KR20120008078A - 튜불린 저해제 - Google Patents

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앤드류 프레드릭 윌크스
마이클 프랜시스 해르트
해리슨 시칸와이카
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콜레트 글로리아 심스
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Abstract

본 발명은 미세관 중합 및 관련된 질환 상태 조절에 있어서의 하기 일반식 (I), (II), (III), (IV)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 키나제 관련 질환 상태 치료에 있어서의 일반식 (I), (III), (IV)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 신규한 일반식 (II), (III), (IV)로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

Description

튜불린 저해제{TUBULIN INHIBITORS}
본 발명은 튜불린과의 결합에 의해 작용하는 화합물을 투여함으로써 암 증식 및 그외 증식성 질환을 억제하는 방법 및 상기 투여에 적합한 신규한 헤테로사이클 화합물에 관한 것이다.
통제되지 않거나 또는 비정상적인 세포 증식의 진행으로 발생되는 다양한 인간 및 동물 질환들이 있다. 이러한 질환들 중에서도 가장 주된 것은 암으로서, 조절되지 않은 증식 및 분화 결핍을 특징으로 하는 다양한 종류의 세포성 암을 통칭한다. 통제되지 않거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 또다른 질환으로서 건선이 있다. 건선은 건조한 비늘 및 플라크(plaque)가 형성되는 일반적인 만성 피부 질환이다. 이러한 건선은 표피 세포의 과잉 증식(hyperproliferation), 및 각질 세포의 불완전한 분화로 인해 발생한다. 건선은 두피, 팔꿈치, 무릎, 등, 둔부, 손톱, 눈썹 및 사타구니에서, 가벼운 수준에서부터 대단히 심각한 수준에 이르기까지 다양한 수준으로 나타나며, 이러한 건선으로 인해, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 농포 건선(pustular psoriasis) 및 박탈 건선성 피부염(exfoliative psoriatic dermatitis)이 유발된다. 현재로서는 건선을 치료하기 위한 일반적인 치료법이 존재하지 않는다. 건선이 가벼운 수준인 경우에는 종종 국소 코르티코스테로이드를 이용하여 치료하는 반면, 보다 심각한 수준인 경우에는 대사 저해제인 메토트렉세이트(methotrexate), DNA 합성 저해제인 수산화요소(hydroxyurea), 및 미세관 파괴제(microtubule disrupter)인 콜히친(colchicine)과 같은 증식 저해제를 이용하여 치료할 수 있다.
비정상적으로 높은 수준의 세포 증식과 관련된 그 밖의 질환으로는, 혈관 평활근 세포에서의 재협착증(restenosis); 내피 세포, 염증 세포, 및 사구체 세포에서의 염증성 질환 상태(inflammatory disease state); 심근 세포에서의 심근경색증(myocardial infractoin); 신장 세포에서의 사구체신염(glomerular nephritis); 내피 세포에서의 이식 거부(transplant rejection); 및 해당 세포 및/또는 그 외의 감염된 세포에서의 HIV 감염 및 말라리아와 같은 감염성 질환(infectious disease)을 들 수 있다.
이 같은 세포 증식은, 알킬화제(alkylating agent); 토포이소머라제 저해제(topoisomerase inhibitor); 뉴클레오타이드 유사체; 항생제; 호르몬 길항제(hormone antagonist); 및 핵산 손상제(nucleic acid damaging agent) 등을 포함하는 몇 가지 메카니즘에 의해 억제될 수 있다. 세포 증식을 억제하는 약리학적으로 중요한 메카니즘중 하나는, 튜불린을 결합시키는 것이다. 튜불린은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 비대칭형 이량체(dimer)로서, 상기 이량체를 중합함으로써, 세포 골격의 구성 요소인 미세관을 형성할 수 있다. 미세관은 다양한 작용을 수행할 수 있도록 매우 역동적이어야 한다. 안정적인 미세관은 세포 주기의 특정 단계, 또는 특정 세포형 또는 특정 세포 기관에서, 예를 들면, 축색돌기(axon)에서의 수송 시, 또는 섬모 및 편모 운동시 요구된다. 상기 미세관은 세포 주기 중 G2기에 조합되고, 세포 분열이 진행되는 동안 자매 염색분체의 분리를 용이하게하는 유사분열 방추체 형성에 작용한다. 따라서, 세포 분열에서의 미세관의 필수적인 역할과 튜불린과 상호 작용하여 상기 세포 주기를 방해하는 약물의 효능으로 인해, 튜불린은 항암제, 살진균제, 및 제초제를 포함한 활용에 훌륭한 표적이 되었다. 즉, 콜히친, 파클리탁셀(paclitaxel), 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴(vinblastine)), 에피틸론(epithilone), 할리콘드린(halicondrin), 베노밀(benomyl), 및 메벤다졸(mebendazole)과 같은 통상적인 튜불린 리간드는 유사 분열 시의 G2/M 경계기로 세포 주기를 정지시키는 튜불린에 결합함으로써, 세포 주기를 직접 저해한다. 이러한 메카니즘은 상기 유형의 화합물을 이용한 치료의 기본이 되며, 예컨대, 콜히친을 이용한 통풍(gout)의 치료, 파클리탁셀을 이용한 재발협착증의 치료, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에포틸론, 및 할리콘드린을 이용한 암 치료, 베노밀을 이용한 진균 감염 치료, 및 메벤다졸을 이용한 말라리아와 연충(helminth)의 치료가 있다.
