 결과, 제조방법에 따른 용출률이 거의 동일함으로 제조가 용이한 교반혼합물을 가지고 경구용 니코틴 제제를 제조하였다.

실시예 11

주 성 분 : 니코틴(2.2㎎)-Glyceryl palmitostearate(2.2㎎)(1:10) 혼합물 22㎎(2.2 중량%)

감 미 제 : 자일리톨 700㎎(70 중량%)

감 미 제 : 스테비오사이드 2㎎(0.2 중량%)

안정화제 : 소르비톨 235㎎(23.5 중량%)

완 충 제 : 탄산나트륨 3㎎(0.3 중량%)

완 충 제 : 탄산수소나트륨 8㎎(0.8 중량%)

착 향 제 : 멘톨 8㎎(0.8 중량%)

활 택 제 : 스테아린산마그네슘 22㎎ (2.2 중량%)

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총 중 량 1,000㎎(100 중량%)

본 발명 중 구강정에 사용되는 PRECIROL ATO5 (atomized Glyceryl palmitostea- rate) 의 함량은 전체중량의 0.6∼20%까지 사용될 수 있으며, 바람직하게는 전체중량의 2∼10%이며, 더욱 바람직하게는 2∼6%이다.실시예 12

니코틴 구강 스프레이

주 성 분 : 니코틴-팔미토스테아린산 글리세린(1:10) 혼합물 660㎎

용 제 : 에탄올 4.9㎖

용 제 : 정제수 2.1㎖

안 정 화 제 : 글리세린 0.4㎖

계면활성제 : Tween80 100㎎

감 미 제 : 스테비오사이드 60㎎

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총 량 8㎖

본 구강 스프레이 제형은 1회 분무시 일정량의 용액이 분사될 수 있는 용기를 사용하여 인체에 적용하며 사용되는 용기에 따라서 니코틴의 농도를 달리하여 제조할 수 있다.

상기 제조된 니코틴정을 가지고 용출실험(USP21, Dissolution Test, Paddle method)을 실시하여 다음과 같은 결과를 얻었다. [도 3]

위 실험결과 니코틴정은 5∼10분 사이에 함유된 니코틴이 대부분 용출됨을 확인할 수 있었으며, 이는 용출액에 투입된 정제가 완전히 붕해되는 시간이 8분인 점과 일치한다. 이는 니코틴정을 경구(설하)로 복용하였을 경우 정제가 붕해되는데 10분 정도의 시간이 경과함을 감안할 때 이상적인 붕해 및 용출패턴을 나타낸다.

상술한 바와 같이 본 발명은 니코틴 및 그 염류를 주성분으로 하고 글리세린에스테르 화합물을 사용하여 자극성인 맛을 차단(masking)하였으며, 이를 구강에 적용하여 치료작용을 나타낼 수 있도록 감미제, 안정화제, 완충제, 착향제, 활택제등을배합하여 복용순응도를 높인 경구용 제제임을 알 수 있다.

Claims

니코틴 0.22 중량%, 팔미토스테아린산 글리세린 1.98 중량% 를 혼합하고, 감미제 자일리톨 70 중량%, 스테비오사이드 0.2 중량%, 안정화제 소르비톨 23.5 중량%, 완충제 탄산나트륨 0.3 중량%, 탄산수소나트륨 0.8 중량%, 착향제 멘톨 0.8 중량%, 활택제 스테아린산마그네슘 2.2 중량%를 혼합하여 이루어진 것을 특징으로 하는 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 팔미토스테아린산 글리세린은 모노스테아린산 글리세린(Glyceryl monostearate)로 대체할 수 있음을 특징으로 하는 자극성을 줄인 염기성 약물의 구강 투여 조성물.
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