TW202333659A - 醫藥組成物 - Google Patents

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前田和洋
梶浦雄也
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日商瑪路弘股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種適於緩和口腔及/或咽喉之疼痛之局部用醫藥組成物。 本發明之局部用醫藥組成物包含N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)-2-(苯基胺基)乙烷-1-胺鎓及/或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。上述醫藥組成物較佳為包含選自由鹽酸、乳酸、酒石酸、及碳數4以上之醣醇所組成之群中之至少一種。

Description

醫藥組成物
本發明係關於一種包含N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)-2-(苯基胺基)乙烷-1-胺鎓（以下稱為化合物A）及/或其醫藥上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物，尤其是關於一種用以緩和口腔及/或咽喉之疼痛之醫藥組成物。
眾所周知，口內炎係一種發生於口中或周邊（例如臉頰內側、牙齦、舌、嘴唇、及齶（palate）等）之黏膜的炎症，重度口內炎會導致強烈疼痛，因此可能對刷牙、飲食、及說話產生阻礙。此種重度口內炎例如多發生於接受過抗癌劑治療或放射線治療等癌症治療之患者中，此疼痛大大損害了患者之生活品質（QOL：Quality of Life）。又，已知頭頸部之同步化學放射療法等會導致嚴重之口腔咽喉黏膜炎，於此情形時，不僅口腔，咽喉亦會產生疼痛，因此導致吞嚥飲食物飲料時會產生強烈之吞嚥疼痛。
為了緩和由此種口內炎及/或咽喉炎引起之強烈疼痛，可內服鎮痛藥，於疼痛尤為強烈之情形時，可將鎮痛藥與醫療用麻藥（嗎啡等）併用。然而，由於內服藥可能對全身產生影響，故而期望有更安全之局部用製劑。
作為可用以直接緩和由口內炎等引起之疼痛之局部用製劑，專利文獻1中揭示了一種包含局部麻醉藥（利多卡因等）及弱酸（檸檬酸及磷酸等）之口內用或咽喉部用製劑，專利文獻2中揭示了一種包含磷酸或其藥學上容許之鹽、及局部麻醉藥物之凝膠劑。然而，目前仍存在對適於緩和口腔及/或咽喉之疼痛之局部用疼痛緩和劑之需求。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2005-015479號公報 [專利文獻2]日本特開2006-160607號公報
[發明所欲解決之課題]
如此，本發明之課題在於提供一種適於緩和口腔或咽喉之疼痛之局部用醫藥組成物。本發明之課題尤其在於提供一種可穩定地維持有效成分之局部用醫藥組成物。 [解決課題之技術手段]
本發明人著眼於作為局部麻醉藥之化合物A（尤其是化合物A之氯化物），發現藉由將化合物A及/或其鹽局部應用至口腔或咽喉，不僅可改善口腔或咽喉之疼痛，而且可因其之抗菌作用而改善口腔內之衛生狀態。進而，由於化合物A表現出與利多卡因不同之性質，故而無法以與專利文獻1及2相同之方法提供穩定之製劑，但藉由積極研究，亦發現了可穩定地維持化合物A及/或其鹽之成分。
本發明具有以下構成。 [1]一種局部用醫藥組成物，其用以適用於口腔及/或咽喉，且包含N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)-2-(苯基胺基)乙烷-1-胺鎓（以下稱為化合物A）及/或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。 [2]如[1]所記載之醫藥組成物，其包含選自由鹽酸、乳酸、酒石酸、及碳數4以上之醣醇所組成之群中之至少一種。 [3]如[1]或[2]所記載之醫藥組成物，其包含至少一種碳數4以上之醣醇。 [4]如[1]至[3]中任一項所記載之醫藥組成物，其包含選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分。 [5]如[1]至[4]中任一項所記載之醫藥組成物，其包含： 選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分，及 選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉所組成之群中之至少一種鹼性成分。 [6]如[2]至[4]中任一項所記載之醫藥組成物，其中，上述至少一種醣醇選自由木糖醇、甘露醇、及山梨醇所組成之群。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之醫藥組成物，其包含化合物A之氯化物作為上述有效成分。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之醫藥組成物，其pH為3～7。 [9]如[1]至[8]中任一項所記載之醫藥組成物，其進而包含選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium）所組成之群中之至少一種。 [10]如[1]至[9]中任一項所記載之醫藥組成物，其進而包含選自甘油、及丙二醇中之至少一種多元醇。 [11]如[1]至[10]中任一項所記載之醫藥組成物，其包含： 化合物A之氯化物， 選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分，任意選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉所組成之群中之至少一種鹼性成分， 選自由木糖醇、甘露醇、及山梨醇所組成之群中之至少一種醣醇， 選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀所組成之群中之至少一種， 選自甘油、及丙二醇中之至少一種多元醇，及 0～5重量%之添加劑； 其餘部分為水。
本發明之組成物為醫藥組成物。作為醫藥組成物，可例舉屬於「關於確保醫藥品、醫療機器等之品質、有效性及安全性等之法律」中所規定之醫療用醫藥品、要指導醫藥品、一般用醫藥品、或醫藥部外品之組成物。
本發明之組成物包含選自化合物A及其醫藥上容許之鹽中之至少一種作為有效成分。尤其，較佳為包含由以下結構式所表示之化合物A之氯化物作為有效成分之組成物。
化合物A及/或其鹽之含有率較佳為0.1～5重量%，更佳為0.5～2.5重量%，尤佳為1～2重量%。 於本說明書中，本發明之組成物中所含之各成分之含有率意指將組成物之總重量設為100時各成分之重量比率。
化合物A或其鹽具有局部麻醉作用。進而，可知化合物A或其鹽對複數種細菌或真菌具有抗菌作用。由於口內炎或咽喉炎等導致口腔或咽喉產生疼痛之患者因疼痛而難以充分進行刷牙或漱口，故而口腔內易變得不衛生。其結果導致細菌增加，報告有細菌隨唾液一起進入氣管，引起肺炎等之病例。又，亦報告有細菌自口內炎之潰瘍部分進入血管，經血管擴散至全身，引起高熱之病例。因此，包含除局部麻醉作用以外亦具有抗菌作用之化合物A/其鹽之組成物由於不僅可緩和疼痛，亦可預防由細菌引起之疾病，故而非常適於局部應用至上述患者之口腔或喉頭。因此，本發明之組成物尤其適於緩和因使用抗癌劑或放射線之癌症治療所導致之口內炎及/或咽喉炎而引起之疼痛，並且適於緩和因頭頸部之同步化學放射療法等所導致之口咽喉黏膜炎而引起之疼痛。
又，本發明之組成物由於具有局部麻醉作用，故而亦可作為於進行胃鏡檢查時等對口腔、咽喉、及/或鼻腔等進行麻醉之局部用組成物使用。
對於醫藥組成物，為抑制保存期間之藥效降低，重要的是於組成物中穩定地維持有效成分（抑制有效成分分解）。本發明人等發現，由於若於包含化合物A及/或其鹽之組成物中添加廣泛用作pH調節劑之檸檬酸或磷酸等，則會促進化合物A或其鹽水解，故而難以穩定地維持有效成分。另一方面，本發明人等發現，酸性成分及鹼性成分中亦存在不易促進化合物A或其鹽水解者。再者，作為被用作局部麻醉藥之代表性藥物之利多卡因或其鹽中未發現此種情況，認為水解速度因所添加之酸性成分/鹼性成分之種類而存在較大差異為化合物A或其鹽所特有之情況。
更具體而言，對由化合物A或其鹽之水解所產生之分解物（水解物）進行測定時，於添加有鹽酸（HCl）、乳酸、酒石酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、或酒石酸鈉水合物等之情形時，分解物為少量（即，化合物A或其鹽穩定），而於添加有檸檬酸、磷酸、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、或乙酸鈉等其他酸性或鹼性成分之情形時，分解物顯著增加。因此，於對本發明之組成物之pH進行調節之情形時，較佳為選擇不易促進化合物A或其鹽分解之成分，例如較佳為單獨使用鹽酸（HCl）、乳酸、酒石酸中之至少一種以上之酸性成分，或將鹽酸（HCl）、乳酸、酒石酸中之至少一種以上之酸性成分與氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、酒石酸鈉（包括水合物）中之至少一種以上之鹼性成分併用來調節pH。