또한, 다양한 방법으로 미세관의 동력성(dynamics) 및 안정성을 저해함으로써, 세포 분열을 저해할 수 있다. 미세관을 안정화하거나, 또는 미세관의 중합 반응을 억제함으로써, 세포 주기 중 몇 단계에서 필요한 세포 골격의 재건을 억제하여, 세포 주기 중의 한 단계에서 그 다음 단계로의 진행을 정지시킬 수 있다. 튜불린 결합형 약물(tubulin-binding drug)은 크게 콜히친 유사체, 빈카 알칼로이드, 및 탁산(taxane)의 세 종류로 구분되며, 이들 각각은 β-튜불린 분자 상에 특정 결합 부위를 갖고 있다. 파클리탁셀(Taxol™) 및 이와 관련된 탁산계 물질은 미세관을 안정화하는 약물계로서, 궁극적으로는 미세관을 재건할 수 없도록 “냉동(freezing)”시키는 프로세스를 따른다 (Jordan M. A. 및 Wilson L., 1998). 이후, 유사 분열 정지는 세포 자살 메카니즘을 유발하여 세포의 자살을 초래하게 된다. 콜히친과 β-튜불린 상의 동일 부위에 결합하는 몇 종의 기타 화합물과 그외 각종 콜히친 유사체도 튜불린의 중합 반응을 파괴하여 미세관 형성을 중단시킨다. 한편, 빈블라스틴 및 몇 종의 기타 빈카계 약물(vinca-related drug)은 상기 콜히틴이 결합하는 부위와는 다른 부위에 결합한다. 빈카계 약물의 결합 부위에 결합하는 화합물은 미세관의 형성을 방해하고, 미세관의 구조를 불안정하게 한다(Jordan et al., 1986; Rai and Wolff(1996)).
본 발명은 튜불린에 결합함으로써 미세관의 동력성을 잠재적으로 조절하는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 활발하게 분열 중인 세포에 대해 직접 또는 간접적으로 유해하며, 암, 바이러스성 감염, 세균성 감염, 혈관의 재협착증, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 건선의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 아울러, 본 발명은 전술한 질환 상태를 치료하기 위한 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 다른 일면으로서, 본 발명은 암 세포, 박테리아 세포, 또는 상피 세포와 같이 활발하게 증식 중인 세포의 사멸 방법, 및 모든 종류의 암, 감염 질환, 염증 질환, 및 일반적인 세포 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 또 다른 일면으로서, 본 발명은 건선 및 그 밖의 피부 질환과 같이, 급속하게 증식 중인 세포가 존재하는 것을 특징으로 하는 기타 의학적 증상의 치료 방법을 제공한다.
일 구현예로서, 본 발명의 방법은 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 및/또는 백혈병의 치료에 이용된다. 또한, 전술한 방법을 단독으로, 또는 치료 요법의 일부로서 이용할 수 있는 질환을 예시하면, 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경아교종(glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 들 수 있다.
다른 구현예로서, 본 발명의 방법은 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는 결장 조직에서 생성된 암종과 같은 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
또 다른 구현예로서, 본 발명의 방법은 지방세포암, 예를 들면, 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육종과 같은, 지방 조직에서 발생되는, 증식성 또는 종양성 질환을 치료하는 데 이용된다.
아울러, 다른 구현예로서, 전술한 조성물 및 화합물을 이용하여, 감염체 및 기생체(예를 들면, 박테리아, 파동편모충(trypanosome), 진균 등)를 제어할 수 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 치환된 헤테로사이클 골격을 기재로 하는 일군의 화합물이 암 세포의 성장 및 증식을 억제한다는 것을 발견하였다. 아울러, 상기 화합물이 튜불린에 결합할 수 있다는 것을 알아내었다. 또한, 전술한 화합물이 그 밖에 과잉 증식과 관련이 있는 질환을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 프로드럭(prodrug), 염, 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 결정형, 또는 부분 입체이성질체(diastereomer)의 1종 이상을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 미세관의 중합을 조절하는 방법을 제공한다:
Figure pat00001
상기 일반식 (I)에서,
R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
R2는 할로겐, C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, C1 -4 알킬NR8R9, OC1 -4 알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9 및 NR8SO2R9 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR11로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R10은 H, C1 -4 알킬, 아릴 및 헤트아릴 중에서 선택되며;
R11은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되며;
Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR14COR12, NR14CONR12R13 또는 N14SO2R13이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H; CH2F; CHF2; CF3; CN; OH, OC1 -4 알킬 또는 NR15R16로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 사이클로알킬; 사이클로헤트알킬; C1 -4 알킬 사이클로알킬; 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR14로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있고;
R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
W는 H, C1 -4 알킬, 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, 여기서 C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00002
상기 일반식 (II)에서,
R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
R2는 C1 -4 알킬 및 OC1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
Y는 CH2OH, 0C1 - 4알킬OH, OC1 - 4알킬Rl2, OC1 - 4알킬NR12NR13, C(O)R12, CH2R12, COOR12, CONR12R13, OCONR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12 또는 NHCONR12R13이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬, (CH2)3NEt2, (CH2)2NMe2, (CH2)5NH2, (CH2)20H,
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 H, C1 -4 알킬 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, 여기서 C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되며;
상기에서, Y가 CH2R12이면, R12는 H 또는 C1 - 2알킬이 아니다.
