JP2009541460A

JP2009541460A - ヒスタミンｈ４受容体と相互作用する縮合二環式化合物

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Publication number: JP2009541460A
Application number: JP2009517257A
Authority: JP
Inventors: ロジェアドリアーンスミツ; リンヘルマンディーナヴァンバン; レゴリウスルール; エシュイワンジョゼフフェロメナデ
Original assignee: ベレナギングヴォークリスタラクホガーオンダーヴェイルヴェーテンザパーリクオンダージークエンパシェンテンゾーク
Priority date: 2006-07-03
Filing date: 2007-07-03
Publication date: 2009-11-26
Also published as: AU2007271187A1; WO2008003702A3; WO2008003702A2; EP2044027A2; US20100016293A1; CA2657702A1

Abstract

ヒスタミンＨ４受容体と相互作用し、ヒスタミンＨ４受容体によって媒介される障害および状態、例えば、炎症を治療または予防するのに有用であり得る化合物は、次式（Ｉ）［式中、Ｑは、ＣＲ^１またはＮであり；Ｘは、ＣＲ^２またはＮであり、ただし、ＱおよびＸは、両方が同時にＮであることはなく；Ｙは、ＣＲ^３またはＮであり；Ｚは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を場合により含んでもよい炭化水素基であり；Ｒ^７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である］のものまたはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である。

Description

本発明は、キナゾリンおよび関連複素環式化合物およびそれらの治療的使用に関する。より詳しくは、ヒスタミンＨ_４受容体と相互作用する化合物およびヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストならびにヒスタミンＨ_４受容体によって媒介される障害および不快感を治療、軽減または予防するためのそれらの使用に関する。

ヒスタミンは、組織損傷時に、または特定の種類の抗体による異物（例えば、抗原）の中和の際に、特定の細胞（特に、肥満細胞）から放出される化学物質の１種であるために、ヒト生理学において重要である。放出されたヒスタミンは、毛細血管を拡張する傾向があり、皮膚が赤く見えるようにし、暖かく感じさせ、毛細血管をより透過性にし、これによって液体が周囲組織へ流出するのを可能にすることが多い。

ヒスタミンの生物活性は、アレルギー応答および炎症などのその有害な効果と密接に関係がある。炎症応答を誘導する事象として、物理刺激（外傷を含む）、化学刺激、感染および微生物による侵襲が挙げられる。炎症応答は、疼痛、温度の上昇、発赤、膨潤、機能低下、そう痒またはこれらの任意の組合せを特徴とする。

肥満細胞脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンを放出し、炎症応答を導く。様々な免疫学的刺激および非免疫学的刺激が、肥満細胞の活性化、リクルートメントおよび脱顆粒を引き起こし得る。肥満細胞の活性化が、アレルギー性炎症応答を開始し、次に、さらに炎症応答の一因となるその他のエフェクター細胞のリクルートメントを引き起こす。

ヒスタミンによって発揮される多数の機能は、すべてＧ−タンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである少なくとも４種の薬理学的に別個の受容体によって媒介されている。Ｈ_１受容体は、脳、内皮細胞および平滑筋細胞において発現される。その機能の多くが、アレルギー応答の一因となっており、Ｈ_１受容体アンタゴニストは、アレルギーの治療のための極めて上手くいっている薬物である。Ｈ_２受容体は、胃酸分泌の重要なモジュレーターとして機能することが実証されており、Ｈ_２受容体アンタゴニストは、胃腸の潰瘍の治療用に広く用いられている。Ｈ_３受容体は、ヒト中枢神経系において主に発現される。ヒスタミン、ノルエピネフリン、セロトニン、ＧＡＢＡ、アセチルコリンおよびその他の神経伝達物質を調節し得るシナプス前放出制御受容体として機能すると考えられている。ヒスタミン受容体は、種々のＧ−タンパク質を介して、種々のシグナル伝達経路と共役する。

最近、いくつかのグループが、第４のヒスタミン受容体を同定し、特性決定した（例えば、Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁；Ｃ．Ｌｉｕら、ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁；Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁；Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁；Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁参照のこと）。ヒスタミンＨ_４受容体は、ヒスタミンＨ_３受容体に対して約４０％の相同性を有する、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。しかし、Ｈ_３受容体とは対照的に、Ｈ_４受容体は、例えば、肥満細胞、好酸球および免疫系の様々なその他の細胞において、より高レベルで発現される。

ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストの投与は、ヒスタミンＨ_４受容体媒介性カルシウム流入および肥満細胞（Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁）および好酸球（Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｇｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁）の走化性を阻害することがわかっている。これは、喘息、炎症性腸疾患およびいくつかの皮膚障害などの炎症性疾患の治療にとっての、ヒスタミンＨ_４受容体の重要な役割を示唆する。さらに、ヒスタミンＨ_４は、癌およびそう痒と関係している。Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁；およびＦ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁を参照のこと。

ＵＳ２００５／００７０５２７には、白血球リクルートメントを阻害し、Ｈ_４受容体を調節する１Ｈ−キノキサリン化合物および炎症などの状態の治療におけるその使用が記載されている。

この全般的な領域におけるさらなる先行技術として、ＷＯ２００６／０５０９６５、ＷＯ０２／０７２５４８、ＵＳ２００５００７０５５０Ａ１、ＷＯ２００７／０３１５２９、ＷＯ２００４／０２２５３７Ａ２、ＥＰ１７６７５３７Ａ１およびＵＳ２００６／０１１１４１６が挙げられる。

ＵＳ２００５／００７０５２７ＷＯ２００６／０５０９６５ＷＯ０２／０７２５４８ＵＳ２００５００７０５５０Ａ１ＷＯ２００７／０３１５２９ＷＯ２００４／０２２５３７Ａ２ＥＰ１７６７５３７Ａ１ＵＳ２００６／０１１１４１６

Ｔ．Ｏｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００年、２７５（４７）、３６７８１〜３６７８６頁Ｃ．Ｌｉｕら、ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２０〜４２６頁Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４２７〜４３３頁Ｙ．Ｚｈｕら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１年、５９（３）、４３４〜４４１頁Ｋ．Ｌ．Ｍｏｒｓｅら、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１年、２９６（３）、１０５８〜１０６６頁Ｔｈｕｒｍｏｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４年、３０９（１）、４０４〜４１３頁Ｒａｉｂｌｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｇｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．１９９４年、１４９（６）、１５０６〜１５１１頁Ｊ．Ｋ．Ｂｅｌｌら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４年、１４２（２）、３７４〜３８０頁Ｆ．Ｃｉａｎｃｈｉら、Ｃｌｉｎ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００５年、１１、６８０７〜６８１５頁Ｌｉｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１４、１３１０〜１３２１頁

本発明の化合物は、次式Ｉ

［式中、
Ｑは、ＣＲ^１またはＮであり、
Ｘは、ＣＲ^２またはＮであり、ただし、ＱおよびＸは、両方が同時にＮであることはなく、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を場合により含んでもよい炭化水素基であり、
Ｒ^７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である］を有し、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物である。

本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ_４受容体によって媒介される障害および不快感を治療、軽減または予防するために使用できる。この目的上、それらは、被験体に、例えば、治療上有効な量の薬学的組成物として投与され得る。

本発明の化合物は、キラルであり得る。本発明は、ラセミ化合物をはじめとする任意の鏡像異性体またはジアステレオマーの形のこのような化合物を含む。本発明の化合物はまた、種々の互変異性体の形で存在してもよく、すべて包含される。