本發明之組成物之pH較佳為3～7，更佳為3～6，尤佳為4.5～5.5。如此，由於本發明之組成物之pH較佳為偏酸性，故而本發明之組成物之pH較佳為使用選自鹽酸（HCl）、乳酸、酒石酸、及反丁烯二酸一鈉中之至少一種酸性成分來進行調節（更佳為選自鹽酸、乳酸、及酒石酸中之酸性成分，尤佳為鹽酸）。又，於除上述酸性成分以外亦使用鹼性成分之情形時，鹼性成分較佳為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、酒石酸鈉（包括水合物）、及琥珀酸二鈉（包括水合物）（更佳為選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉中之鹼性成分，尤佳為氫氧化鈉及/或氫氧化鉀）。尤佳為使用鹽酸，更佳為將鹽酸與氫氧化鈉併用。於本說明書中，鹽酸意指氯化氫（HCl）之水溶液，氯化氫之濃度並無特別限定，例如可為濃鹽酸（包含35～38 w/v%之氯化氫），亦可為稀鹽酸（包含9.5～10.5 w/v%之氯化氫）。
於使用一種或複數種上述酸性成分/鹼性成分之情形時，組成物中之上述酸性成分/鹼性成分之濃度合計較佳為0.001～1重量%，更佳為0.005～0.1重量%，尤佳為0.008～0.05重量%。
進而，本發明人等發現醣醇具有抑制化合物A或其鹽水解之作用。因此，本發明之組成物較佳為包含醣醇。作為上述醣醇，可例舉赤藻糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、麥芽糖醇、及還原巴拉金糖（reduced palatinose）等碳數4～12之醣醇。較佳為碳數4～6之醣醇（赤藻糖醇[C4]、木糖醇[C5]、山梨醇[C6]、或甘露醇[C6]），更佳為碳數5或6之醣醇，尤佳為碳數6之醣醇。尤其由於山梨醇（D-山梨醇）或甘露醇具有較高之抑制化合物A之水解作用，故而本發明之組成物較佳為包含山梨醇及/或甘露醇（尤其是山梨醇）。
本發明之組成物中所含之上述醣醇之含有率合計較佳為0.4～20重量%，更佳為1～15重量%，尤佳為2～10重量%，進而較佳為3～7重量%。
由於化合物A或其鹽具有較強之苦味，故而本發明之組成物可包含除上述醣醇以外之甜味料以減輕苦味。再者，發現於甜味料中，糖精鈉水合物、及甘草酸二鉀（dipotassium glycyrrhizinate）會降低組成物中之有效成分（化合物A及/或其鹽）之溶解度。因此，於使用甜味料之情形時，尤佳為選擇即便於可預想到有效成分容易析出之狀況（例如低溫保存組成物之情形）下亦不會使有效成分之溶解度降低之甜味料。
本發明之組成物較佳為包含選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀所組成之群中之甜味料，更佳為包含選自由蔗糖素、甜菊萃、精製甜菊萃、及索馬甜所組成之群中之甜味料，尤佳為包含蔗糖素及精製甜菊萃。於本說明書中，甜菊萃意指合計含有80.0重量%以上之自甜菊葉萃取而得之4種甜菊醇糖苷（steviol glycoside）（甜菊苷、萊鮑迪苷A（rebaudioside A）、萊鮑迪苷C（rebaudioside C）、杜克苷A（dulcoside A））者。於本說明書中，精製甜菊萃意指如醫藥品添加物規格（Japanese Pharmaceutical Excipients）2018所記載般用水對甜菊葉進行萃取並精製而得，且合計含有90.0～96.0重量%之5種甜菊醇糖苷（甜菊苷、萊鮑迪苷A、萊鮑迪苷C、杜克苷A、甜茶苷（rubusoside））者。組成物中之該等甜味料之含有率合計較佳為0.01～3重量%，更佳為0.05～2重量%，尤佳為0.1～1重量%，進而較佳為0.2～0.6重量%。
本發明之組成物較佳為包含選自甘油（包括濃甘油）、及丙二醇中之多元醇，尤佳為包含甘油。於本說明書中，多元醇中不含碳數4以上之醣醇。組成物中之多元醇之含有率合計較佳為2～30重量%，更佳為3～20重量%，尤佳為5～15重量%。
本發明之組成物較佳為包含水（較佳為純淨水）。組成物中之水之含有率較佳為50重量%以上，更佳為60重量%以上，尤佳為70～95重量%，進而較佳為80～90重量%。
本發明之組成物可包含除上述成分以外之添加劑（保存劑及增黏劑等），亦可不含。本發明之組成物中之添加劑之含有率較佳為0～5重量%，更佳為0～3重量%，尤佳為0～1重量%。