본 발명의 제3 측면은, 제2 측면에 기재된 1종 이상의 화합물과 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은, 상기 제2 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제3 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제5 측면은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00010
상기 일반식 (III)에서,
X1, X2, X3 및 X4는,
(i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iii) X1 및 X3은 N이고, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iv) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(v) X1는 N이고, X2, X3,및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vi) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vii) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(viii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
(ix) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R2는 C1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1 - 6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
본 발명의 제6 측면은, 담체 및 제5 측면에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제7 측면은 상기 제5 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제6 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제8 측면은 상기 제5 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제6 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 단백질-키나제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제9 측면은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00011
상기 일반식 (V)에서,
X1, X2, X3 및 X4는,
(i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iii) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iv) X1는 N이고, X2, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(v) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vi) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
(viii) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R2는 OH, OC1 - 6알킬, OC1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1-6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬 또는 C2-6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
본 발명의 제10 측면은, 담체 및 제9 측면에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제11 측면은 상기 제9 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제10 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제12 측면은 상기 제9 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제10 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 단백질-키나제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 측면은 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 미세관의 중합을 조절하는 방법을 제공한다:
Figure pat00012
상기 일반식 (I)에서,
R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
R2는 할로겐, C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, C1 -4 알킬NR8R9, OC1 -4 알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9 및 NR8SO2R9 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR11로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R10은 H, C1 -4 알킬, 아릴 및 헤트아릴 중에서 선택되며;
R11은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되며;
Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR14COR12, NR14CONR12R13 또는 N14SO2R13이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H; CH2F; CHF2; CF3; CN; OH, OC1 -4 알킬 또는 NR15R16로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 사이클로알킬; 사이클로헤트알킬; C1 -4 알킬 사이클로알킬; 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR14로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있고;
R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
W는 H, C1 -4 알킬, 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택된다.
바람직하기로는, 상기 방법은 과잉 증식 관련 질환의 치료에 사용된다.
바람직하기로는 상기 화합물은 표 2의 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 제2 측면은 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00013
상기 일반식 (II)에서,
R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
R2는 C1 -4 알킬 및 OC1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
Y는 CH2OH, 0C1 - 4알킬OH, OC1 - 4알킬Rl2, OC1 - 4알킬NR12NR13, C(O)R12, CH2R12, COOR12, CONR12R13, OCONR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12 또는 NHCONR12R13이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬, (CH2)3NEt2, (CH2)2NMe2, (CH2)5NH2, (CH2)20H,
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
또는
Figure pat00020
이고;
n은 0 내지 4이고;
W는 H, C1 -4 알킬 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되며;
상기에서, Y가 CH2R12이면, R12는 H 또는 C1 - 2알킬이 아니다.
본 발명의 제3 측면은, 제2 측면에 기재된 1종 이상의 화합물과 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은, 상기 제2 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제3 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 과잉 증식과 관련된 질환은 미세관의 중합 조절에 의해 치료가능하다.
본 발명의 제5 측면은 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00021
상기 일반식 (III)에서,
X1, X2, X3 및 X4는,
(i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iii) X1 및 X3은 N이고, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iv) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(v) X1는 N이고, X2, X3,및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vi) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vii) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(viii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
(ix) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R2는 C1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1 - 6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
전술한 기재에서,
C1 -4 알킬은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하고,
아릴은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 이종원자(heteroatom)를 포함하는 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로 방향족고리(heteroaromatic ring)를 의미하고,
사이클로알킬은 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR24로 이루어진 군에서 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함하는 3-8원의 포화 고리를 의미하며, 여기서 R24는 H, C1 -4 알킬, 아릴, 또는 헤트아릴이다.
본 발명의 바람직한 구현예로, 상기 화합물은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체 중에서 선택된다:
Figure pat00022
상기 일반식 (IV)에서,
X1, X2, X3 및 X4는,
(i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iii) X1 및 X3은 N이고, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iv) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(v) X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vi) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vii) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(viii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
(ix) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬NR5R6이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R2는 C1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1 - 6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
Q는 CH이고;
W는 C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되며, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1-4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Y는 H, C1 - 4알킬 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
전술한 기재에서,
C1 -4 알킬은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하고,
아릴은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로 방향족고리를 의미하고,
사이클로알킬은 3-8원환의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR24로 이루어진 군에서 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함하는 3-8원환의 포화 고리를 의미하며, 여기서 R24는 H, C1 -4 알킬, 아릴, 또는 헤트아릴이다.
