CN1969829A - 包封氯氮平的固体脂质微颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒，是氯氮平包封在固体脂质载体中，微颗粒的粒径为5～20μm。其制备方法包括：将氯氮平和固体脂质在无水乙醇溶剂中混融，然后蒸发回收溶剂；得到的熔融混合物分散于含有稳定剂的水溶液中；剪切分散乳化处理，形成乳状液；置于冷水浴中，搅拌，使脂相冷却结晶析出，形成悬浮液，冷冻干燥得到包封氯氮平的固体脂质微颗粒。本发明将氯氮平包封在固体脂质载体中，制成微细颗粒，能有效控制氯氮平的释放性能，减缓氯氮平在酸生环境中的释放速率，而提高其在中性环境的释放。

Description

包封氯氮平的固体脂质微颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗精神分裂症药物，具体地说是一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒及其制备方法。
背景技术
氯氮平(clozapine)是一种非典型抗精神病药物，是目前国内治疗精神分裂症的常用药物之一，对精神分裂症阳性或阴性症状均有较好的临床疗效。尽管氯氮平在较低的日剂量下几乎不产生锥体外系副作用，但由于氯氮平在酸性溶液中极易溶解，其普通片剂口服后在胃部很快被吸收，其生物利用度只有0.27。而氯氮平在水中(中性环境)几乎不溶，故在肠部位的释放很少。因此，使用氯氮平普通片剂治疗时为了保证有效的血药浓度，必须每日多次给药，从而造成血药浓度波动大。浓度过高，可能发生中毒或较严重的不良反应，如头痛、精神萎靡、恶心、呕吐，严重时出现心律失常或呼吸抑制等；浓度过低，则不能产生有效的疗效。同时，精神病患者在服药时具有一定困难，且又需要长期服用，因此，开发氯氮平的缓释药剂是很有意义的，不仅可以在较长的时间内保持氯氮平有效的血药浓度，减少病人的服药次数，而且还可以提高氯氮平的生物利用度，减少药物的副作用。
固体脂质微颗粒(SLM)是以熔点较高、生物相容性好的固体脂，如饱和脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、混合酯或者它们中的两种或多种的混合物为载体材料，以卵磷脂/牛胆盐、poloxamer系列、polysorbate系列类等表面活性剂或高分子物质为稳定剂，形成的一种新型药物控缓释传输体系。主要适用于亲脂性药物封装，也可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前提药物后再制备SLM。SLM能有效控制药物的释放；载体材料的生物相容性好，大大降低对生物体毒性的危险；能够实现对液态药物的固态化，增强药物的稳定性。
对于氯氮平缓释剂型的研究有以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料制备氯氮平缓释片(张娜等.氯氮平缓释片的制备及释药特性的研究，中国现代应用药学杂志，17(3)：202-204，2000)、氯氮平胃内漂浮缓释胶囊(张娜等.氯氮平胃内漂浮片的研制，中国医药工业杂志，32(4)：155-157，2001)、包载氯氮平的壳聚糖微球(Agnihotri，S A，Aminabhavi，T M.Controlled release of clozapine through chitosanmicroparticles prepared by a novel method，J.Controlled Release，96：245-259，2004)、包载氯氮平的固体脂纳米颗粒(Venkateswarlu，V，Manjunath，K.Preparationcharacterization and in vitro release kinetics of clozapine solid lipid nanoparticles，J.Controlled Release，95：627-638，2004)。目前关于氯氮平固体脂质微颗粒的制备和研究较少。
国内公开的有关氯氮平控缓释剂型的专利有：“安神镇狂丸及其制备方法”(ZL9710478.5)、“一种抗精神的宁神药物组合物”(ZL95117410.X)以及“安神养心制剂及其制备方法”(申请号200410024524)，所公开的药物配方是以中药为主、结合西药氯氮平的中成药，其优点是副作用小。但氯氮平在片剂中所占的含量较低，每天仍需多次服药，且难以有效发挥氯氮平的药力。专利“一种氯氮平口服缓、控释固体制剂”(申请号02134550)是以淀粉、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉等为骨架的辅料和填充料，冲压成普通口服片剂。专利说明书中提到该片剂具有一定缓释性质，但未有具体的释放性能数据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒，针对氯氮平在水中(中性环境)几乎不溶，在酸性溶液中极易溶解，其普通片剂口服后在血药中的浓度波动大，且一日需要多次服用的不足，明将氯氮平包封在固体脂质载体中，制成微细颗粒，能有效控制氯氮平的释放性能，减缓氯氮平在酸性环境中的释放速率，而提高其在中性环境的释放。
本发明的目的还在于提供所述包封氯氮平的固体脂质微颗粒的制备方法，即熔融-冷却法，制备包封率高、粒径在5～20μm、分布均匀的固体脂质微颗粒。
本发明的一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒，是氯氮平包封在固体脂质载体中，微颗粒的粒径为5～20μm。氯氮平晶体在中性环境(pH为7.2的磷酸缓冲溶液中)的溶解速率很低，其释放属于溶解控制，氯氮平的溶解速率决定了药物的释放速率。将氯氮平包载在SLM中，氯氮平晶体尺寸大大减小，或者氯氮平以分子或者无定形状态分布在载体中，提高了氯氮平的溶解速度，从而改善其释放性能。在酸性环境(0.1mol/L的盐酸溶液)中，氯氮平晶体在两小时左右就完全溶解，其释放属于扩散控制，SLM的载体材料将有效控制氯氮平的扩散，延长其释放时间。