作為保存劑之例，並無特別限定，可例舉瑞香草酚、二丁基羥基甲苯、檸檬酸水合物、硼酸、對羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸酯（對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯）、苯甲酸鈉、苯氧基乙醇、氯丁醇、氯甲苯酚、苄醇、水楊酸、乙二胺四乙酸鈉水合物、乙二胺四乙酸四鈉、去氫乙酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、氯化苯索寧、氯化苄烷銨或乾燥亞硫酸鈉等，可僅使用一種，亦可使用兩種以上。由於化合物A或其鹽表現出對細菌或真菌之抗菌作用，故而本發明之組成物可不含保存劑。
作為增黏劑之例，並無特別限定，可例舉海藻酸鈉、明膠、羧乙烯聚合物、聚丙烯酸鈉、甲基纖維素、甘油單油酸酯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇或三仙膠等，可僅使用一種，亦可使用兩種以上。本發明之組成物可不含此種增黏劑。
本發明之組成物尤佳適用於口腔、咽喉、及鼻腔等內腔之黏膜之局部用製劑。劑型較佳為液體狀製劑（包括液劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、檸檬劑、糖漿劑、及洗劑等）、凝膠狀製劑（包括凝膠劑）、或噴霧劑等容易與內腔黏膜接觸之形態。例如，本發明之組成物可為口腔及/或咽喉黏膜用噴霧劑、或者口腔用含漱劑或漱口液。又，本發明之組成物較佳為在應用至口腔或咽喉之黏膜後，不以漱口等沖洗。例如，具有口內炎或咽喉炎之患者可於飲食前將上述組成物應用至口腔內，再直接進行飲食。本發明之組成物由於除具有局部麻醉作用以外，亦具有抗菌作用，故而藉由不沖洗地進行使用，除因麻醉作用而緩和疼痛之外，亦可期待因抗菌作用而保持口腔內衛生。
作為本發明之組成物之較佳例，可例舉液體狀組成物。液體狀組成物之黏性較低，其黏度通常為3000 mPa･s以下，較佳為2000 mPa･s以下，更佳為500 mPa･s以下，最佳為300 mPa･s以下。液體狀組成物可不含增黏劑。於本發明中，黏度意指用錐板型黏度計（MCR流變儀），以測定溫度25℃、錐板No.50-1、轉速5 rpm開始旋轉60秒後之黏度。
上述液體狀組成物可收納於附噴嘴之噴霧容器（可不使用噴射劑而利用泵將容器內之液體狀組成物噴出或噴霧之容器）中，自噴嘴前端之噴出孔噴出或噴霧至口腔內。作為附噴嘴之噴霧容器，例如可使用如下之容器：具有容器主體及安裝於其上部之噴出器，噴出器上設置有沿水平方向延伸之噴嘴，藉由向容器主體側按下噴出器頂部，可將容器主體內之液體狀組成物自噴嘴前端之噴出孔噴出或噴霧。藉由使用此種容器，可使液體狀組成物命中患部。又，由於若將液體狀組成物向喉嚨深處噴出或噴霧，則液體狀組成物會因其流動性而自口腔流至下咽喉部，故而不僅可緩和口腔之疼痛，亦可緩和咽喉部之疼痛。
作為本發明之組成物之較佳例，可例舉一種醫藥組成物，其包含： ･化合物A及/或其醫藥上容許之鹽（尤其是化合物A之氯化物）， ･選自由稀鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分（尤其是稀鹽酸）；任意選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉所組成之群中之至少一種鹼性成分， ･至少一種碳數5或6之醣醇（更佳為選自由木糖醇、山梨醇、及甘露醇所組成之群中之醣醇，尤其是山梨醇）， ･選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀所組成之群中之至少一種甜味料（尤其是蔗糖素及/或精製甜菊萃）， ･至少一種多元醇（尤其是甘油），及 ･任意至少一種添加劑； 其餘部分為水（尤其是純淨水）。該組成物尤佳適用於口腔、咽喉、及/或鼻腔之疼痛緩和用或局部麻醉用組成物，並且尤佳為口腔及/或咽喉之疼痛緩和用組成物。該組成物之pH較佳為3～7（更佳為3～6，尤其是4.5～5.5）。
上述較佳例中，尤佳為如下組成物： ･上述化合物A及/或其醫藥上容許之鹽之含有率為0.1～3重量%（更佳為0.5～2.5重量%，尤其是1～2重量%）， ･上述至少一種酸性成分及任意至少一種鹼性成分之合計含有率為0.001～1重量%（更佳為0.005～0.1重量%，尤佳為0.008～0.05重量%）， ･上述至少一種醣醇之含有率為0.4～20重量%（更佳為1～15重量%，尤其是2～10重量%、或3～7重量%）， ･上述至少一種甜味料為0.01～3重量%（更佳為0.05～2重量%，尤佳為0.1～1重量%，進而較佳為0.2～0.6重量%）， ･上述至少一種多元醇之含有率為2～30重量%（更佳為3～20重量%，尤其是5～15重量%）， ･上述添加劑之含有率為0～5重量%（更佳為0～3重量%，尤其是0～1重量%）。