본 발명의 제6 측면은, 담체 및 제5 측면에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제7 측면은 상기 제5 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제6 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 과잉 증식과 관련된 질환은 미세관 중합의 조절에 의해 치료가능하다.
본 발명의 제8 측면은 상기 제5 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제6 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 단백질-키나제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제9 측면은 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체를 제공한다:
Figure pat00023
상기 일반식 (V)에서,
X1, X2, X3 및 X4는,
(i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iii) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(iv) X1는 N이고, X2, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(v) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vi) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
(vii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
(viii) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R2는 OH, OC1 - 6알킬, OC1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1-6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
전술한 기재에서,
C1 -4 알킬은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 직쇄형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하고,
아릴은 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미하고,
헤트아릴은 O, N, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함하는 치환되지 않은, 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원의 헤테로 방향족고리를 의미하고,
사이클로알킬은 3-8원의 포화 고리를 의미하며,
사이클로헤트알킬은 O, S, 및 NR24로 이루어진 군에서 선택되는 1-3개의 이종원자를 포함하는 3-8원의 포화 고리를 의미하며, 여기서 R24는 H, C1 -4 알킬, 아릴, 또는 헤트아릴이다.
본 발명의 제10 측면은, 담체 및 제9 측면에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 제11 측면은 상기 제9 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제10 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
바람직하기로는, 상기 과잉 증식과 관련된 질환은 미세관 중합의 조절에 의해 치료가능하다.
본 발명의 제12 측면은 상기 제9 측면 따른 1종 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 상기 제10 측면에 따른 조성물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 단백질-키나제 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 모든 배위 이성질체(conformational isomer)(예컨대, 시스(cis) 및 트랜스(trans) 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지며, 따라서, 서로 다른 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체의 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그들의 혼합물의 용도, 및 본 발명에 따른 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그들의 혼합물을 이용하거나 함유할 수 있는 모든 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물은 또한 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변체 및 그들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
그리고, 유리 아미노기, 아미도기, 하이드록시기, 또는 카르복시기를 갖는 일반식 I, II, III, IV 및 V의 화합물들은 프로드럭로 전환될 수 있다. 프로드럭은, 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예: 2개, 3개, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 사슬이 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 유리된 아미노산, 하이드록시산, 및 카르복시산 기에 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 통상 3개의 문자 기호로 표시된 20개의 천연 아미노산을 포함하며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린(citrulline), 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 프로드럭은 또한 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드, 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V에서의 전술한 치환기들과 공유 결합된 화합물을 포함한다. 프로드럭은 또한 인-산소 결합을 통해 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 유리된 하이드록시기에 결합된, 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 포스페이트 유도체(예: 산, 산의 염 또는 에스테르)를 포함한다. 프로드럭은 또한, 유리된 하이드록시기를 가지며 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물에 아실옥시알킬 또는 포스포노옥시알킬 모이어티가 공유 결합된 화합물을 포함한다. 그리고, 상기 아실옥시알킬 또는 포스포노옥시알킬 모이어티는 또한, N-(아실옥시알킬)-피리디늄염 또는 N-(포스포노옥시알킬)-피리디늄염의 형성 반응을 통해, 피리딜환을 가지며 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물에 공유 결합될 수 있다. 아울러, 본 발명은 상기 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 미세관의 동력성을 조절에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 빌명의 치료 및 예방방법을 포함한다. 또한 본 발명은 일반식 II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물의 프로드럭을 투여하는 단계를 포함하는 미세관의 교란에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 빌명의 치료 및 예방방법을 포함한다.
다른 바람직한 구현예로서, 상기 화합물은 W가 C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알킬아미노이며, 상기 W가 결합된 키랄(chiral) 탄소에서 S 키랄성(chirality)을 갖는다. 상기 화합물은 정제된 이성질체 또는 임의의 비율의 이성질체들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 이 때, 상기 혼합물은 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 바람직한 이성질체를 포함하는 것이 바람직하다.
또다른 바람직한 구현예로서, 본 발명은 표 1의 화합물중에서 선택된 화합물, 담체 및 하나 이상의 표 1의 화합물을 포함하는 조성물 및 표 1의 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 개체의 과다 증식과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
더 바람직하기로는, 상기 과잉 증식과 관련된 질환은 미세관의 중합 조절에 의해 치료가능하다.
또한, 본 발명은 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물들중 어느 하나의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 미세관 중합의 조절 방법을 제공한다.
바람직한 구현예로, 본 발명에서는 표 1의 화합물들중에서 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 개체의 미세관 중합의 조절 방법이 제공된다.
