CN104892546A - 一类(2h)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类(2h)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用。(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物，其结构式如式(1)所示，其中R1为H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，并且该(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研究开发成抗肿瘤药物的潜力。

Description

一类(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学药物制备领域，具体涉及一类(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
苯并噻嗪骨架在药物化学中是一类重要的药效团。常见的苯并噻嗪类化合物有1,2-苯并噻嗪和1,4-苯并噻嗪。目前对1,2-苯并噻嗪类化合物研究比较多，其中已经上市的昔康类非甾体抗炎药就属于1,2-苯并噻嗪类药物。在1,4-苯并噻嗪类药物研究方面，抗菌、抗炎、抗高血压等活性研究报道较多，但是对1,4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性报道较少。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种类具有抗肿瘤细胞活性的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物。
本发明的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式(1)所示：
其中R1为一个取代的H、Cl、Br或-OCH3基等，R2为甲基或乙基等。
本发明的第二个目的是提供上述(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其合成过程如下：
其合成步骤如下：
苯并噻唑衍生物与乙炔二甲酸二甲酯或乙炔二甲酸二乙酯在甲醇水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲醇或乙醇和水，纯化得到中间体中间体在R2OH盐酸溶液中反应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间体中间体与氯乙酰氯在三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后去除二氯甲烷，经纯化得到(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物其中R1为一个取代的H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。
优选，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水＝5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为体积比乙醇：水＝5:1的混合液。
优选，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH：HCl＝3:1的混合液。
本发明的第三个目的是提供上述(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成分的上述(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物。
所述的抗肿瘤药物优选为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物及其制备方法，本发明的提供的制备方法，其流程简单，价格低廉，适合于大规模生产，来源可靠稳定，推广应用潜力大，并且该(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物抗肿瘤活性较强，具有进一步研究开发成抗肿瘤药物的潜力。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
化合物1的合成
将苯并噻唑10g(74.1mmol,1.0eq.)、乙炔二甲酸二甲酯11.8mL(93.33mmol,1.3eq.)于甲醇(50mL)：水(10mL)＝5:1的溶液中回流反应过夜，蒸干甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯＝3:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得17.3g黄色固体目标(化合物1)，产率：79％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.96(s,1H),7.12-7.06(m,3H),7.04-7.01(m,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H),3.57(s,1H),3.55(s,1H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：169.08,168.50,158.36,137.30,126.71,125.93,125.34,122.28,110.21,73.03,53.73,51.90,39.76；MS-ESI m/z:296.05[M+H]+。
实施例2：化合物2的合成
将苯并噻唑换为6-溴苯并噻唑，合成方法同实施列1，得到化合物2，产率：68％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.71(s,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.50(d,J＝3.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：168.85,167.13,161.19,132.19,129.50,129.29,123.85,121.40,118.79,53.45,53.44,50.13,41.61；MS-ESI m/z:395.95[M+Na]+。
实施例3：化合物3的合成
将10g(33.89mmol)实施列1的化合物1溶解于甲醇：盐酸＝3:1(体积比)的40ml溶液中回流四小时，蒸干甲醇和水，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯＝4:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5.9g黄色固体目标(化合物3)，产率：65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.00(dd,J＝7.5,1Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝8Hz,1H),4.71(d,J＝4.5Hz,1H),4.26(d,J＝4.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.59(s,3H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：170.70,169.63,139.55,127.43,126.51,119.03,115.93,113.30,55.63,53.19,53.07,41.47；MS-ESI m/z:268.06[M+H]+。
实施例4：化合物4的合成
将化合物1换为化合物2，合成方法同实施列3，得到化合物4，产率：58％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),4.72(t,J＝4.0Hz,1H),4.58(d,J＝4.0Hz,1H),4.27(d,J＝3.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：170.32,169.25,138.43,129.52,129.67,117.21,115.32,110.46,55.37,53.33,53.20,41.09；MS-ESI m/z:345.97[M+H]+。
实施例5：化合物5的合成
将乙炔二甲酸二甲酯换为乙炔二甲酸二乙酯，合成方法同实施列1，得到化合物将化合物1换为化合物合成方法同实施列3，得到化合物4，产率：64％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.03(d,J＝8Hz,1H),6.96(t,J＝8Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(d,J＝8Hz,1H),4.67(d,J＝5Hz,1H),4.57(s,1H),4.26-4.15(m,5H),1.26(t,J＝7Hz,3H),1.24(t,J＝7Hz,3H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：170.14,169.14,139.85,127.43,126.45,119.01,115.91,113.80,62.17,62.14,55.82,41.94,14.12,14.05；MS-ESI m/z:296.09[M+H]+。
实施例六：化合物6的合成
将5g(18.7mmol,1.0eq.)实施列3的化合物3与氯乙酰氯4.4ml(56.2mmol,3.0eq.)在三乙胺7.9ml(43.74mmol,3.0eq.)存在条件下，在20ml二氯甲烷中搅拌过夜，旋掉二氯甲烷，经固体硅胶柱层析，过柱条件体积比石油醚：乙酸乙酯＝5:1为洗脱液，洗脱馏分经浓缩得5.5g黄色固体目标(化合物6)，产率：86％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.37-7.27(m,2H),7.25-7.17(m,2H),5.99(s,1H),4.53(d,J＝5.5Hz,1H),4.22(d,J＝13.5Hz,1H),4.05(d,J＝12.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.65(s,3H).；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ：169.44,167.83,166.92,135.67,128.35,127.80,126.84,126.41,56.75,53.48,53.14,46.20,41.42；MS-ESI m/z:344.03[M+H]+。
实施例7：化合物7的合成
将化合物3换为化合物4，合成方法同实施列6，得到化合物7，产率：70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.43(s,1H),7.35(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.06(s,1H),4.22(d,J＝13.5Hz,1H),4.11(s,1H),3.78(s,3H),3.68(s,3H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：169.28,167.39,166.92,134.07,130.35,129.55,127.44,120.80,55.68,53.58,53.30,45.28,41.11；MS-ESI m/z:443.93[M+Na]+。
实施例8：化合物8的合成
将化合物3换为化合物5，合成方法同实施列6，得到化合物8，产率：76％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.35-7.27(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.02(s,1H),4.51(d,J＝5.5Hz,1H),4.28-4.18(m,3H),4.16-3.99(m,3H),1.29(t,J＝7Hz,3H),1.11(t,J＝7Hz,3H).；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ：169.07,167.32,166.95,135.60,128.24,127.65,126.60,126.44,62.71,62.33,56.67,46.56,41.38,14.00,13.92；MS-ESI m/z:372.06[M+H]+。
实施例9：化合物的细胞毒活性
正常培养条件下，癌细胞人白血病细胞K562、子宫颈癌细胞Hela、前列腺癌细胞DU145、淋巴瘤细胞U937、人肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人急性早幼粒白血病细胞株HL60在RPMI或DMEM的10％FBS和1％penicillin/streptomycin的条件下培养(5％CO2，37℃)。用CCK8(DOjinDo,Japan)方法计算细胞成活率。在384孔板中放置每孔中放置400-800个癌细胞及各浓度的化合物，空白液作为对照，计算72h后细胞增殖并计算化合物的IC50值。实验结果如表1所示。
表1：化合物对各种肿瘤细胞的细胞毒活性