作為本發明之組成物之更佳例，可例舉一種醫藥組成物，其包含： ･0.1～3重量%（更佳為0.5～2.5重量%，尤其是1～2重量%）之化合物A之氯化物， ･0.001～1重量%（更佳為0.005～0.1重量%，尤佳為0.008～0.05重量%）之稀鹽酸及任意氫氧化鈉（尤其是稀鹽酸及氫氧化鈉）， ･0.4～20重量%（更佳為1～15重量%，尤其是2～10重量%、或3～7重量%）之山梨醇及/或木糖醇（尤其是山梨醇）， ･0.01～3重量%（更佳為0.05～2重量%，尤佳為0.1～1重量%，進而較佳為0.2～0.6重量%）之蔗糖素及/或精製甜菊萃（尤其是蔗糖素及精製甜菊萃）， ･2～30重量%（更佳為3～20重量%，尤其是5～15重量%）之甘油，及 ･0～5重量%（更佳為0～3重量%，尤其是0～1重量%）之添加劑； 其餘部分為水（尤其是純淨水）。該組成物較佳為口腔及/或咽喉之疼痛緩和用組成物。該組成物之pH較佳為3～7（更佳為3～6，尤其是4.5～5.5）。
上述組成物能夠以濃縮液劑之形態被提供，該濃縮液劑於使用時用水稀釋時（例如稀釋為2～10倍或2～5倍時）成為上述濃度。
以下，藉由實施例來更詳細地說明本發明，但本發明並不限於實施例。
[實施例1] 於「將0.2重量%之酸性成分溶於純淨水，並向其中添加氫氧化鈉來將pH調節為6而得之水溶液」、或「將0.2重量%之鹼性成分溶於純淨水，並向其中添加鹽酸來將pH調節為6而得之水溶液」中，以達到10 mg/10 ml之方式添加化合物A之氯化物。其後，於60℃將水溶液存放2週，用高效液相層析法（HPLC）測定由化合物A之氯化物之水解所產生之水解物之生成量。將水解物之生成量（重量）除以所添加之化合物A之氯化物之重量，再乘以100，藉此求出所生成之水解物之%。作為酸性成分，使用鹽酸、檸檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、或磷酸二氫鈉，作為鹼性成分，使用氫氧化鈉、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈉水合物、或磷酸三鈉。
將結果示於圖1A。由圖1A可知，水解物之量因所添加之酸性成分/鹼性成分之種類而存在較大差異。具體而言，檸檬酸、磷酸、磷酸二氫鈉、或碳酸氫鈉較大程度地促進了化合物A之氯化物之水解（產生了2%以上之水解物），檸檬酸鈉、磷酸氫鈉水合物、或磷酸三鈉亦促進了化合物A之氯化物之水解（產生了1%以上之水解物）。與此相對，於添加有鹽酸、乳酸、酒石酸、或氫氧化鈉之情形時，水解物之生成量較少，這暗示不易發生化合物A之氯化物之水解。另一方面，與化合物A同樣具有局部麻醉作用之利多卡因鹽酸鹽中，並未發現水解速度因所使用之pH調節劑之種類而存在較大差異這一情況。
[實施例2] 於將0.2重量%之鹼性成分（氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、酒石酸鈉水合物（C 4H 4Na 2O 6・2H 2O）、或二異丙醇胺）溶於純淨水，並向其中添加鹽酸來將pH調節為6而得之水溶液中，以成為10 mg/10 ml之方式添加化合物A之氯化物。其後，以與實施例1相同之方式於60℃將水溶液存放2週，用HPLC測定由化合物A之氯化物之水解所產生之水解物之生成量。
將結果示於圖1B。由圖1B可知，化合物A之水解物之量於使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、酒石酸鈉水合物、及二異丙醇胺之情形時較低，而於使用乙酸鈉之情形時較高。
由實施例1及2之結果可知，用以調節pH之酸性成分/鹼性成分中，存在易使化合物A分解者、及不易使其分解者。進而，研究了組成物之pH對化合物A之氯化物之穩定性所產生之影響，結果更佳為pH在3～7之範圍，更佳為pH在3～6之範圍，pH約為5最佳。
[實施例3] 研究甜味料對化合物A之氯化物之穩定性所產生之影響。作為甜味料，使用碳數4以上之醣醇（D-山梨醇、木糖醇、甘露醇）、蔗糖素、精製甜菊萃、糖精鈉水合物、乙醯磺胺酸鉀、或甘草酸二鉀。於包含硼酸、檸檬酸水合物、及磷酸三鈉十二水合物之pH為8之緩衝液中以表1所示之濃度添加各甜味料而製得之水溶液中，以成為10 mg/10 ml之方式添加化合物A之氯化物。