본 발명은 과다 증식과 관련된 질환 치료를 위해 투여될 수 있는 일반식 I, II, III, IV 및 V의 화합물을 제공한다. 바람직하기로는, 상기 과잉 중식과 관련된 질환은 미세관 중합의 조절에 의해 치료가능하다. 바람직한 구현예로, 상기 과잉 증식과 관련된 질환 또는 질병 상태는, 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteogenic sarcoma), 골육종(chordoma), 맥관육종(angiosarcoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 윤활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유윙 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 대장암종(colon carcinoma), 췌장암(pancreatic cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 기저세포암종(basal cell carcinoma), 샘암종(adenocarcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 피지샘암종(sebaceous gland carcinoma), 유두암종(papillary carcinoma), 유두모양샘암종(papillary adenocarcinoma), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 속질암종(medullary carcinoma), 기관지유래암종(bronchogenic carcinoma), 신세포암종(renal cell carcinoma), 간암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 정상피종(seminoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 빌름 종양(Wilm's tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular tumor), 폐암종(lung carcinoma), 소세포폐암종(small cell lung carcinoma), 방광암종(bladder carcinoma), 상피내암종(epithelial carcinoma), 신경아교종(glioma), 별아교세포종(astrocytoma), 속질모세포종(medulloblastoma), 머리인두종(craniopharyngioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경종(acoustic neuroma), 희소돌기아교세포종(oligodendroglioma), 수막종(meningioma), 멜라닌종(melanoma), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 망막모세포종(retinoblastoma)을 포함하는 암, 및 유방, 전립선, 신장, 방광, 또는 결장 조직에서 생성된 암종(carcinoma); 지방세포 종양, 예컨대 지방종(lipoma), 섬유지방종(fibrolipoma), 지방모세포종(lipoblastoma), 지방종증(lipomatosis), 히베모마(hibemoma), 혈관종(hemangioma), 및/또는 지방육종(liposarcoma)과 같은 지방 조직에서 나타나는 종양성 질환; 바이러스성 감염, 말라리아 감염, 및 세균성 감염을 포함하는 감염성 질환; 혈관의 재협착증(vascular restenosis); 및 자가면역 질환, 사구체신염(glomerular nephritis), 심근경색증(myocardial infractoin), 및 건선을 포함하는 염증성 질환으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 일반식 II, III 및 IV는, 과잉 증식과 관련된 질환 또는 질병 상태 및/또는 단백질-키나제 관련 질환 또는 질병 상태의 치료에 이용될 수 있다. 바람직하기로는, 상기 질병 상태는, 알레르기성 천식, 아토피성 피부염(습진), 및 알레르기성 비염(Rhinitis)을 포함하는 아토피성 질환(Atopy); 알레르기성 접촉성 피부염(Allergic Contact Dermatitis) 및 과민성 폐렴(Hypersensitivity Pneumonitis)을 포함하는 세포 매개성 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity); 전신 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus; SLE), 류마티스성 관절염, 아동 관절염(Juvenile Arthritis), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 경화증(Scleroderma), 다발성 근육염(Polymyositis), 경직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 및 건선성 관절염(Psoriatic Arthritis)을 포함하는 류마티스성 질환; I형 당뇨병, 자가면역성 갑상선 질환, 및 알쯔하이머병을 포함하는 기타 자가면역성 질환; 엡스타인 바르 바이러스(Epstein Barr Virus; EBV), B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HIV, HTLV 1, 바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus; VZV), 및 인간 파필로마 바이러스(Human Papilloma Virus; HPV)를 포함하는 바이러스성 질환 중에서 선택된다.
과잉 증식과 관련된 질환 및/또는 단백질-키나제 관련 질환의 치료 또는 예방 시에, 적절한 용량 수준은 일반적으로 하루에 환자의 체중(㎏) 당 약 0.01 내지 500 mg이 될 것이며, 이 용량은 1회 용량으로 투여되거나, 복수회 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용량 수준은 약 0.1 내지 약 250 mg/kg/일; 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100 mg/kg/일이 될 것이다. 적절한 용량 수준은 약 0.01 내지 250 mg/kg/일, 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 이 범위 내에서, 상기 용량은 0.05 내지 0.5 mg/kg/일, 0.5 내지 5 mg/kg/일, 또는 5 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 경구 투여의 경우, 상기 조성물은, 치료받을 환자의 증후에 따라 용량을 조절하여, 1.0 내지 1000 ㎎의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 처방으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투약 용량 수준 및 투약 회수는 가변적일 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성(metabolic stability) 및 작용 기간, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 분비율, 약물 배합, 특정 증상의 심각도, 및 숙주에 실시중인 요법을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
인간과 같은 영장류 이외에, 기타 다양한 포유류를 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다. 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 랫 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물을 비제한적으로 포함한 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 상기 방법은 조류종(예, 닭)과 같은 다른 종에 대해서도 실시될 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여, 염증 및 감염과 관련된 질환 및 증상을 치료할 수 있다. 바람직한 구현예로서, 상기 질병 또는 증상의 치료에 있어서, 호산구(eosinophil) 및/또는 림프구(lymphocyte)의 작용을 억제 또는 촉진함으로써, 염증 반응을 조절할 수 있다.