式（Ｉ）の化合物では、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、例えば、ベンジルまたはフェネチル、−Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ヘテロアリールエチル、Ｏ−アリール、例えば、Ｏ−フェニルアリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、例えば、ＮＨ−フェニル、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール（例えば、Ｓ−フェニル）、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、例えば、Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−フェニルまたはＯ−（ＣＨ_２）_４−フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ヘテロアリールまたはＯ−（ＣＨ_２）_４−ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２−ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、例えば、ＮＨＣＨ_２−フェニル、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、Ｒ^ａが存在せず、かつ、Ｒ^ｂがアシルであるか、または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々が、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニルおよびシクロアルキル部分のいずれも、例えば、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよいことが好ましい。

Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−フェニル、例えば、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−フェニルまたはＯ−（ＣＨ_２）_４−フェニル、Ｃ_１〜４アルキル−アリール、例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２−フェニル、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＦ_３、Ｓ−ＣＦ_３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｏ−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々が、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され、フェニル、アルキルまたはシクロアルキル部分のいずれも、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいことが好ましい。

上記で示されるように、Ｒ^７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環式基である。ＮまたはＣ原子を介して二環式核と結合するが、Ｎを介して結合していることが好ましい。この基は、単環式であっても、二環式であってもよく、置換基、例えば、上記で定義される置換基を場合により保持していてもよい。

例として、Ｒ^７は、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリルおよびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される。好ましい実施形態では、Ｒ^７は、環状アミン、スピロアミンおよび架橋シクロアミンから選択される。

Ｒ^７は、特に、以下の群のうちいずれかから選択され得る

［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ^８およびＲ^９は、独立に、ＨまたはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｒ^１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ^２−炭素メンバーを含まないＣ_３〜５アルケニル、Ｒ^１０が結合している窒素メンバーと直接結合しているｓｐ−炭素メンバーを含まないＣ_３〜５アルキニル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルまたはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜８シクロアルキルによって場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ^１０は、Ｒ^９と一緒になってもよく、Ｒ^９が結合している炭素メンバーおよびＲ^１０が結合している窒素メンバーが、５−、６−、または７員の複素環式環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣ_１〜６アルキルから選択される０または１個のさらなるヘテロ原子を有し、前記複素環式環が、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１〜３アルコキシから各々選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されており、
ｑは、１、２または３であり、
ｒは、０または１であり、
Ｒ^１１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜８シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素原子であり、
Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルコキシまたはＣ_３〜８シクロアルキルによって場合により置換されていてもよい、Ｃ_１〜６アルキルまたは水素である］。

以下のアミン作動性置換基は、Ｒ^７の例である：

［式中、Ｒは、Ｈまたは任意の置換基、例えば、メチルまたはエチルであり、曲がった線は、アミン基の複素環骨格との結合を表す］。アミン５および６は、スピロアミンの例である。アミン７、８、９および１０は、立体異性体を有する化合物の例であり、そのすべての形（例えば、ＳおよびＲ異性体）が包含される。

上記で示されるように、Ｒ^７はまた、Ｃ原子を介して二環式核と結合していてもよい。このような基の例として、７−オクタヒドロインドリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニルがある。

基Ｒ^７の一般的な性質は、上記で同定される先行技術の文書に示されている。各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書において、用語「アルキル」とは、直鎖および分岐炭化水素基を含む。

本明細書において、用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｓｐ^２）を含む上記の直鎖および分岐炭化水素基を含む。

本明細書において、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（ｓｐ）を含む上記の直鎖および分岐炭化水素を含む。二重結合と三重結合の混合物を有する炭化水素は、本明細書では、アルキニルとして分類される。

本明細書において、用語「アルコキシ」とは、アルキル基を分子の残りの部分と結合する末端酸素を含む、直鎖および分岐アルキル基を含む。

本明細書において、用語「アリール」とは、芳香環を含む任意の官能基または置換基を含む。特に、アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを含む部分から選択され得る。アリールは、１個または複数のヘテロ原子を含む場合があり、その場合、アリールは、「ヘテロアリール」と呼ばれ得る。ヘテロアリール基の好ましい例として、ピリジン、フラン、チオフェン、トリアゾールおよびテトラゾールが挙げられる。

任意の炭化水素基は、例えば、Ｃ_１〜２０炭化水素、好ましくは、Ｃ_１〜１２炭化水素、より好ましくは、Ｃ_１〜１０炭化水素であり得る。この範囲は、同様に好ましいものとして、その他の基、例えば、複素環式基にも当てはまる。

本明細書に列挙される置換基および置換基の組合せは、置換されているメンバーの結合価と一致する置換基を指すということは理解される。

「その薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物」とは、薬化学者には明らかである、すなわち、非毒性であり、前記の本発明の化合物の薬理学的特性に好都合に影響を及ぼす本発明の化合物の塩、エステルの形および溶媒和物を指す。好都合な薬理学的特性を有する化合物、すなわち、非毒性であり、十分な嗜好性、吸収、分布、代謝および排泄を提供するような薬理学的特性を有するものは、薬化学者には明らかである。選択において重要である、性質がより実用的なその他の因子として、原料の費用、得られたバルク製剤の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性がある。

薬学的に許容される塩の調製において使用できる代表的な酸として、それだけには限らないが、以下が挙げられる：酢酸、２，２−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−ｌ０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリックアシッド（ｈｉｐｕｒｉｃａｃｉｄ）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−ラクチドアシッド（ｌａｃｔｉｄａｃｉｄ）、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸。

薬学的に許容される塩の調製において使用できる代表的な塩基として、以下が挙げられる：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛。

適したエステルの例として、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_５〜７シクロアルキル、フェニル、置換フェニルおよびフェニル−Ｃ_１〜６アルキルエステルが挙げられる。好ましいエステルとして、メチルエステルが挙げられる。

Ｒ^７が式（ＩＩ）の基である場合には、ｎは１であることが好ましい。好ましい実施形態では、Ｒ^８およびＲ^９は、水素原子であるのに対し、Ｒ^１０はメチル基である。

Ｒ^７が式（Ｉｌｌ）の基である場合には、ｑおよびｒの好ましい組合せとして、例えば、ｑ＝１かつｒ＝１、ｑ＝２かつｒ＝０およびｑ＝３かつｒ＝０がある。

本発明の化合物の好ましいクラスとして、ＱがＣＲ^１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ^３であり、ＺがＮである、一般式（Ｉ）のキノキサリン化合物がある。特に好ましい化合物として、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも３つの基が水素原子であるキノキサリンがある。さらに好ましい化合物として、Ｒ^７が４−メチルピペラジノであるキノキサリンがある。

もう１つの好ましいクラスの化合物として、ＱがＮであり、ＸがＣＲ^２であり、ＹがＣＲ^３であり、ＺがＮである一般式（Ｉ）のキナゾリン化合物がある。特に好ましい化合物として、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも３つの基が水素原子であるキナゾリンがある。さらに好ましい化合物として、Ｒ^７が４−メチルピペラジノであるキナゾリンがある。

さらに好ましいクラスの化合物として、ＱがＣＲ^１であり、ＸがＣＲ^２であり、ＹがＣＲ^３であり、ＺがＮである一般式（Ｉ）のキノリン化合物がある。特に好ましい化合物として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６が水素原子であるキノリンがある。Ｒ^７が４−メチルピペラジノであることがさらに好ましい。