其後，以與實施例1相同之方式於60℃將水溶液存放2週，用HPLC測定由化合物A之氯化物之水解所產生之水解物之生成量。將結果示於表1中。 [表1]
表1-1
甜味料 僅緩衝液 D-山梨醇 D-山梨醇 木糖醇 甘露醇
甜味料之濃度 （重量%） 0 3.5% 5% 5% 5%
可否調製 可 可 可 可 可
羧酸體之量 （初始） 0.62 0.04 0.03 0.04 0.03
羧酸體之量 （60℃、2週後） 18.62 4.03 3.16 3.89 3.82
表1-2
甜味料 蔗糖素 精製甜菊萃 糖精鈉水合物 乙醯磺胺酸鉀 甘草酸二鉀
甜味料之濃度 （重量%） 5% 5% 5% 5% 5%
可否調製 可 可 不可 （未溶解） 不可 （未溶解） 可
羧酸體之量 （初始） 0.53 0.24 - - 0.08
羧酸體之量 （60℃、2週後） 13.01 14.16 - - 10.75
如表1-1所示，於添加碳數4以上之醣醇之情形時，60℃、2週後之羧酸體之量相較於僅緩衝液之情形大大減少。與此相對，如表1-2所示，於添加蔗糖素、精製甜菊萃、甘草酸二鉀之情形時，羧酸體之量相較於僅緩衝液之情形雖減少，但減少程度較碳數4以上之醣醇小。於將糖精鈉水合物及乙醯磺胺酸鉀添加至緩衝液中之情形時，化合物A未溶解，無法調製製劑。於添加醣醇之情形、及添加其他甜味料之情形時，60℃、2週後之pH值均處於約5.5～6.5之範圍內，並無較大差異。
由該結果可知，碳數4以上之醣醇可用於提高化合物A之穩定性（抑制化合物A之分解）。
[實施例4] 調製表2所示之組成物（pH約為4.5～5.5），試驗醣醇之種類及濃度對化合物A之氯化物之穩定性所產生之影響。作為醣醇，使用D-山梨醇、木糖醇、赤藻糖醇、或甘露醇。化合物A之氯化物之穩定性係藉由將製得之組成物於50℃保存2週後，以與實施例1相同之方式測定由化合物A之氯化物之水解所產生之水解物之生成量來進行試驗。 [表2]
  
成分 濃度（重量%)
化合物A之氯化物 1.0
醣醇 0～10
稀鹽酸 微量（0.05以下）
氫氧化鈉 微量（0.05以下）
純淨水 總量成為100之量
將結果示於圖2及圖3。由圖2及圖3可知，藉由添加碳數4以上之醣醇，可抑制化合物A之氯化物之分解。任一醣醇均可觀察到隨著其添加量增多，分解抑制效果增強之傾向，而分解抑制之程度因醣醇之種類而異。分解抑制作用以D-山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇之順序增強。
[實施例5] 由於藉由添加特定之甜味料，化合物A之氯化物之溶解度會降低，故而對化合物A之氯化物與甜味料之相容性進行研究。更具體而言，對於各甜味料，調製0.2重量%之水溶液，攪拌該水溶液並慢慢地加入化合物A之氯化物直至產生不溶物。其後停止攪拌，將水溶液靜置一晩後，用過濾器對水溶液進行過濾，用HPLC測定所溶解之化合物A之氯化物之濃度。 結果示於表3。
[表3]
  
溶劑 溶解度 （W/W%） pH
純淨水 4%以上   
甜味料 水溶液 （0.2%） 非離子性 甜味料 蔗糖素 4%以上 6.37
精製甜菊萃 4%以上 6.21
索馬甜 4%以上 3.89
離子性 甜味料 糖精鈉水合物 1～2% 5.65
乙醯磺胺酸鉀 2～4% 6.14
甘草酸二鉀 ＜0.1% 5.31
如表3所示，關於化合物A之氯化物之溶解度，於非離子性甜味料中並未降低，而於離子性甜味料中觀察到降低之傾向。另一方面，利多卡因鹽酸鹽中未觀察到此種情況。若提高離子性甜味料之濃度，則化合物A之氯化物之溶解度會進一步降低。因此，例如於如室溫較低之情形般可預想到化合物A之氯化物易析出之狀況下，較佳為使用非離子性甜味料。
[實施例6] 調製表4所示之組成物（pH約為5），試驗組成物對3種細菌即大腸桿菌（Escherichia coli）、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）、及金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）之抗菌效果。 [表4]
  
成分 濃度（重量%)
比較組成物 0.1%組成物 0.8%組成物
化合物A之氯化物 - 0.1 0.8
甜味料 7.2 7.2 7.2
pH調節劑 （酸性成分及鹼性成分） 0.1以下 0.1以下 0.1以下
多元醇 11 11 11
純淨水 總量成為100之量 總量成為100之量 總量成為100之量