세포 증식의 억제가 필요하며, 전술한 방법에 따라 치료되는 대상은, 이들로 제한되지는 않으나, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아피그, 랫트, 또는 기타 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 동물종을 포함하는 포유류이며, 바람직하게는 남성 또는 여성 인간이다.
“치료학적 유효량”이란 용어는, 연구자, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 연구 조사된 조직, 조직계(system), 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 대상 조성물의 양을 의미한다.
화합물 "의 투여" 및/또는 "투여"는 본 발명의 화합물을, 치료를 필요로 하는 개체에 제공함을 의미하는 것으로서 이해되어야 한다.
본 발명은 유효량으로 과잉 증식과 관련된 질환을 치료할 수 있는 일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물들중 하나와 약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 아래 기재된 다른 치료제를 포함할 수 있으며, 예컨대, 일반적인 고상 또는 액상 비히클 또는 희석제 뿐만 아니라 목적한 투여 방식에 적절한 타입의 약학적 첨가제(예, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향료 등)를 약학 제형 분야에 공지된 기술에 따라 이용하여 제형화될 수 있다.
일반식 I, II, III, IV 및 V로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 비독성 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 용량 제형의 형태로, 임의의 적절한 방식으로, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 또는 분말 형태로서의 경구 투여; 설하(sublingually) 투여; 구강(buccally) 투여; 예컨대, 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 또는 수조내(intracisternal) 주사(injection) 또는 주입(infusion) 기술에 의한 비경구(parenterally) 투여 (예를 들면, 멸균된 주사 가능한 수계 또는 비수계 용액, 또는 현탁액); 예컨대, 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의한 경비(nasally) 투여; 예컨대, 크림 또는 연고 형태로서의 국소 투여; 또는 예컨대, 좌약 형태로서의 직장(rectally) 투여가 가능하다. 상기 화합물은, 예컨대 속방형(immediate release) 또는 서방형(extended release)에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방형 또는 서방형 제형은 본 발명의 화합물을 포함하는 적절한 약학적 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 특히 서방형의 경우에는, 피하 삽입기(subcutaneous implant) 또는 삼투 펌프(osmotic pump)와 같은 기구를 사용함으로써 달성할 수 있다.
본원에 사용된 “조성물”이란 용어는, 특정 성분을 정해진 양으로 포함하는 산물, 및 상기 특정 성분들의 정해진 양의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 포괄한다. "약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분과 함께 사용하기에 적합하며(compatible), 그의 수령체에 대해 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약학적 조성물은, 단위 용량 형태로 편리하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 조제될 수 있다. 모든 방법들은 활성 성분을 담체와 조합하여, 하나 이상의 보조 성분(accessory ingredient)을 구성하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 약학적 조성물은 활성 성분을, 액상 담체 또는 미세하게 분쇄된 고상 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 조합함으로써 제조되며, 경우에 따라서는 상기 생성물을 원하는 제형 형태로 조제할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서, 활성 대상 화합물은 질환의 진행 또는 증상에 대해 원하는 효과를 유도하기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에 사용된 "조성물"이란 용어는, 특정 성분을 정해진 양으로 포함하는 생성물, 및 상기 특정 성분들의 정해진 양의 조합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 망라한다.
상기 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구용 용도, 예컨대 정제, 트로키(troche), 로젠즈(lozenge), 수계 또는 유계 현탁액, 분산성 분말 또는 과립제, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은, 약학적으로 훌륭한 좋은 맛의 조제약(preparation)을 제공하기 위하여, 감미제(sweetening agent), 향미제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 및 방부제(preserving agent)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합하며 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제를 예시하면, 비활성(inert) 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트, 또는 소듐 포스페이트; 과립화제(granulating agent) 및 붕해제(disintegrating agent), 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제(binding agent), 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아, 및 윤활제(lubricating agent), 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 그리고, 상기 정제를, 위장관(gastrointestinal tract) 내에서의 붕해(disintegration) 및 흡수를 지연시킴으로써, 장기간에 걸친 지속된 작용을 제공하도록, 공지된 기술에 따라 코팅할 수도 있고, 코팅하지 않을 수도 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 연장 물질(time delay material)이 사용될 수 있다. 이들은 또한, 방출의 조절을 위한 삼투성의 치료용 정제(osmotic therapeutic tablet)를 조제하기 위해, 코팅될 수도 있다.