Claims (8)

1.(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物，其特征在于，结构式如式(1)所示：
其中R1为H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。
2.一种权利要求1所述的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物的制备方法，其特征在于，其合成步骤如下：
苯并噻唑衍生物与乙炔二甲酸二甲酯或乙炔二甲酸二乙酯在甲醇水溶液或乙醇水溶液中反应，然后再去除甲醇或乙醇和水，纯化得到中间体中间体在R2OH盐酸溶液中反应，然后去除R2OH和盐酸，纯化得到中间体中间体与氯乙酰氯在三乙胺存在条件下，在二氯甲烷中反应，然后去除二氯甲烷，经纯化得到(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物其中R1为H、Cl、Br或-OCH3基，R2为甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的甲醇水溶液为体积比甲醇：水＝5:1的混合液，所述的乙醇水溶液为体积比乙醇：水＝5:1的混合液。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的R2OH盐酸溶液是体积比R2OH：HCl＝3:1的混合液。
5.权利要求1所述的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
7.一种抗肿瘤药物，其特征在于，含有有效量的作为活性成分的权利要求1所述的(2H)1,4-苯并噻嗪类化合物。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗人白血病、子宫颈癌、前列腺癌、淋巴瘤、人肺癌、人乳腺癌或人急性早幼粒白血病的药物。
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