又，如表5所示，調製將化合物A之氯化物之濃度增加為2%之組成物（pH約為5），研究對上述3種細菌、及2種真菌（念珠菌[Candida albicans]、及黑麴菌[Aspergillus brasiliensis]）之效果。 [表5]
  
成分 濃度（重量%)
化合物A之氯化物 2.0
甜味料 3.9
pH調節劑 （酸性成分及鹼性成分） 0.1以下
多元醇 10
純淨水 總量成為100之量
[試驗順序] 試驗菌株使用金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）（NBRC13276）、綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）（NBRC13275）、大腸桿菌（Escherichia coli）（NBRC3972）、白色念珠菌（Candida albicans）（NBRC1594）、及黑麴菌（Aspergillus brasiliensis）（NBRC9455）。對於金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、及大腸桿菌，使用SCDA（Soybean Casein Digest Agar，大豆-酪蛋白-消化物瓊脂培養基）平板培養基，於30～35℃培養18～24小時。對於白色念珠菌，使用NSDA（Sabouraud Dextrose Agar，沙氏葡萄糖瓊脂培養基）平板培養基，於20～25℃培養48小時。對於黑麴菌，使用NSDA（沙氏葡萄糖瓊脂培養基）平板培養基，於20～25℃培養6～10天。此時，預培養培養基之無菌性係使用SCDA及NSDA平板培養基各1個，於相同條件下培養後，根據菌有無生長來確認。 試驗菌液係使培養菌體懸浮於生理鹽水中，於離心分離後，以成為每1 mL約10 8CFU之方式調製，黑麴菌係使孢子懸浮於添加有0.05%聚山梨醇酯80之生理鹽水中，於離心分離後，以成為每1 mL約10 8CFU之方式調製，並將其等製成各試驗菌液。於殺菌玻璃製容器中取20 mL各組成物，接種0.1 mL各試驗菌液，調製混合試樣。將混合試樣於遮光、20～25℃保存28天。 於各測定日（第0、14及28天後），自各混合試樣中各取1 mL。 將各混合試樣加入至添加有卵磷脂、聚山梨醇酯80之大豆-酪蛋白-消化物培養基9 mL中充分攪拌，調製稀釋試樣液。視需要使用蛋白腖食鹽緩衝液（Peptone Saline Buffer Solution）對其反覆進行10倍連續稀釋，製成各稀釋混合試樣。將各稀釋混合試樣1 mL分別分注於2個皮氏培養皿（Petri dish）中，細菌加入SCDLPA（添加有卵磷脂、聚山梨醇酯80之大豆-酪蛋白-消化物瓊脂），真菌加入NSDLPA（添加有卵磷脂、聚山梨醇酯80之沙氏葡萄糖瓊脂），進行混合稀釋。其後，SCDLPA於30～35℃、NSDLPA於20～25℃培養5天後，測量出現菌落數（CFU）。
將使用表4所示之組成物之情形時第0天、第14天、第28天之每1 mL之生菌數示於表6中。 [表6]
  
試驗菌種 保存天數 比較組成物 0.1%組成物 0.8%組成物
大腸桿菌 E.coli 接種菌數 5.0×10 5 5.0×10 5 5.0×10 5
第0天 5.6×10 5 4.1×10 5 7.8×10 4
第14天 1.1×10 4 ＜10 ＜10
第28天 7.1×10 2 ＜10 ＜10
綠膿桿菌 P.Aeruginosa 接種菌數 4.3×10 5 4.3×10 5 4.3×10 5
第0天 3.8×10 5 2.9×10 5 8.5×10 4
第14天 1.3×10 3 ＜10 ＜10
第28天 40 ＜10 ＜10
金黃色葡萄球菌 S.Aureus 接種菌數 3.9×10 5 3.9×10 5 3.9×10 5
第0天 4.7×10 5 3.7×10 5 2.2×10 5
第14天 ＜10 ＜10 ＜10
第28天 ＜10 ＜10 ＜10
如表6所示，相較於不含化合物A之氯化物之比較組成物，包含化合物A之氯化物之組成物自第0天開始對各細菌表現出顯著較高之抗菌效果。又，相較於0.1%組成物，0.8%組成物表現出更高之抗菌效果。
將使用表5所示之組成物之情形時第0天、第14天、第28天之每1 mL之生菌數示於表7中。 [表7]
  
試驗菌種 保存天數 2%組成物
細菌 大腸桿菌 E.coli 接種菌數 5.8×10 5
第0天 1.3×10 2
第14天 ＜10
第28天 ＜10
綠膿桿菌 P.Aeruginosa 接種菌數 3.2×10 5
第0天 1.6×10 2
第14天 ＜10
第28天 ＜10
金黃色葡萄球菌 S.Aureus 接種菌數 3.5×10 5