경구용 용도의 제형은 또한, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물, 또는 오일상 매질, 예컨대 피넛 오일, 액상 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
상기 수계 현탁액은 수계 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로서는 현탁화제(suspending agent), 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무가 있으며, 분산화제(dispersing agent) 또는 습윤화제(wetting agent)는 천연 포스파타이드(phosphatide), 예컨대 레시틴(lecithin), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올(heptadecaethyleneoxycetanol)의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨(hexitol) 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르(partial ester)와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 상기 수계 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
상기 유계 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 내에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 상기 유계 현탁액은 증점제(thickening agent), 예컨대 밀랍(beeswax), 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 이상에 제시한 바와 같은 감미제 및 향미제는 좋은 맛의 경구용 조제약을 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제(anti-oxidant)를 첨가함으로써, 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수계 현탁액을 제조하는 데 적합한 분산성 분말 및 과립제는 분산제 또는 습윤화제, 현탁화제, 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제는 이미 앞에서 예시한 바 있다. 부가적인 부형제, 예컨대 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 O/W형 에멀젼(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 상기 에멀젼에서, 유상(oily phase)은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제(emulsifying agent)를 예시하면, 천연 고무, 예컨대 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무(gum tragacanth), 천연 포스파타이드, 예컨대 대두(soy bean), 레시틴, 및 예컨대 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 및 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는, 감미제(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 또는 수크로오스)와 조합하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 진통제(demulcent), 방부제, 향미제, 및 착색제를 더 함유할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 살균된 주사 가능한 수계 또는 유성(oleagenous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상술한 바와 같은 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용해 동 기술 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사 가능한 살균 조제약은 또한 1,3-부탄 디올 용액과 같은 비경구용으로서 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 중의 주사 가능한 살균된 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액(Ringer's solution), 및 소듐 클로라이드 등장 용액(isotonic solution)이 있다. 또한, 살균된 고정(fixed) 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 저자극성 베이스 오일(fixed oil)이 사용될 수 있다. 그 외에도, 올레산과 같은 지방산이 주사액의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물을 직장에 투여하기 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온(ordinary temperature)에서는 고체 상태이나 직장 내의 온도에서는 액체 상태가 됨으로써, 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 비자극성(non-irritating)의 적절한 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 부형제 물질로을 예시하면, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
국소 용도의 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다 (이 같은 적용을 위해서, 국소 적용은 구강 세정 및 양치질을 포함할 것이다).
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질(phospholipid) 또는 기타 지질 물질로부터 유래된 것이다. 리포좀은 수계 매질 내에 분산된 단일층(monolamellar) 또는 다중층(multilamellar)의 수화된(hydrated) 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 임의의 비독성 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(phosphatidyl choline)이다. 리포좀 제조 방법은 동 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은, 전술한 병리학적 증상의 치료에 통상적으로 적용되는, 본원에 기재하지 않은 기타 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용하기 위한 적절한 제제는 종래의 약학적 원리에 따라서 당업자가 선택할 수 있다. 치료제의 조합은 전술한 각종 질환의 치료 또는 예방 작용에 대해 상승 작용할 수 있다. 이러한 방법을 이용함으로써, 누구나 보다 적은 용량의 각각의 제제를 사용하여 치료 효능을 달성할 수 있을 것이고, 따라서 부작용에 대한 가능성이 감소될 것이다.
기타 치료제의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
이마티닙(imatinib, GlivecTM) 및 게피티닙(gefirinib, IressaTM)과 같은 티로신 키나제 저해제; 사이클로스포린(예: 사이클로스포린 A), CTLA4-Ig, 항체, 예컨대 ICAM-3, 항-IL-2 수용체(항-Tac), 항-CD45RB, 항-CD2, 항-CD3(OKT-3), 항-CD4, 항-CD80, 항-CD86, CD40과 gp39 사이의 상호작용을 차단하는 제제, 예컨대 CD40 및/또는 gp39에 대해 특이적인 항체(즉, CD154), CD40 및 gp39(CD401g 및 CD8gp39)로부터 구성되는 융합 단백질(fusion protein), 핵 전좌(nuclear translocation) 저해제와 같은, NF-kappa B 기능의 저해제, 예컨대 데옥시스페르구알린(deoxyspergualin; DSG), 콜레스테롤 생합성 저해제, 예컨대 HMG CoA 리덕타아제(reductase) 저해제(로바스타틴(lovastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)), 비스테로이드계 소염약(non-steroidal antiinflammatory drugs; NSAID), 예컨대 이부로펜(ibuprofen), 아스피린, 아세트아미노펜, 및 사이클로옥시게나아제 저해제, 예컨대 로페콕시브(rofecoxib), 스테로이드, 예컨대 프레드니솔론(prednisolone) 또는 덱사메타손(dexamethasone), 금(gold) 화합물, 항증식제(antiproliferative agent), 예컨대 메토트렉세이트, FK506(타크롤리무스(tacrolimus), 프로그라프(Prograf)), 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil), 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린(azathioprine), VP-16, 에토포사이드(etoposide), 플루다라빈(fludarabine), 시스플라틴(cisplatin), 독소루비신(doxorubicin), 아드리아마이신(adriamycin), 암사크린(amsacrine), 캄토테신(camptothecin), 사이타라빈(cytarabine), 겜시타빈(gemcitabine), 플루오로데옥시유리딘(fluorodeoxyuridine), 멜팔란(melphalan), 및 사이클로포스파미드, TNF-α 저해제, 예컨대 테니답(tenidap), 항-TNF 항체 또는 가용성(soluble) TNF 수용체, 및 라파마이신(rapamycin)(시롤리무스(sirolimus) 또는 라파문(Rapamune)) 또는 이들의 유도체.