さらにもう１つの好ましいクラスの化合物として、ＱがＮであり、ＸがＣＲ^２であり、ＹがＣＲ^３であり、ＺがＣＨである一般式（Ｉ）のイソキノリン化合物がある。特に好ましい化合物として、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が水素原子であるイソキノリンがある。さらに好ましい化合物として、Ｒ^７が４−メチルピペラジノであるイソキノリンがある。

表１〜５は、本発明の化合物を示す。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、ｉｎｖｉｖｏで、生物活性化合物に容易に変換可能である、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法のための化合物の使用では、用語「投与」とは、具体的に開示された化合物を用いた、または具体的には開示されていない場合もあるが、患者への投与後にｉｎｖｉｖｏで特定の化合物に変換する化合物を用いた記載される種々の障害の治療を包含するものとする。同様に、用語「化合物」とは、本発明の化合物に適用される場合、本発明に従う任意の特定の化合物または投与後にｉｎｖｉｖｏで具体的に開示される化合物に変換する任意の化合物（またはプロドラッグ）を、たとえ、このようなプロドラッグが本明細書に明確に開示されていない場合であっても包含するものとする。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_４受容体のアンタゴニスト、インバースアゴニストまたは部分アゴニストである。したがって、これらの化合物は、可逆的または不可逆的に、ヒスタミンＨ_４受容体と結合する。理論に拘束されようとは思わないが、このことは、治療的有用性を示すと考えられる。

アンタゴニストの効果はまた、インバースアゴニストまたは部分アゴニストによっても得ることができる。インバースアゴニズムとは、構成的活性を示す受容体を能動的に止める化合物の特性を表す。構成的活性は、ヒトＨ_４受容体を過剰発現させられている細胞において同定できる。構成的活性は、ｃＡＭＰ（サイクリックアデノシンモノホスフェート）レベルを測定することによって、またはフォルスコリンなどのｃＡＭＰ刺激剤で処理した後にｃＡＭＰレベルに対して感受性のあるレポーター遺伝子を測定することによって測定できる。Ｈ_４受容体を過剰発現する細胞は、フォルスコリン処理後に、非発現細胞よりも低いｃＡＭＰレベルを示す。Ｈ_４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４発現細胞において、フォルスコリンによって刺激されるｃＡＭＰレベルを用量依存的に低下させる。Ｈ_４インバースアゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４発現細胞において、ｃＡＭＰレベルを用量依存的に刺激する。Ｈ_４アンタゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４アゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの阻害またはＨ_４インバースアゴニストによって誘導されるｃＡＭＰの増大のいずれかを妨げる。

本発明の化合物は、療法において、例えば、炎症の治療のために被験体に投与できる。

本明細書において「炎症」とは、例えば、免疫学的刺激または非免疫学的刺激であり得る、少なくとも１種の刺激によって、順に引き起こされる、ヒスタミン、セロトニン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、サイトカイン、ケモカインなどの炎症性メディエーターの放出の結果として発症する応答を指す。

本出願において用いられる用語「被験体」は、動物、特に、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウスおよび非ヒト霊長類が挙げられ、これらが好ましく、この動物は、関連疾患または状態に関連して観察、実験、治療または予防を必要とする。

本出願において用いられる用語「組成物」とは、指定量、例えば、治療上有効な量の指定成分を含む生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を含む。

本記載および添付の特許請求の範囲において用いられる用語「治療上有効な量」とは、治療されている疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医によって求められている、組織系、動物またはヒトにおいて、生物学的応答または医学的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量であることを意味する。

本発明の化合物は、上記で与えられた具体的な状態および疾患を含めた、炎症性障害、アレルギー性障害、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ管障害、免疫不全疾患および癌などの状態および疾患の治療および／または予防と関連している症状の改善にとって有用である。

本発明はまた、本発明の少なくとも１種のＨ_４受容体アンタゴニストまたは部分アゴニストまたはインバースアゴニストの、Ｈ_４受容体によって媒介される状態を治療、軽減または予防するために治療上有効な量を含む、被験体において、Ｈ_４受容体によって媒介される状態を治療または予防するための薬学的組成物を対象とする。このような薬学的組成物は、通常、薬学的に許容される担体も含む。

さらに、本発明は、本発明の少なくとも１種の抗炎症化合物の、炎症を治療または予防するために治療上有効な量を含む、抗炎症組成物を特徴とする。これらの組成物は、通常、薬学的に許容される担体も含む。

本発明のもう１つの実施例は、本明細書において言及される状態のいずれか１種を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物の使用であり、このような状態の１種は炎症である。本発明のもう１つの実施例は、本明細書において言及される状態のいずれか１種の治療または予防における本発明の化合物の使用であり、このような状態の１種は炎症である。

本発明はまた、炎症応答に関連して被験体に、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の抗炎症化合物含む薬学的組成物を投与することを含む、被験体において炎症を治療または予防する方法を対象とする。

本発明はまた、被験体に、治療上有効な量の、少なくとも１種の本発明のＨ_４受容体アンタゴニスト、部分アゴニストまたはインバースアゴニストを含む薬学的組成物を投与することを含む、被験体においてＨ_４受容体によって媒介される状態を治療または予防する方法を特徴とする。

炎症応答に関連して被験体に、治療上有効な量の少なくとも１種の本発明の抗炎症性化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、被験体において炎症を治療または予防する方法の実施形態は、以下のうち少なくとも１つが満たされる方法を含む：前記炎症応答が、物理的刺激に対する応答である：前記炎症応答が、化学刺激に対する応答である；前記炎症応答が、感染に対する応答である；前記炎症応答が、前記被験体にとって異物である物体による侵襲に対する応答である；前記炎症応答が、免疫学的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、非免疫学的刺激に対する応答である；前記炎症応答が、状態：アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（より具体的には、前記炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎のうちの少なくとも一方である）、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介性真性糖尿病およびループスのうち少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、状態：重症筋無力症、自己免疫性神経障害、（より具体的には、前記自己免疫性神経障害は、ギラン・バレー神経障害である）、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎（より具体的には、前記血管炎は、ウェジナー肉芽腫症である）、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ（ｖｉｔｉｌｉｇｉｏ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症（より具体的には、前記脊椎関節症は強直性脊椎炎である）およびシェーグレン症候群のうち少なくとも１種に対する応答である；前記炎症応答が、急性炎症である；前記炎症応答が、慢性炎症である。さらに、本発明の化合物は、癌に対する治療または療法において使用できる。なおさらなる実施形態では、本発明の化合物を用いて、そう痒を軽減、抑制または回避できる。本発明の炎症応答「と関連した」投与は、炎症が検出される前、発症時、および検出された後、少なくとも１回である回数での投与を含む。

本発明の態様は、本明細書に言及される状態の任意の１種、例えば、Ｈ_４媒介性疾患または状態、より詳しくは、炎症の治療または予防のための、（ａ）少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物、（ｂ）（１）少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物と、（２）前記組成物の投与のための使用説明書とを含むパッケージ化された薬物を含む。