所述包载氯氮平的固体脂质微颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)65～95℃下将氯氮平和固体脂质在无水乙醇溶剂中混融，然后蒸发回收溶剂；
(2)将步骤(1)得到的熔融混合物分散于含有稳定剂的水溶液中；再用8000～12000转/分的高剪切分散乳化机处理10～30分钟，形成O/W型乳状液；
O/W乳状液中各组分重量百分比如下：
氯氮平    0.1～2％
固体脂质  2～20％
稳定剂    1～10％
水        余量；
(3)将步骤(2)得到的乳状液置于温度为1～10℃的冷水浴中，搅拌，使脂相冷却结晶析出，形成悬浮液，冷冻干燥得到包封氯氮平的固体脂质微颗粒。
所述的固体脂质优选硬脂精、硬脂酸酯或十六醇。
所述的固体脂质也可以优选硬脂酸单甘油酯、硬脂酸双甘油酯和硬脂酸三甘油酯的混合物。
所述的稳定剂优选卵磷脂/牛胆盐、重均分子量为13000～23000的聚乙烯醇(PVA，)或泊洛沙姆(poloxamer)-407。
本发明制备的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的粒径为5～20μm，药物包封率为75～95％。
本发明中固体脂质微颗粒的氯氮平包封率的测定采用紫外分光光度法。将固体脂质微颗粒悬浮液进行离心分离，取清液，用孔径为0.22μm的微孔滤膜进行过滤，然后用紫外分光光度计在242nm波长下测定滤液中氯氮平的浓度，从而计算出游离在水相中药物的量。药物的包封率由下式计算：
Entrapment Efficiency ( % ) = ( W initial drug - W free drug W initial drug ) × 100
式中Winitial drug为药物初始加入量；Wfree drug为游离在水相中药物的量。
本发明中氯氮平固体脂质微颗粒的体外释放实验分别在模拟肠道环境(pH为7.2的磷酸缓冲溶液)和模拟胃环境(0.1mol/L的盐酸溶液)中进行，实验温度为37±0.5℃，未考虑酶的作用。按照中国药典2000附录XD中溶出度测定法中的浆法进行。取5.00g SLM样品置于透析袋内，在900ml的接收液中进行释放。搅拌浆的转速为100转/分。在一定的时间间隔取5ml接收池内样品，用紫外分光光度法在242nm波长测定接受液中药物的浓度，计算出药物释放的百分比。每次取样后补充等量的新鲜接收液。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1、本发明所提供的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的制备方法操作过程简单；颗粒均匀，氯氮平包封率高；制备过程中避免了使用有毒的有机溶剂。
2、本发明所制备的包封氯氮平的固体脂质微颗粒能够有效控制氯氮平的释放性能，可减缓氯氮平在酸性环境中的释放速率，提高其在中性环境的释放。
附图说明
图1为本发明方法制备的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的显微镜图。
图2为本发明方法制备的氯氮平固体脂质微颗粒的粒径分布图。
图3为氯氮平晶体和本发明方法制备的氯氮平固体脂质微颗粒在中性环境下(pH为7.2的磷酸缓冲溶液)的体外释放曲线。
图4为氯氮平晶体和本发明方法制备的氯氮平固体脂质微颗粒在酸性环境下(0.1mol/L的盐酸溶液)的的体外释放曲线。
具体实施方式
实施例1
85℃下将5％(W/W，以乳状液为基准，下同)的混合酯(硬脂酸单甘油酯17％，硬脂酸双甘油酯54％，硬脂酸三甘油酯29％，下同)和0.5％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发、回收；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％PVA(MW＝13000-23000)稳定剂的水溶液中；再用8000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为5μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率90.15％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例2
85℃下将5％的硬脂精和0.5％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后蒸发回收溶剂；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％卵磷脂/牛胆盐的水溶液中；再用8000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳液；最后将乳液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为8μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率80.55％；温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例3
85℃下将5％的硬脂精和0.5％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后蒸发回收溶剂；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％的PVA(MW＝13000-23000)稳定剂的水溶液中；再用10000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳液；最后将乳液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为5μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率84.95％；温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例4
