KR102013718B1 - Nsaid 및 사이클로덱스트린을 포함하는 신규한 약제학적 제제 - Google Patents

Nsaid 및 사이클로덱스트린을 포함하는 신규한 약제학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NSAID와 하나 이상의 사이클로덱스트린의 수용액을 포함하는 액체 조성물을 제공한다.

Description

NSAID 및 사이클로덱스트린을 포함하는 신규한 약제학적 제제{Novel Pharmaceutical Formulation Comprising NSAID and Cyclodextrin}
본 발명은 NASAIDs와 같은 맛이 없는(unpalatable) 화합물을 전달하기 위하여 사용될 수 있는 분무/에어로졸 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 본 발명은 플루르비프로펜계 스프레이에 관한 것이다.
플루르비프로펜(flurbiprofen)은 염증 및 통증을 치료하는데에 사용되는 비-스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug)(NSAIDs)의 페닐알칸산 유도체 계(family)의 한 일원이다. 이는 주로 항-염증 효과에 기인한 류마티스 관절염의 치료에 사용된다.
플루르비프로펜은 낮은 pH의 수용액에서 매우 불용성이고 pH가 증가함에 따라 그의 용해도가 약간 증가한다. 플루르비프로펜은 상이한 유기 용매에서 변화하는 용해도를 갖는다. 인후염을 치료하는데에 사용되는 플루르비프로펜 로젠지와 같은 플루르비프로펜의 상이한 포맷 및 적용이 개발되어 왔다. 낮은 수준의 활성 성분(<0.5% w/w)을 전달하는 입안 분무뿐만 아니라 플루르비프로펜을 함유하는 구강 청결제(mouthwash)가 또한 개발되어 왔다.
플루르비프로펜은 구강(입안)에서 작열감(burning sensation)을 일으키는 것으로 알려져 있다. 이러한 플루르비프로펜 관련된 작열감(burn)은 플루르비프로펜 농도에 따라 기침, 구역질(gag), 간지럼 또는 자극뿐만 아니라 인후의 뒤쪽에서 자극하는 따깝고 아픈 감각을 일으켜 매우 불쾌하다. 플루르비프로펜-함유 제품에서 이 '작열감(burn)'을 감소시키는 것이 바람직하고, 이 영역에서 상당한 효과가 있어왔다. 예를 들어, 작열감을 다양한 맛으로 차단하는 풍미제를 개발하는데에 많은 노력이 있어왔다. 인후 뒤쪽에 미각 수용기가 없고 풍미제가 작열감을 덮는데 효과가 없다는 것은, 플루르비프로펜의 인후 뒤쪽에 있는 통증 수용기에 미치는 자극 효과가 해결되어야 하는 과제라는 것을 명확하게 하는 것으로 보인다.
사이클로덱스트린은 당류 중합체인 화합물의 계이다. 이들 당(sugar) 유도체는 상이한 수의 당이 함께 결합되어 사이클릭 올리고당을 형성함으로써 형성된다. 하기에서 볼 수 있는 바와 같이, α-CD는 6 원의 당 고리(6 membered sugar ring)으로 구성되고, 한편, β-CD 및 γ-CD는 각각 7 및 8 원의 당 고리로 구성된다. 사이클로덱스트린은 효소적 전환에 의해 전분으로부터 생성된다. 사이클릭 구조는 큰 표면적을 갖는 사이클로덱스트린 분자를 제공하고, 보다 작은 다른 분자가 그것에 들어가 포접 화합물을 형성하는 것을 가능하게 한다; 이는 사이클로덱스트린에 대한 무한한 잠재적 사용을 제공한다.
다른 분자를 "캡슐화(capsulating)"하여 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 능력은 약물 전달 시스템에서와 같이 다양하게 적용된다.
선행기술문헌으로는 국제공개공보 WO95/07104(1995.03.16.) 및 국제공개공보 WO97/18802(1997.05.29) 등이 있다.
본 발명은 현재 이용되는 조성물보다 유체 부피당 NSAID의 유의적으로 높은 농도를 제공한다.
본 발명의 제1 면에 따르면, NSAID와 하나 이상의 덱스트린의 수용액을 포함하는 액체 조성물을 제공한다.