本発明は、被験体においてＨ_４によって媒介される状態を治療、軽減または予防する方法を提供し、前記方法は、被験体に、薬学的に有効な量の、少なくとも１種の本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。これらの状態では、Ｈ_４受容体の作用が関与している。例えば、本発明は、被験体において、Ｈ_４によって媒介される状態を治療する方法を特徴とし、前記方法は、被験体に、少なくとも１種の本発明の化合物を含む、薬学的に有効なＨ_４をアンタゴナイズする量の組成物を投与することを含む。本明細書において、障害を「治療すること」とは、その原因および／または影響を排除、低減またはそうでなければ、改善することを意味する。障害または事象の発症を「抑制する」こと、および障害または状態を「予防する」ことなどの用語は、このような発症の可能性を防止、遅延または低減することを意味する。

用語「単位用量」とは、本明細書において、被験体のための単一の投与形態として適した物理的に別個の単位を指すよう用いられ、各単位は、所望の薬理学的効果を生じるよう算出された、所定の有効な、薬理学的に有効な量の有効成分を含有する。本発明の新規単位投与形態の仕様は、有効成分の特徴および被験体における治療的使用のために、このような有効成分を調合する技術分野における固有の限界によって決定され、またそれらに直接依存する。

本薬学的組成物は、従来の薬学的賦形剤および調合技術を用いて調製できる。適した単位用量形態の例として、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、散剤小包、顆粒剤、ウェハースなど、任意の単位用量形態の分離された複数のものならびに液体溶液および懸濁液がある。液体形態の中には、水性のものがあるが、液体形態のその他の実施形態は非水性である。経口投与形態は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤などであり得る。固体担体の例として、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトールなどの丸剤または錠剤の製造において通常用いられる物質、トラガカントおよびメチルセルロースＵＳＰ、微粉ＳｉＯ_２、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどの濃化剤などが挙げられる。通常の液体経口賦形剤として、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。すべての賦形剤は、投与形態を調製する技術分野の当業者に公知の従来の技術によって、必要に応じて、希釈剤（例えば、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウムならびにラクトース）、崩壊剤（例えば、コーンスターチおよびアルギン酸）、造粒剤、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク）、結合剤（例えば、デンプンおよびゼラチン）、濃化剤（例えば、パラフィン、ワックスおよびワセリン）、矯味剤、着色剤、保存料などと混合してよい。被膜が存在してもよく、例えば、モノステアリン酸グリセリルおよび／またはジステアリン酸グリセリルが挙げられる。経口使用のためのカプセル剤として、有効成分が、固体希釈剤と混合されているゼラチン硬カプセル剤および有効成分が、水またはピーナッツオイル、流動パラフィンもしくはオリーブオイルなどのオイルと混合されている軟ゼラチンカプセル剤が挙げられる。

非経口投与形態は、水または別の滅菌担体を用いて調製できる。非経口溶液は、個々の用量への再分割に適している容器にパッケージ化できる。筋肉内の、腹腔内、皮下および静脈内使用には、本発明の化合物は、通常、適当なｐＨおよび等張性に緩衝された、滅菌水溶液または懸濁液中に提供される。適した水性ビヒクルとして、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。水性懸濁液は、懸濁剤、例えば、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴム、および湿潤剤、例えば、レシチンを含み得る。水性懸濁液のための適した保存料として、エチルおよびｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。非経口製剤として、薬学的に許容される水性または非水性溶液、分散物、懸濁液、エマルジョンおよびそれらを調製するための滅菌散剤が挙げられる。担体の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。流動性は、レシチンなどの被膜、界面活性剤を使用すること、または適当な粒径を維持することによって維持できる。固体投与形態のための担体として、（ａ）増量剤またはエキステンダー、（ｂ）結合剤、（ｃ）保湿剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液抑制剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）滑沢剤、（ｉ）緩衝剤および（ｊ）噴霧剤が挙げられる。

組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇａｇｅｎｔ）などのアジュバント；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸などの抗菌薬；糖または塩化ナトリウムなどの等張化性；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収延長剤ならびに吸収促進剤を含み得る。

生理学的に許容される担体は、当技術分野では周知である。液体担体の例として、本発明の化合物が溶液、エマルジョンおよび分散物を形成する溶液がある。適合する抗酸化剤、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが、固体および／または液体組成物中に存在してもよく、同様に、甘味料も存在してもよい。

本発明の薬学的組成物は、エマルジョン組成物中に通常用いられる適した乳化剤を含み得る。ゲル化剤もまた、本発明の組成物に加えることができる。カルボマーなどのポリアクリル酸誘導体が、ゲル化剤の例であり、より詳しくは、種々の種類のカルボポールがある。懸濁液は、クリーム、水を含まない軟膏をはじめとする軟膏、油中水型エマルジョン、水中油型エマルジョンおよびエマルジョンゲル、またはゲルとして調製できる。

本発明の化合物は、経口または非経口経路、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、嚢内、経膣、膀胱内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）または局所（ｌｏｃａｌ）投与によって、また吸入（好ましくはスプレーの形で、口内または経鼻）によって投与できる。経口投与には、本発明の化合物は、通常、錠剤、カプセル剤の形で、または溶液もしくは懸濁液として提供される。その他の投与方法として、制御放出製剤、例えば、皮下埋め込みおよび皮膚パッチが挙げられる。

本発明の化合物の薬学的に有効な用量は、従来法によって確認することができる。任意の特定の被験体にとって必要な具体的な投与量レベルは、状態の重篤度、治療を必要としている症状の種類、投与経路、被験体の体重、年齢および全身状態およびその他の医薬の投与をはじめとするいくつかの因子に応じて変わる。

通常、１日量（単回用量として投与されるか、分割用量として投与されるかにかかわらず）は、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より通常は、１日当たり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も通常は、１日当たり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。単位体重当たりの投与量として表される、通常の用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの間、特に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約７ｍｇ／ｋｇの間、最も特に、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの間であると見込まれる。

経口用量範囲として、１日約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇが挙げられ、約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇがより好ましく、１〜４の分割用量で服用される、。本発明の化合物の中には、１日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口投与できるものもあるが、その他のものは、１日０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与できる。注入用量は、数分から数日の範囲の期間にかけて、製薬担体と混合された、約１．０〜約１．０×１０^４μｇ／（ｋｇ・分）の阻害剤の範囲であり得る。局所投与には、本発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１〜約１０％の薬物の濃度で製薬担体と混合できる。カプセル剤、錠剤またはその他の製剤（例えば、液体およびフィルムコート錠）は、０．５〜２００ｍｇの間、例えば、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇであり得、開示される方法に従って投与できる。１日量は、例えば、標準体重の成人ヒト被験体にとって１０ｍｇ〜５０００ｍｇの間であると想定される。

本発明の化合物は、当技術分野の技術の範囲内の方法に従って、および／または本発明の方法、例えば、以下のスキームおよび実施例中に記載されるものに従って、またマトリックスまたはコンビナトリアル法によって調製できる。

以下のスキームには、例示的調製が提示されている。その他の本発明の化合物は、当業者には明らかである改変を用い、同様の一般法で作製できる

ａ）フェニルピルビン酸、ＥｔＯＨ、還流；ｂ）ＰＯＣｌ_３、還流；ｃ）Ｎ−メチルピペラジン、ｍｗ、１４０℃。化合物は、それぞれ、フェニルピルビン酸、ピルビン酸、グリオキシル酸、トリフルオロピルビン酸またはオキソ酪酸エチルエステルを用い、ｏ−フェニレンジアミンから出発して調製した（反応は室温で実施した）。

ａ）Ｎ−メチルピペラジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、ｍｗ、１６０℃；ｂ）ＮａＨ、ＲＹＨ、ＤＭＦ、室温。