第0天 3.5×10 4
第14天 ＜10
第28天 ＜10
真菌 念珠菌 C.Albicans 接種菌數 4.9×10 5
第0天 3.2×10 5
第14天 ＜10
第28天 ＜10
黑麴菌 A.Brasiliensis 接種菌數 4.5×10 5
第0天 3.3×10 5
第14天 2.3×10 2
第28天 1.1×10 2
如表7所示，於將2%組成物添加於細菌中之情形時，第0天之生菌數比接種菌數少一位數以上，可確認到較高之抗菌作用。又，對於真菌亦同樣，相對於接種菌數，自第0天開始可觀察到生菌數之減少。
本發明之組成物藉由適用於因抗癌劑或放射線療法等而發生重度口內炎或咽喉炎之患者口腔內，可緩和疼痛，且除疼痛緩和作用以外，亦對口內之細菌或真菌發揮抗菌作用。因此，認為藉由適用於因疼痛而導致刷牙等口腔護理不充分、口腔內之衛生狀態惡化之患者中，將改善口腔環境，從而有利於預防由菌所引起之疾病。
[實施例8] 以下示出本發明之組成物之配方例。表中所示之組成物為液體狀組成物，例如，藉由用附噴嘴之噴霧容器於口腔內進行噴霧，可用於緩和口腔及/或咽喉之疼痛。 [表8]
  
成分 濃度（重量%)
化合物A之氯化物 0.1～2
D-山梨醇 3～5
蔗糖素 0.1～0.3
精製甜菊萃 0.1～0.3
稀鹽酸 0.05以下
氫氧化鈉 0.05以下（pH調整為5）
甘油 5～15
純淨水 總量成為100之量
無
[圖1]1A及1B係表示酸性成分或鹼性成分對化合物A之氯化物之水解所產生之影響之圖表。化合物A之穩定性越低，則水解物之生成量變得越多。 [圖2]係表示醣醇（山梨醇或木糖醇）對化合物A之氯化物之水解所產生之影響之圖表。 [圖3]係表示醣醇（甘露醇或赤藻糖醇）對化合物A之氯化物之水解所產生之影響之圖表。

Claims (11)

  1. 一種局部用醫藥組成物，其用以適用於口腔及/或咽喉，且包含N,N-二甲基-2-側氧基-N-(2-側氧基-2-(苯基胺基)乙基)-2-(苯基胺基)乙烷-1-胺鎓（以下稱為化合物A）及/或其醫藥上容許之鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其包含選自由鹽酸、乳酸、酒石酸、及碳數4以上之醣醇所組成之群中之至少一種。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其包含至少一種碳數4以上之醣醇。
  4. 如請求項1或3之醫藥組成物，其包含選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分。
  5. 如請求項1或3之醫藥組成物，其包含： 選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分，及 選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉所組成之群中之至少一種鹼性成分。
  6. 如請求項2或3之醫藥組成物，其中，上述至少一種醣醇選自由木糖醇、甘露醇、及山梨醇所組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其包含化合物A之氯化物作為上述有效成分。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其pH為3～7。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其進而包含選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀（acesulfame potassium）所組成之群中之至少一種。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組成物，其進而包含選自甘油、及丙二醇中之至少一種多元醇。
  11. 如請求項1之醫藥組成物，其包含： 化合物A之氯化物， 選自由鹽酸、乳酸、及酒石酸所組成之群中之至少一種酸性成分，任意選自由氫氧化鈉、氫氧化鉀、二異丙醇胺、及酒石酸鈉所組成之群中之至少一種鹼性成分， 選自由木糖醇、甘露醇、及山梨醇所組成之群中之至少一種醣醇， 選自由蔗糖素、蔗糖、甜菊萃、精製甜菊萃、索馬甜、及乙醯磺胺酸鉀所組成之群中之至少一種， 選自甘油、及丙二醇中之至少一種多元醇，及 0～5重量%之添加劑； 其餘部分為水。
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