전형적으로, NSAID는 이부프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 나프록센으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, NSAID는 케토프로펜 또는 플루르비프로펜으로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는 NSAID는 플루르비프로펜이다.
사이클로덱스트린은 α,β,γ 사이클로덱스트린 및 그의 유도체로부터 선택될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 사이클로덱스트린은 천연 사이클로덱스트린 및 알킬화 및 하이드록시알킬화 유도체 및 분지형 사이클로덱스트린을 포함하는 그들의 유도체를 포함한다. 당 잔기를 갖는 유도체에 특히 관심이 있다. 본 명세서에서 특히 유용한 것은 하이드록시에틸, 하이드록시프로필(2- 및 3-하이드록시프로필 포함) 및 디하이드록시프로필 에테르, 그들의 상응하는 혼합된 에테르 및 메틸 또는 에틸 그룹과 추가로 혼합된 에테르, 예를 들어 α,β,γ- 사이클로덱스트린의 메틸-하이드록시에틸, 에틸-하이드록시에틸 및 에틸-하이드록시프로필 에테르이다. 본 명세서에서 사용하기 위한 특정한 사이클로덱스트린 유도체는 메틸 α 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 α 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α 사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필 α 사이클로덱스트린, 메틸 β 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 메틸 γ 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 γ 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린 및 디하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린을 포함한다.
NSAID 대 사이클로덱스트린의 비는 1:0.5 내지 1:1.5 이다. 비는 1:0.7 내지 1:1일 수 있다. 바람직한 비는 1:0.87이다. 의심을 피하기 위하여, NSAID 및 사이클로덱스트린에 대한 비는 몰 비이다.
조성물은 적어도 1% w/v의 수준으로 NSAID를 포함한다. 조성물은 1 내지 5% w/v를 함유할 수 있다. 조성물은 바람직하게는 3.2% 이하의 NSAID를 함유한다. 조성물이 함유할 수 있는 NASID의 가장 바람직한 양은 1.6 %w/v이다. 대안적인 실시형태에서, 바람직한 양은 3.13% NSAID이다.
전형적으로, 조성물은 버퍼를 함유한다. 용어 "버퍼"는 용액의 pH를 완충 시스템에 특이적인 특정한 범위로 유지하는데 도움을 주는 약제학적으로 허용가능한 부형제이다. 버퍼는 예를 들어 약 0.03% 내지 약 5.0% w/v, 또는 약 0.1% 내지 약 2.0% w/v 범위의 농도로 존재한다. 약제학적으로 허용가능한 완충제의 비제한적인 예시적인 예는 포스페이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 숙신네이트, 아미노산 및 말리에이트를 포함한다. 특히, 바람직한 버퍼는 디소듐 하이드로겐 오르토포스페이트, 시트르산 또는 이들의 조합물이다.
바람직한 실시형태에서, 조성물의 pH는 일반적으로 약 6 내지 약 9이다. 전형적으로 액체 제제의 pH는 약 7.4이다. 달리는, 액체 제제의 pH는 다음 범위: 6.5 내지 8.5; 7.0 내지 8.0; 및 7.2 내지 7.6으로부터 선택될 수 있다.
조성물은 추가로 증점제, 예를 들어 하이드록시 에틸 셀룰로즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시 메틸 셀룰로즈 또는 하이드록시 프로필 셀룰로즈를 함유할 수 있다.
다른 성분, 예를 들어 pH 조정제(예, NaOH와 같은 염기), 유화제 또는 분산제, 방부제, 감미료, 및 풍미제가 소량으로 또한 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은
(a) 1 내지 5% 플루르비프로펜;
(b) 5 내지 10%의 하나 이상의 α,β,γ 사이클로덱스트린 및 그의 유도체;
(c) 5% 이하의 하나 이상의 수성 버퍼;
(d) 80 내지 90% 물을 포함한다.
조성물은 추가로 1% 이하의 하나 이상의 풍미제, 0.2% 이하의 감미제 및 0.5% 이하의 방부제를 포함할 수 있다.
조성물은 추가로 0.5% 이하의 증점제를 포함할 수 있다.