ａ）Ｎ−メチルピペラジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、ｍｗ、１６０℃；ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、還流。

ａ）シュウ酸ジエチル、還流；ｂ）ＰＯＣｌ_３、還流；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、５０℃；ｄ）Ｎ−メチルピペラジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＨＦ、ｍｗ、１６０℃。

ａ）９％ＮＨ_３ＯＨを含むブライン、Ｚｎ、ＤＣＭ、還流；ｂ）Ｎ−メチルピペラジン、ｍｗ、１４０℃。

ａ）ＫＮＣＯ、水；ｂ）ＮａＯＨ、ＮａＣｌ；ｃ）Ｈ_２ＳＯ_４。

ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＰＯＣｌ_３、還流；ｂ）ＮＲ_２Ｒ_３、種々の溶媒、室温、ｃ）Ｎ−メチルピペラジン、ＥｔＯＡｃ、ｍｗ、１４０℃。

ａ）ＳＯＣｌ_２、還流；ｂ）ＮＨ_４ＳＣＮ、アセトン、室温；ｃ）ＣＨ_３Ｉ、ＮａＯＨ、水、室温；ｄ）Ｎ−メチルピペラジン、還流。

以下の実施例は、本発明およびまた中間体の調製を例示する。

化学薬品および試薬は、民間の供給業者から入手し、さらなる精製は行わずに用いた。示される収率は、特に断りのない限り、単離収率である。通常、フラッシュカラムクロマトグラフィーは、２５４ｎｍで作動するＵＶ検出器を備えた、プレパックされたＩｓｏｌｕｔｅＦｌａｓｈＳｉＩＩカラムを用いるＡｒｇｏｎａｕｔＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（商標）ＩＩフラッシュクロマトグラフィーシステムで実施した。すべての融点は補正されておらず、Ｓｔａｎｆｏｒｄｒｅｓｅａｒｃｈｓｙｓｔｅｍｓ製のＯｐｔｉｍｅｌｔＡｕｔｏｍａｔｅｄＭｅｌｔｉｎｇＰｏｉｎｔＳｙｓｔｅｍで測定した。すべての^１ＨＮＭＲおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ２００で測定した。

分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、ＳｈｉｍａｄｚｕＳＰＤ−１０ＡＶＵＶ−ＶＩＳ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕＬＣ−８Ａ分取液体クロマトグラフポンプシステムを用いて実施し、ＭＳ検出は、ＳｈｉｍａｄｚｕＬＣＭＳ−２０１０液体クロマトグラフ質量分析計を用いて実施した。分析は、以下の２条件を用いて実施した：
条件Ｉ：以下の２種の溶媒；溶媒Ａ、９０％ＭｅＣＮ−１０％；溶媒Ｂ、９０％水−１０％バッファーを用いるＸｂｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８）５μカラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ）；流速＝２．０ｍｌ／分；出発９５％Ａ、１０分で９０％Ｂまで直線勾配、次いで、９０％Ｂで１０分、次いで、９５％Ａで１０分。総ランタイム３０分。

条件ＩＩのための分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１３１５ＢＤＡＤを含むＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣ−ＭＳ−システムで実施した。条件ＩＩ：以下の２種の溶媒：溶媒Ａ、１９ｍＭＮＨ_３を用いてｐＨ９．０に設定したＮＨ_４ＨＣＯ_３の５ｍＭ水溶液；溶媒Ｂ、１００％ＡＣＮを用いるＸＢｒｉｄｇｅ（商標）（Ｃ１８）３．５μカラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ）。ＭＳ検出は、マルチモードイオン源を用い、ＡｇｉｌｅｎｔＧ１９５６ＢＬＣ／ＭＳＤＳＬを用いて実施した。流速＝１．２ｍｌ／分；出発：９５％Ａ、１．２５分で５％Ａまで直線勾配、次いで、５％Ａで０．７５分、続いて、９５％Ａ、５％Ｂで１．０分。総ランタイム：３分。

分取ＨＰＬＣ−ＭＳ分離は、ＥＳＩイオン源を用い、Ｇ１９６８Ｄアクティブスプリッター、Ｇ１３１５ＢＤＡＤおよびＧ１９４６ＤＬＣ／ＭＳＤを含むＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ分取ＨＰＬＣ−ＭＳシステムで実施した。以下の２種の溶媒：溶媒Ａ、３８ｍＭＮＨ_３を用いてｐＨ９．５に設定されたＮＨ_４ＨＣＯ_３の１０ｍＭ水溶液；溶媒Ｂ、１００％ＡＣＮを用い、ＷａｔｅｒｓＸ−ＴｅｒｒａＭＳＣ１８５μカラム（１９ｍｍ×１００ｍｍ）で溶出；流速：３０ｍｌ／分；例示的勾配の記載（３０％Ｂ→７５％Ｂ）：出発：７０％Ａ、３０％Ｂ、１．３分アイソクラティック溶出、２５％Ａ、７５％Ｂまで６．０分、続いて、９５％Ａ５％Ｂまで０．７分、次いで、５％Ａおよび９５％Ｂで１．０分、続いて、７５％Ａ、３０％Ｂで１．８分。総ランタイム：１０．８分。

２，４，６−トリクロロキナゾリンは、科学文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、３５４７〜３５５７頁）に記載される手順に従って調製できる。この手順はまた、２，４，７−トリクロロキナゾリン、本発明の化合物の別の前駆体の合成にも使用できる。
[実施例１]

４−アミノ−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）キナゾリン（ＶＵＦ１０２４７）
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中、アンモニア飽和溶液に２，４，６−トリクロロキナゾリン（３００ｍｇ）を加え、室温（ｒ．ｔ．）で攪拌した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、有機相を濃縮し（約３ｍＬ）、Ｎ−メチルピペラジン（１．０ｍＬ）を含むマイクロ波管に移した。マイクロ波照射を用いて混合物を１４０℃で５分間加熱した。形成された懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。続いて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗生成物が得られ、これをＳｉＯ_２上で精製した（ＥｔＯＡｃ９０％、Ｅｔ_３Ｎ５％、ＭｅＯＨ５％）。この標題化合物の２７６ｍｇ（７８％）のバッチが得られた。Mp 176.0-178.5℃; ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7.46-7.34, (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.86 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.44 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H).
[実施例２]

２−（４−メチルピペラジニル）−４−フェノキシキナゾリン（ＶＵＦ１０３２７）
以下の手順は２，４−二置換キナゾリンの合成のためにたどることができる代表的な手順である。

ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２，４−ジクロロキナゾリン（３００ｍｇ）、４−ヒドロキシピリジン（１４５ｍｇ）およびＮａＨ（６９ｍｇ）を室温で攪拌した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、Ｎメチルピペラジン（２ｍＬ）を含むマイクロ波管に移した。マイクロ波照射下、反応混合物を１４０℃で５分間加熱した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いて、溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉＯ_２上で精製すると（ＥｔＯＡｃ９０％、Ｅｔ_３Ｎ５％、ＭｅＯＨ５％）、２０ｍｇ（４％）の生成物が得られた。Mp 102-103℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 8H), 3.72 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H).
[実施例３]

４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン（ＶＵＦ１０３２８）
この標題化合物は、実施例２の方法に従って調製した。収量 163 mg (32%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.94 (dd, J=0.9 Hz, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 8H), 5.52 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.48 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H).
[実施例４]