85℃下将8％的十六醇和0.5％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有5％稳定剂poloxamer-407的水溶液中；再用8000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为10μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率75.00％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例5
75℃下将5％混合酯和0.25％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％PVA的水溶液中；再用8000转/分的高剪切分散乳化机处理约25分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为5μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率91.20％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例6
95℃下将5％混合酯和0.25％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％PVA的水溶液中；再用9000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为5μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率90.05％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例7
85℃下将5％混合酯和0.5％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有2％PVA的水溶液中；再用10000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于10℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为7μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率83.02％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
实施例8
85℃下将10％混合酯和1.0％氯氮平在无水乙醇溶剂中混融，然后使溶剂完全蒸发、回收；将熔融混合物在磁力搅拌作用下分散于同样温度含有5％PVA的水溶液中；再用10000转/分的高剪切分散乳化机处理约15分钟，形成高度分散的O/W型乳状液；最后将乳状液置于5℃的冷水浴中，在温和的磁力搅拌下使脂相冷却结晶析出，得到平均粒径为12μm的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液，氯氮平包封率80.18％；在温度-50℃，压力5.0Pa下冷冻干燥24h，得到干燥的微颗粒。
如图1和图2所示，是在实施方式1的制备工艺条件，制备的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的悬浮液的显微电镜图和粒径分布图。粒子分布均匀，平均粒径为5μmn左右。
如图3所示，是氯氮平药物晶体(5μm左右)、实施方式1制备的氯氮平混合酯微颗粒、实施方式3制备的氯氮平硬脂精微颗粒在中性环境下(pH为7.2的磷酸缓冲溶液)的体外释放曲线。氯氮平晶体在中性环境中的溶解速率很低。将氯氮平包载在SLM中，提高了它的释放速率。混合酯对氯氮平在中性环境中释放速率的提高优于硬脂精。
如图4所示，是氯氮平药物晶体(5μm左右)、实施方式1制备的氯氮平混合酯微颗粒、实施方式3制备的氯氮平硬脂精微颗粒在酸性环境下(0.1mol/L的盐酸溶液)的体外释放曲线。氯氮平晶体在酸性环境中很快溶解、释放。将氯氮平包载在SLM中，有效减缓了它的释放速率。混合酯对氯氮平在酸性环境中释放速率的减缓优于硬脂精。
本发明制备的包封氯氮平的固体脂质微颗粒的粒径为5～20μm，药物包封率为75～95％。

Claims (5)

1、一种包封氯氮平的固体脂质微颗粒，其特征在于氯氮平包封在固体脂质载体中，微颗粒的粒径为5～20μm。
2、权利要求1所述包载氯氮平的固体脂质微颗粒的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)65～95℃下将氯氮平和固体脂质在无水乙醇溶剂中混融，然后蒸发回收溶剂；
(2)将步骤(1)得到的熔融混合物分散于含有稳定剂的水溶液中；再用8000～12000转/分的高剪切分散乳化机处理10～30分钟，形成乳状液；
乳状液中各组分重量百分比如下：
氯氮平    0.1～2％
固体脂质  2～20％
稳定剂    1～10％
水        余量；
(3)将步骤(2)得到的乳状液置于温度为1～10℃的冷水浴中，搅拌，使脂相冷却结晶析出，形成悬浮液，冷冻干燥得到包封氯氮平的固体脂质微颗粒。
3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的固体脂质为硬脂精、硬脂酸酯或十六醇。
4、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的固体脂质为硬脂酸单甘油酯、硬脂酸双甘油酯和硬脂酸三甘油酯的混合物。
5、根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述的稳定剂为卵磷脂/牛胆盐、重均分子量为13000～23000的聚乙烯醇(PVA，)或泊洛沙姆(poloxamer)-407。
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