조성물은 분무 포맷, 또는 가글 또는 구강 청결제의 일부로서 사용될 수 있다. 바람직한 포맷은 분무가능한 액체이다.
본 발명의 제2 면에 따르면, 인후염의 치료를 위해 본 발명의 제1 면에서 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용이 제공된다.
본 발명의 제3 면에 따르면, 본 발명의 제1 면에 기술된 바와 같은 제제를 사용하여 인후염을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제4 면에 따르면, 개인에게 본 발명의 제1 면에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 플루르비프로펜과 관련된 자극 또는 작열감을 감소시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 면에 따르면, 용액일 때 플루르비프로펜의 안정성을 개선하는 방법이 제공되는데, 여기에서 용액은 용매로서 작용하지 않는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물을 포함하고, 상기 방법은 하이드록실 그룹을 갖는 화합물을 첨가하기 전에 플루르비프로펜과 사이클로덱스트린을 혼합하는 단계를 포함한다.
전형적으로 플루르비프로펜을 함유하는 용액은 수용액이다.
전형적으로, 상기 방법은 본 발명의 제1 면에 따른 조성물을 형성하는데에 사용된다.
본 발명은 하기 예시적 실시형태에 의해 예시될 것이다:
도 1은 α,β,γ 사이클로덱스트린을 도시한다;
도 2는 14.58 mg/ml의 플루르비프로펜 농도에서 상이한 베타 사이클로덱스트린:플루르비프로펜 비에서 용액의 투명성을 달성하기 위하여 요구되는 최소 pH를 도시한다;
도 3은 31.25 mg/ml의 플루르비프로펜 농도에서 상이한 베타 사이클로덱스트린:플루르비프로펜 비에서 용액의 투명성을 달성하는데에 요구되는 최소 pH를 도시한다
도 4는 본 발명의 실시예 4에 대한 분해 연구를 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시예 5에 대한 분해 연구를 도시한다.
실시예 1
플루르비프로펜 1.683g 및 베타 사이클로덱스트린(BCD) 6.265 g 중량을 재어 100 ml 부피 플라스크에 넣었다. pH 7.4 버퍼 용액 50 ml를 부피 플라스크에 첨가하고 흔들어 BCD 및 플루르비프로펜을 현탁시키고 습윤시켰다. 1M NaOH(수성)을 플루르비프로펜 및 베타 사이클로덱스트린이 완전히 용해될 때까지 격렬하게 교반하면서 적가하였다. BCD 및 플루르비프로펜을 용해시키는데에 NaOH 용액 6 ml가 요구되었다. 용액을 정제수로 100 ml까지 만들고 잘 혼합했다. 용액은 투명하고 무색이었다. pH를 측정하여 정확히 pH 7.40인 것을 확인하였다.
추가 실시예들은 유사한 방법으로 제조되었다. 이들 조성물의 상세한 사항이 하기에 주어진다.
Figure 112018094921244-pat00001
도 2는 상이한 베타 사이클로덱스트린:플루르비프로펜 비에서 용액의 투명성(clarity)을 달성하기 위하여 요구되는 최소 pH 및 투명을 얻기 위하여 1M NaOH의 점차적인 첨가의 결과로서 요구되는 최소 pH에 대한 BCD 대 플루르비프로펜의 비의 변화의 효과를 도시한다. 요구되는 pH는 약 0.75:1의 비까지 높게 남아있고, 이 지점에서 비가 1:1일 때까지 역치(threshold) pH에서 하락(dip)이 있다. 상기 하락은 0.87:1 BCD:플루르비프로펜에 중심이 있다. 플루르비프로펜 농도는 600㎕당 8.75 mg으로 고정된다.
도 3은 플루르비프로펜의 보다 높은 농도에서 관찰되는 최소 요구되는 pH에서의 변화를 도시한다. 역치 pH 에서 하락은 0.95:1 내지 1.05:1의 BCD:플루르비프로펜 비에 중심이 있다.
도 4 및 5는 본 발명의 실시예 2 및 4의 조성물 경우 개선된 안정성을 도시한다. 심시어 40℃/75%RH에서도 52 주까지 플루르비프로펜의 유의적인 분해가 없다.