２−（４−メチルピペラジニル）−キノリン（ＶＵＦ１００４９）
２−クロロキノリン（３２８ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（１．５ｍＬ）をマイクロ波管に加え、１６０℃で５分間加熱した。得られた生成物を水で希釈し、水層をＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘから粗生成物を再結晶化させると、２７４ｍｇ（６０％）の標題化合物が得られた。Mp 110.3-112.4℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7.89-7.85 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.70-7.66 (d, J=8.0, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.20-7.17 (dd, J=1.2 Hz, J=6.9 Hz, 1H), 6.99-6.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.79-3.73 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.57-2.52 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H).
[実施例５]

２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（ＶＵＦ１００５０）
２−クロロキノキサリン（３０９ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（２．０ｍＬ）をマイクロ波管に加え、１６０℃で５分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、４５２ｍｇ（９８％）の生成物が得られた。Mp 108.6-110.9℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.56 (s, 1H), 7.85 (dd, J=1.3 Hz, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.3 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.41-7.24 (m, 1H), 3.79 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.54 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
[実施例６]

６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジニル）−キノリン（ＶＵＦ６９５９）
Ｎ−メチルピペラジン（２．０ｍＬ）に、２，６−ジクロロキノリン（３００ｍｇ）を加え、マイクロ波で１６０℃で５分間加熱した。完了後、得られた溶液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層をブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏから再結晶化させた。Mp 141.1-142.5℃; ¹H-NMR (DMSO): δ (ppm) 7.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.48 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H).
[実施例７]

６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（ＶＵＦ６８８６）
２，６−ジクロロキノキサリン（３００ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（２．０ｍＬ）をマイクロ波管に加え、１６０℃で５分間加熱した。完了後、得られた液体を水で希釈し、２０分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄した。残存する水を真空乾燥によって除去すると、３６９ｍｇ（９４％）の生成物が得られた。Mp 151.2-151.8℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.2 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 3.80 (t, J=5,0 Hz, 1H), 2.56 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
[実施例８]

２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン（ＶＵＦ１０２４９）
９％ＮＨ_４ＯＨを含有するブライン（２４ｍＬ）に覆われた、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中、２，４−ジクロロキナゾリン（１．２ｇ）の溶液を、亜鉛末（１．２ｇ）で処理し、次いで、得られた二相性混合物を３．５時間還流した。室温に冷却した後、セライトを通して濾過し、有機層を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ溶液で洗浄した後、乾燥させ濃縮乾固した。精製せずにＮ−メチルピペラジン（４．０ｍＬ）を加えた。生成物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、回転蒸発させると、粗標題化合物が得られた。ＳｉＯ_２上で精製すると、１８０ｍｇ（１３％）の生成物が得られた。Mp 74.4-76.0℃; ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.81 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 1H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.34 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H).
[実施例９]

３−トリフルオロメチルスルホネート−イソキノリン
０℃のピリジン（７．０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−イソキノリン（９５０ｍｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０３ｇ）を滴下した。１０分後、氷浴を取り除き、反応物を室温で１６時間攪拌した。次いで、この溶液を水で希釈し、ＣＨＣｌ_３で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ＳｉＯ_２上で精製すると（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ、１：１）、１．７０ｇ（９４％）の生成物が得られた。Mp 33.3-33.9℃. ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 9.04 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90-7.62 (m, 3H) 7.55 (s, 1H).
[実施例１０]

３−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン（ＶＵＦ１００４７）
マイクロ波管に、５００ｍｇの３−トリフルオロメチルスルホネート−イソキノリン（５００ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（１．５ｍＬ）を入れた。この管を１６０℃で５分間加熱し、得られた生成物をＣＨＣｌ_３および水の間で分配した。水層を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、続いて、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られた。ＳｉＯ_２上で精製すると（ＥｔＯＡｃ）、２６４ｍｇ（６４％）の標題化合物が得られた。Mp 93.6-96.1℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.92 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.59 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.58 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H).
[実施例１１]

１−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン（ＶＵＦ１００４８）
１−クロロイソキノリン（４９５ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（２．０ｍＬ）をマイクロ波管に加え、１６０℃で５分間加熱した。混合物を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、６６６ｍｇ（９７％）の生成物が得られた。¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 8.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.44 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.69 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H).
[実施例１２]

３−ベンジル−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（ＶＵＦ１０１４８）
マイクロ波管に、３−ベンジル−２−クロロキノキサリン（４００ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（３．０ｍＬ）を入れ、１２０℃で５分間加熱した。次いで、水（２５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、続いて、ＳｉＯ_２上で精製すると（ＥｔＯＡｃ９０％、Ｅｔ_３Ｎ５％、ＭｅＯＨ５％）、４４６ｍｇ（８９％）の生成物が得られた。Mp 89.0-90.0℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.82 (dd, J=1.4 Hz, J=8.3 Hz, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.34-7.14 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.57 (t, J=4.8 Hz), 2.35 (s, 3H).
[実施例１３]

６，７−ジクロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（ＶＵＦ１０３２５）
２，３，６−トリクロロ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（２００ｇ）およびＭｅＯＨ（０．１４ｍＬ）中、ＮａＯＭｅの５．４Ｍ溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。２時間後、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させると、１９９ｍｇ（９９％）の生成物が得られた。Mp 92.6-99.0℃; ¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.54 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H).
[実施例１４]

７−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン（ＶＵＦ１０３２１）
マイクロ波管に、２，６−ジクロロ−３−メトキシ−キノキサリン（２００ｍｇ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。溶液を１４０℃で５分間加熱した後、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、有機層を蒸発させると、粗成生物が得られた。ＳｉＯ_２上で精製すると（ＥｔＯＡｃ９０％、ＭｅＯＨ５％、Ｅｔ_３Ｎ５％）、１６８ｍｇ（６６％）の標題化合物が得られた。Mp 99.9-101.6℃; ¹H-NMR (CDCl₃); δ (ppm) 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.8 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.56 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H).
[実施例１５]

２，６−ジクロロ−３−メトキシ−キノキサノリン
ＮａＯＭｅのメタノール溶液（５．４Ｍ溶液、２．９ｍＬ）を、メタノール（３６ｍＬ）で希釈し、５０℃の、メタノール（３６ｍＬ）中、２，３，６−トリクロロキノキサノリン（３．０ｇ）のスラリーに、６時間かけて加えた。添加後、得られた液体を１６時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた後、有機層を除去し、残渣をＳｉＯ_２上で精製すると（トルエン）、粗生成物が得られた。３回、結晶化させた後、３６９ｍｇの標題化合物が得られた。Mp 110.9-111.4℃; ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7.86-7.82 (m, 2H), 7.51 (dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H).
以下の実施例（実施例１６）は、２，４−二置換キナゾリンの一般的な合成（一般法Ａ）を提供する。
[実施例１６]

