JP2016506417A5 - - Google Patents
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Claims (20)
- 対象における肺動脈高血圧症(PAH)又は対象におけるPAHに関連した生物学的状態を治療する方法、及び/又は、対象における高い肺動脈圧を防止又は減少させる方法であって、対象に、治療有効量の構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を投与するステップを含み、構造1が以下の式:
(式中、
Xは、炭素又は窒素から独立に選択され;
R1 及びR 2 は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2 、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−OH、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R 3 は:Q 3 、
からなる群から選択され、
Q1 及びQ 2 は、直接結合、−CH 3 、−OH、−O−CH 3 、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F、及び構造:
からなる群から独立に選択され、
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基及びアリールオキシ基並びにその組合せからなる群から選択される)
を有し、
対象における高い肺動脈圧が対照集団における健常対象と比較して上昇しており、さらに、低い肺動脈圧が投与する前の対象における肺動脈圧と比較して低下している方法。 - 構造1の化合物が、構造2の化合物:
である、請求項1に記載の方法。 - 構造1の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記PAHが、新生内膜の病変若しくは網状病変又はその両方を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記PAH、PAHに関連した生物学的状態、及び/又は前記PAHが、以下の適応症:原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、HIV感染症、肝炎、門脈圧亢進症、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、透析での慢性腎不全、異常な、右心室収縮期圧(RVSP);肺動脈圧;心拍出量;右心室(RV)肥大;及び肺動脈(PA)肥大に関連したPAHの1つ又は複数に続いて起こる、請求項1に記載の方法。
- 前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、第2の薬物と併用して投与し、前記第2の薬物が、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、PDE5阻害剤、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、グアニル酸シクラーゼ刺激因子、カルシウムチャンネル遮断薬、β遮断薬、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト及びACE阻害剤からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量の構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が有害な副作用を伴わず、前記有害な副作用が、投与する前の対象と比較した対象における肺機能の低下、全身血圧の増大又は低下、免疫無防備状態の骨髄抑制、貧血、低酸素症の1つ又は複数を含む、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物が、受容体チロシンキナーゼ(RTK)と共有結合的に相互作用し、前記RTKがPDGFR若しくはcKit又はその両方であり、前記PDGFRが、PDGFR−α、PDGFR−β、PDGFR−αα、PDGFR−ββ及びPDGFR−αβからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物を、吸入又は経口より約0.001mg/kg〜約1mg/kgの総1日投与量で投与する、請求項1から9までのいずれか一項に記載の方法。
- 構造1の化合物が構造チャートAに示すような3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の化合物(RはH、F、CH3又はCF3である)であり、及び/又は構造1の化合物がチャートBに示すような構造13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33又は34の化合物である、請求項1に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象におけるRV機能及び心拍出量の1つ又は複数の増大を伴い、及び/又は肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象におけるRV肥大、PA肥大、RVSP及び持続的PA圧の1つ又は複数の低下を伴う、請求項1に記載の方法。
- 肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較して、対象における肺機能の低下及び全身血圧の増大を伴わず、及び/又は肺動脈圧の減少が、投与する前の対象と比較した対象における肺動脈圧の低下である、請求項12に記載の方法。
- 過剰増殖、新生組織形成、過形成、形成異常、血管形成、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能及び心臓血管機能に関連した1つ又は複数の疾患を治療するための、以下の式:
{式中、Xは、炭素又は窒素から独立に選択され;
R1 及びR 2 は、同じであっても異なっていてもよく、H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、置換及び非置換アミジニル基、置換及び非置換グアニジニル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換アルケニル基、置換及び非置換アルキニル基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、置換及び非置換アミノアルキル基からなる群から独立に選択され、
R4、R5、R6及びR7は、同じであっても異なっていてもよく、存在せず、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−OH、−CH3、−CF3、−NH2、−C≡N、−C=N基、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換及び非置換アミノアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH2 、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、−OH、置換及び非置換アルコキシ基、置換及び非置換アリールオキシ基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、及び−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立に選択され;
R 3 は:Q 3 、
からなる群から選択され、
Q1 及びQ 2 は、直接結合、−CH 3 、−OH、−O−CH 3 、−C−N−C(=O)−C=C、−C−N−C(=O)−C−F及び以下の構造:
からなる群から独立に選択され、
Q3は、存在せず、直接結合、H、C、Cl、Br、F、I、−CN、−NO2、−CH3、−CF3、−NH2、−C(=O)−、−C−N−R12、−C≡N、−C−N−C基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−C=N基、−C(=O)−基、−C(=O)−C−基、−C(=O)−C=C、−CF3、−C≡N、−C−N−C−基、−C−N−C(=O)−基、−C−N−C(=O)−C−F、−C−N−C(=O)−C=C、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換及び非置換アルキル基、置換及び非置換アリール基、置換及び非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基及びアリールオキシ基並びにその組合せからなる群から選択される}
を有する構造1の化合物、前記化合物の互変異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記互変異性体の薬学的に許容される塩又はその混合物。 - 構造1の化合物が構造2の化合物:
である、請求項14に記載の化合物。 - 構造1の化合物を、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内で、又は吸入により投与する、請求項14に記載の化合物。
- 前記疾患が、癌、転移性癌、HIV、肝炎、PAH、原発性PAH、特発性PAH、遺伝性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連したエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連していないエンドグリン、薬物誘発性PAH、及び毒素誘発性PAH、全身性硬化症、混合性結合組織疾患、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素症、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患(PVOD)、肺毛細血管腫症(PCH)、左心疾患性肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜症、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、COPD、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性暴露、発育異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)、不明確な多因子性機序での肺高血圧症、血液学的障害、骨髄増殖障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球増殖症、リンパ管平滑筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、線維性縦隔炎、及び透析での慢性腎不全に関連したPAHからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- 前記塩が、硫酸塩、リン酸塩、メシラート、ビメシラート、トシラート、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩又はビス塩酸塩である、請求項14に記載の化合物。
- 構造1の化合物が、チャートAに示すような構造3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の化合物(RはH、F、CH3又はCF3である)であり、及び/又は構造1の化合物が、チャートBに示すような構造13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33又は34の化合物である、請求項14に記載の化合物。
- 前記治療が、運動能力の改善、6分間歩行距離の増大、機能クラスの改善、クラスIVからクラスIII、II若しくはIへの改善又はクラスIIIからクラスII若しくはIへの改善又はクラスIIからクラスIへの改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の減少、心房中隔裂開術の必要性の減少及び寿命又は全生存期間の増大の1つ若しくは複数をもたらす、請求項1に記載の方法。
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