결과를 하기 표에 나타낸다. 에탄올을 함유하는 시험 조성물은 2주 안에 10% 내지 14%의 분해를 보였다.
Figure 112018094921244-pat00002
본 발명의 이점은, 제조 방법과 함께, 활성의 약제학적 물질의 임상적으로 최적화된 투여량이 소량의 (농축된)용액으로 펌프 또는 다른 분무 메카니즘에 의해 전달되거나/계량될 수 있는, 인후 분무 제품에서 사용하기에 충분한 농도의 플루르비프로펜의 맑은 물리적으로 및 화학적으로 안정한 용액을 제공하는 것이다. 이러한 용액은 보다 높은 pH, 즉 약 pH 8 이상인 조성물과 관련된 바람직하지 않은 맛을 나타내지 않는다.
본 발명의 추가의 이점은 보조 용매(co-solvent)로서 알코올의 사용을 피하므로, 개선된 안정성을 갖는 조성물을 제공한다. 카복실산 부분(moiety)을 갖는 NSAID를 함유하는 조성물에서 알코올의 존재는 대응하는 에스테르의 생성을 초래한다. 본 발명의 조성물은 용매가 아닌 다른 하이드록실-함유 화합물의 존재하에서 예기치 않은 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 예시적인 실시형태에서 사용되는 풍미제 시스템은 보다 높은 수준의 플루르비프로펜의 분해를 초래하지 않는다.
추가의 변형 및 개선이 본 명세서에 기술된 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.

Claims (27)

  1. (a) 1 내지 5% w/v 플루르비프로펜;
    (b) 5 내지 10% w/v의 하나 이상의 사이클로덱스트린;
    (c) 5% w/v 이하의 하나 이상의 수성 버퍼;
    (d) 80 내지 90% w/v의 물을 포함하고,
    상기 하나 이상의 사이클로덱스트린은 α,β 또는 γ-사이클로덱스트린, 메틸 α 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 α 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α 사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필 α 사이클로덱스트린, 메틸 β 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린, 메틸 γ 사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 γ 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린 및 디하이드록시프로필 γ 사이클로덱스트린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
    상기 수성 버퍼는 디소듐 하이드로겐 오르토포스페이트, 시트르산 또는 이들의 조합물에서 선택된 것인, 액체 인후 분무 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 플루르비프로펜 대 사이클로덱스트린의 몰 비가 1:0.5 내지 1:1.5인, 액체 인후 분무 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 몰 비는 1:0.7 내지 1:1.1인, 액체 인후 분무 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 몰 비는 1:0.87인, 액체 인후 분무 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 3.2% w/v 이하의 플루르비프로펜을 함유하는, 액체 인후 분무 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 플루르비프로펜의 양이 1.6% w/v인, 액체 인후 분무 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 플루르비프로펜의 양이 3.13% w/v인, 액체 인후 분무 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 버퍼가 0.03% w/v 내지 5.0% w/v 범위의 농도로 존재하는, 액체 인후 분무 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 버퍼가 0.1% w/v 내지 2.0% w/v의 농도로 존재하는, 액체 인후 분무 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 6 내지 9인, 액체 인후 분무 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 6.5 내지 8.5; 7.0 내지 8.0; 및 7.2 내지 7.6의 범위로부터 선택되는, 액체 인후 분무 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 7.4인, 액체 인후 분무 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하이드록시 에틸 셀룰로즈, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈, 소듐 카복시 메틸 셀룰로즈 및 하이드록시 프로필 셀룰로즈로 이루어진 군에서 선택된 증점제를 추가로 함유하는, 액체 인후 분무 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조정제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미료 및 풍미제로 이루어진 군에서 선택된 다른 성분을 추가로 함유하는, 액체 인후 분무 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1% w/v 이하의 하나 이상의 풍미제, 0.2% w/v 이하의 감미제 및 0.5% w/v 이하의 방부제를 추가로 포함하는, 액체 인후 분무 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 0.5% w/v 이하의 증점제를 추가로 포함하는, 액체 인후 분무 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 인후염 치료용인, 액체 인후 분무 조성물.
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