６−クロロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン（ＶＵＦ１０３４９）
ＴＨＦ（５．０ｍｌ）に、２，４，６−トリクロロキナゾリン（３００ｍｇ）を溶解した後、この溶液に、メチルアミンの水溶液（０．１２ｍｌ、４０％ｗ／ｗ）を加えた。２時間後、形成された懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮（約３ｍｌ）した後、Ｎ−メチルピペラジン（１．０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３．０ｍｌ）を含むマイクロ波管に移した。この混合物を、マイクロ波照射を用いて、１４０℃で５分間加熱した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。続いて、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させると、オイルが得られ、これをＳｉＯ_２上で精製した（ＥｔＯＡｃ９０％、Ｅｔ_３Ｎ５％、ＭｅＯＨ５％）。標題化合物が固体として得られた。収量: 308 mg (82%). Mp 173.2-175.7℃; ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7.42-7.24 (m, 3H), 5.42 (s, 1H), 3.92 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.10 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.46 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.32 (d, J=1.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ (ppm) 159.47, 158.84, 150.49, 132.73, 127.27, 125.42, 119.99, 110.98, 55.03, 46.12, 43.61, 27.96; MS (ESI) m/z 292 (M+H)⁺.
[実施例１７]

６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−４−フェニルエチルアミノ−キナゾリン（ＶＵＦ１０４５３）
一般法Ａ。収量 212 mg (65%). Mp 136.6-138.8℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.38-7.19 (m, 8H), 5.42 (app br t, 1H), 3.94-3.89 (m, 4H), 3.80 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.32 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ (ppm) 158.80, 159.70, 150.70, 138.81, 132.80, 128.62, 128.60, 127.34, 126.48, 125.45, 119.86, 110.83, 54.99, 46.10, 43.62, 42.30, 35.10; MS (ESI) m/z 382 (M+H)⁺.
[実施例１８]

６−クロロ−４−イソプロピルアミノ−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン（ＶＵＦ１０４５２）
一般法Ａ。収量: 227 mg (83%). Mp 187.8-189.8℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.42-7.31 (m, 3H), 5.13 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.39 (sp, J=6.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.45 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.88, 157.98, 150.69, 132.63, 127.34, 125.31, 119.89, 110.82, 55.00, 46.12, 43.59, 42.68, 22.35; MS (ESI) m/z 320 (M+H)⁺.
[実施例１９]

６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−キナゾリン（ＶＵＦ１０４５５）
一般法Ａ。この化合物は、ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製した。収量: 207 mg (75 %) の固体. Mp 188.7-190.3℃; NMR (DMSO-δ₆) δ (ppm) 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=2.2 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.76 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.75 (app brs, 4H), 3.63-3.51 (m, 4H), 2.33 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H); ¹³C NMR (DMSO-δ₆) δ (ppm) 159.94, 158.40, 132.18, 126.67, 123.67, 121.89, 111.09, 58.68, 54.36, 45.36, 43.15, 43.04; MS (ESI) m/z 322 (M+H)⁺.
[実施例２０]

エチル２−（６−クロロ−２−（４メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）アセテート（ＶＵＦ１０４５６）
一般法Ａ。この化合物は、ＥｔＯＡｃからの再結晶化によって精製した。収量: 150 mg (42%) の固体. Mp 108.5-109.7℃; ¹H-NMR (DMSO-δ₆) δ (ppm) 8.65 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.3 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (DMSO-δ₆) δ 169.86, 158.83, 157.94, 150.26, 132.60, 126.80, 123.97, 121.86, 110.73, 60.04, 54.29, 45.62, 42.91, 13.91; MS (ESI) m/z 364 (M+H)⁺.
[実施例２１]

７−クロロ−４−メチルアミノ−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン（ＶＵＦ１０４５８）
一般法Ａ。この反応には、前駆体として２，４，７−トリクロロキナゾリンを用いた。収量: 219 mg (83%). Mp 177.8-179.8℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.1 Hz, J=8.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.44 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 159.98, 159.22, 153.02, 138.10, 124.81, 121.76, 121.08, 108.78, 55.03, 46.14, 43.58, 27.90.
[実施例２２]

６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−ニトロフェネチル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＦ１０５０６）
一般法Ａ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
[実施例２３]

Ｎ−（４−アミノベンジル）−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＦ１０５０９）
一般法Ａ。Mp 145.9-148.5℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.37-7.32 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.47 (m, 1H), 4.60 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.45 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.53, 158.40, 150.34, 147.34, 132.21, 128.40, 126.68, 126.11, 123.71, 121.87, 113.36, 111.11, 54.38, 45.67, 43.36, 43.09; MS (ESI) m/z 383 (M+H)⁺.
[実施例２４]

６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＦ１０５０５）
一般法Ａ。¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.35-7.19 (m, 5H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.61 (m, 1H), 4.62 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.41 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.95, 158.73, 158.55, 150.67, 132.83, 130.20, 129.16, 127.25, 125.49, 120.02, 113.95, 110.74, 55.14, 54.92, 46.04, 44.64, 43.58; MS (ESI) m/z 398 (M+H)⁺.
[実施例２５]

６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＦ１０５１３）
一般法Ａ。Mp 127.4-131.5℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm); 7.40-7.19 (m, 5H), 7.01-6.92 (m, 2H), 5.68 (m, 1H), 4.67 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.39 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z 386 (M+H)⁺.
[実施例２６]

４−（（６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（ＶＵＦ１０５５３）
一般法Ａ。Mp 127.4-131.5℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm) 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 5H), 5.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.38 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.63, 158.16, 150.36, 145.53, 132.50, 131.97, 127.87, 126.80, 123.94, 121.82, 118.70, 110.88, 109.13, 54.22, 45.60, 43.53, 43.04; MS (ESI) m/z 393 (M+H)⁺.
[実施例２７]

６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＦ１０５５６）
一般法Ａ。Mp 127.4-131.5℃; ¹H-NMR (CDCl₃) δ (ppm); 7.49 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.19-7.03 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 4.68 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.43 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.59, 158.47, 150.71, 135.46, 133.12, 127.36, 125.78, 123.51, 123.43, 123.38, 123.31, 119.99, 117.41, 117.07, 116.69, 116.35, 110.57, 54.82, 45.98, 44.09, 44.06, 43.55.
[実施例２８]

２，６−ジクロロ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−アミン
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中、２，４，６−トリクロロキナゾリン（４．７ｇ）の懸濁液にメチルアミン（水中、４０％ｗ／ｗの１．９１ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で４０分攪拌した後、溶液を約３０ｍｌの容積に濃縮した。次いで、反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、３．９０ｇ（８５％）の固体が得られ、これをさらなる精製を行わずに、次のステップで用いた。

以下の実施例（実施例２９）は、２，４−ジアミノ−置換キナゾリンの一般的な合成を提供する（一般法Ｂ）。
[実施例２９]

６−クロロ−Ｎ−メチル−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）キナゾリン−４−アミン（ＶＵＥ１０４３４）
マイクロ波管に、２，６−ジクロロ−４−メチルアミノキナゾリン（１００ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１３μｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（２００μｌ）およびホモピペラジン（７５ｍｇ、またはその他のアミンの１．５当量）を入れた。次いで、混合物を１５０℃で１０分加熱し、得られた溶液を、少量のＮ−メチルピロリジノンを用いてＬＣ−ＭＳバイアルに移した。反応混合物を、分取ＬＣ−ＭＳで直接精製し、凍結乾燥すると、所望の標題化合物が得られた。

（ＶＵＦ１０４３８とＶＵＦ１０４４０用の）Ｂｏｃ保護中間体を、ＬＣＭＳが最終脱保護生成物への完全な変換を示すまで、ジオキサン中、４ＭのＨＣｌ中で脱保護した。すべての最終化合物を、条件ＩＩ下でＬＣＭＳを用いて分析した。

以下の、表５中の化合物を、一般法Ｂに従って、２，６−ジクロロ−４−メチルアミノ−キナゾリンから合成した。

[実施例３８]

放射性リガンド置換研究を、ヒトＨ_４受容体で行った。より詳しくは、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび５０μｇ／ｍｌストレプトマイシンを補給したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、５％ＣＯ_２、加湿雰囲気、３７℃において維持した。１０ｃｍディッシュに、約４百万個の細胞を播種し、一晩培養し、その後トランスフェクションした。各ディッシュの細胞トランスフェクションのために、トランスフェクション混合物を、１ｍｌの血清不含ＤＭＥＭで調製し、５μｇのヒトＨ_４Ｒ受容体プラスミドおよび１ｍｇ／ｍｌの２５ｋＤａの線状ポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）１５μｌを含めた。この混合物を室温で１０〜１５分間インキュベートし、その後、５ｍｌの新鮮な細胞培養培地を添加した単層細胞培養物に加えた。トランスフェクションの２日後、細胞を１ｍＭＥＤＴＡを含有するＰＢＳで洗浄し、遠心分離によってペレットとして回収し、使用するまで−２０℃で保存した。

放射性リガンド結合研究のため、トランスフェクトされた細胞のペレットを、Ｈ_４Ｒ結合バッファー（１００ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズした。置換結合アッセイ実験のためには、通常、メンブランを、総容量２００μｌで、［^３Ｈ］ヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）の存在下、１０^−４から１０^−１１Ｍのリガンド（保存濃度は１０ｍＭ１ＤＭＳＯ）とともにインキュベートした。反応混合物を室温（２２℃）で１時間インキュベートし、０．３％７５０ｋＤａのＰＥＩで前処理した９６ウェルガラスファイバーＣプレート上に回収した。結合アッセイデータは、Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．、ＵＳＡ）を用いて分析した。

本発明の化合物、例えば、ＶＵＦ１０２４９、１０３１９、１０３２１、１０３２３、１０３２５、１０３２９、１０３３０、１０３３４、１０３４８、１０３４９、１０３５０、１０３５１、１０３５２、１０３５３、１０１７０、１０１９９、１０２７７、６６８６、１０１４４、１００５９、１０１８０、１０２７４、１０４５３、１０４５２、１０４５５、１０４５６、１０５０６、１０５０９、１０５０５、１０５１３、１０５５３、１０５５６、そして６９５９は、＜１μＭのＫ_ｉ値を示した。他の混合物は、いくらか高い値を示した。
[実施例３９]

本発明の化合物の親和性を、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞で試験した。結合分析は、本質的には、Ｌｉｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１４、１３１０〜１３２１頁によって記載されるように、総容積２００μＬで、競合リガンドを含むか含まない、５０ｍＭトリス−ＨＣｌバッファーｐＨ７．４および約７ｎＭ［^３Ｈ］ヒスタミン（１８．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、ヒトヒスタミンＨ_４受容体をコードする合成遺伝子（ＧＥＮＥａｒｔＧｍｂｈ，Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の粗細胞ホモジネートを用いて実施した。結合している放射性リガンドを、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＧＦ／Ｃプレート上に回収し、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４、４℃）を含有する氷冷洗浄バッファー０．３ｍＬで３回洗浄した。
[実施例４０]

本発明の化合物の機能的プロフィールは、ＨＥＫ（ヒト胚腎臓）細胞で試験した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリエチレンイミンを用い、Ｈ_４受容体ｃＤＮＡおよびＣＲＥ−β−ガラクトシダーゼリポータープラスミド（ｐＣＲＥ／β−ｇａｌ、Ｃｈｅｎら、１９９５）で、一過性にトランスフェクトした。４８時間後、細胞を、１μＭのフォルスコリンを含有する血清不含ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）培地において、ヒスタミンの不在下または存在下で、推定Ｈ_４受容体リガンドに対して６時間曝露した。その後、β−ガラクトシダーゼ活性を、本質的には、Ｌｉｍら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５、３１４、１３１０〜１３２１頁によって記載され、当業者に知られているように決定した。

Claims

次式（Ｉ）

［式中、
Ｑは、ＣＲ^１またはＮであり、
Ｘは、ＣＲ^２またはＮであり、ただし、ＱおよびＸは、両方が同時にＮであることはなく、
Ｙは、ＣＲ^３またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１個もしくは複数のヘテロ原子を場合により含んでもよい炭化水素基であり、
Ｒ^７は、１個または複数のＮ原子を含む複素環基である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルまたは溶媒和物。
Ｒ^１およびＲ^２が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、アリールエチルＯ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、Ｓ−アリール、Ｓ−フェニル、Ｓ−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−アリール、ＮＨ−Ｃ_１〜４アルキル−ヘテロアリール、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、ＮＨ_２、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ_３）_２またはＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、
Ｒ^ａが存在せず、かつ、Ｒ^ｂがアシルであるか、または、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの各々が、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから選択されるかのいずれかであり、前記アリール、ヘテロアリール、アルキル、アシル、フェニルおよびシクロアルキル部分のいずれも、Ｃ_１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜５アルケニル、Ｃ_２〜５アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、Ｏ−フェニル、ＮＨ−フェニル、Ｓ−フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−フェニル、Ｃ_１〜４アルキル−フェニル、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＦ_３、Ｓ−ＣＦ_３、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮＲ^ａＲ^ｂから選択され、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルから選択され、フェニル、アルキルまたはシクロアルキル部分がいずれも、Ｃ_１〜３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１〜３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のうち少なくとも３つがＨである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^７が、４〜７員ヘテロシクリル、Ｃ_３〜７シクロアルキル−４〜７員ヘテロシクリルおよびビス−（４〜７員ヘテロシクリル）から選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
ＱがＣＲ^１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ^３であり、ＺがＮである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、各々Ｈである、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^７が４−メチルピペラジノである、請求項６または７に記載の化合物。
Ｒ^７が、４−メチル−１，４−ジアゼパン、３−メチルアミノ−アゼチジンまたは（３−メチルアミノ）ピロリドンである、請求項６または７に記載の化合物。
ＱがＮであり、ＸがＣＲ^２であり、ＹがＣＲ^３またはＮであり、ＺがＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^７が４−メチルピペラジノである、請求項１０に記載の化合物。
Ｑ、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６が各々Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
Ｘ、ＹおよびＺがＣＨであり、ＱがＮである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が各々Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
４−アミノ−６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン、２−（４−メチルピペラジニル）−４−フェノキシキナゾリン、４−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン、２−（４−メチルピペラジニル）−キノリン、２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン、６−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジニル）−キノリン、６−クロロ−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン、２−（４−メチルピペラジニル）−キナゾリン、３−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン、１−（４−メチルピペラジニル）−イソキノリン、３−ベンジル−２−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリン、６，７−ジクロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリンおよび７−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニル）−キノキサリンから選択される、請求項１に記載の化合物。
ヒスタミンＨ_４受容体でのアンタゴニズム、インバースアゴニズムまたは部分アゴニズムに関係している状態の治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
物理刺激、化学刺激、感染、被験体にとって異物である物体による侵襲に対する応答である、前記被験体における障害または不快感、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、ビティリジオ、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症およびシェーグレン症候群の治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
急性炎症、アレルギー性炎症、慢性炎症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介性真性糖尿病、癌、そう痒およびループスの治療において使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
前記請求項のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む薬学的組成物。
請求項１７から１９のいずれかに記載される治療で使用するための医薬の製造のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。