기타 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 경우, 이들은 Physician Desk Reference(PDR)에 제시된 양으로 사용될 수 있으며, 그밖에도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 방법은 약물 방출 시스템, 또는 약물 해독 및 배설 시스템의 저해제 또는 기질로서 공지된, 전술한 바와 같은 그 밖의 치료학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다. 이러한 시스템을 예시하면, P-당단백질, 다약물 내성(multidrug resistance)과 관련된 단백질, 폐 내성 단백질(lung resistance protein), 및 글루타티온 S-전이효소의 이소엔자임 알파, 뮤, 파이, 시그마, 세타, 제타, 및 카파를 들 수 있다. 또한, 상기 시스템의 활성을 억제 또는 감소시키는 작용이 있는 공지된 약물을 공투여(co-adminstration)하여, 세포 내 치료제의 양을 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물의 효능을 증가시킬 수 있다. 이러한 방법을 이용함으로써, 누구나 보다 적은 용량의 각각의 제제를 사용하여 치료 효능을 달성할 수 있을 것이고, 따라서 부작용에 대한 가능성이 감소될 것이다. 전술한 시스템의 저해제 또는 기질을 예시하면, 베라파밀(verapamil), 프로베네시드(probenecid), 디피리다몰(dipyridamole), 에타크린산(ethacrynic acid), 인도메타신(indomethacin), 설파살라진(sulfasalazine), 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), 사이클로스포린(cyclosporin) A, 및 타목시펜(tamoxifen)을 들 수 있다.
본원 전반에 걸쳐, "포함" 및 "포함하다" 또는 그의 어미 변환어는, 언급된 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군은 포괄하나, 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본원에 언급된 모든 공개 문헌은 원용에 의해 본원에 포함된다.
본원에 기재된 문헌, 논문, 물질, 장치, 기사 등에 대한 언급 역시 단지 본 발명에 대한 배경을 제시하기 위한 것이다. 이들 모든 내용은, 본원의 각 청구항의 우선일 전에 오스트레일리아 내에 존재한 바, 종래 기술의 일부를 형성하거나, 본 발명의 관련 분야에 통상적인 일반적 지식인 것으로서 용인되지 않을 것이다.
이하, 본 발명에 대한 보다 깊이 있는 이해를 돕기 위하여, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적 실시예를 참고하여 제시한다.
재료 및 방법:
화합물의 합성
본 발명의 화합물은 일반적으로 디할로헤테로사이클을 출발 화합물로 하여, 2단계 과정으로 제조된다.
제1 단계는 모노아미노-모노할로 중간 생성물(monoamino-monohalo intermediate)을 제조하기 위한 친핵성 방향족 치환 반응(nucleophilic aromatic substitution)이다.
상기 친핵성 방향족 치환 반응은 통상적으로, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, THF, DMF, 에톡시에탄올, 톨루엔, 또는 자일렌과 같은 용매 중에서, 1차 또는 2차 아민을 이중-할로겐화된 헤테로사이클(di-halogenated heterocycle)에 첨가함으로써 수행된다. 상기 반응은 통상적으로, 과량의 아민 또는 비친핵성 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 무기 염기, 예컨대, 포타슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트의 존재 하에 승온(elevated temperature)에서 수행된다.
다른 구현예로서, 상기 아미노 치환기는 전이 금속의 촉매 작용에 의한 아미노화 반응(amination reaction)을 통해 도입될 수 있다. 이러한 변환(transformation)용 촉매로서 대표적인 것을 예시하면, Pd(OAc)2/P(t-Bu)3, Pd2(dba)3/BINAP, 및 Pd(OAc)2/BINAP를 들 수 있다. 이들 촉매의 반응은 통상적으로, 세슘 카르보네이트, 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡사이드와 같은 염기의 존재 하에 톨루엔 및 디옥산과 같은 용매 중에서, 실온 내지 환류 온도에서 수행된다.
이들 화합물을 합성하기 위한 제1 단계에 사용되는 아민은 상업적으로 입수하거나, 또는 동 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 특히 주목받고 있는 것은 α-알킬벤질아민으로서, α-알킬벤질아민은 옥심의 환원 반응을 통해 제조될 수 있다. 대표적인 환원제를 예시하면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 차콜(charcoal) 상의 촉매 팔라듐 존재 하의 수소 가스, 염산 존재 하의 Zn, 루이스 산(Lewis acid), 예컨대 TiCl3, ZrCl4, NiCl2, 및 MoO3 존재 하의 소듐 보로하이드라이드, 또는 앰버리스트(Amberlyst) H15 이온 교환 수지 및 LiCl 존재 하의 소듐 보로하이드라이드를 들 수 있다.
α-알킬벤질아민은 또한 해당 케톤의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술과 관련된 기존 방법은 촉매성 조건(HCO2NH4, [(CH3)5C5RhCl2]2)을 통한 Leuckart-Wallach 반응이며, 또한 대안적인 방법(예, NH4OAc, Na(CN)BH3)를 사용할 수 있다.
아울러, 상기 α-알킬벤질아민을 해당 α-알킬벤질 알코올로부터 제조할 수 있다. 이 같은 방법으로서는, 메실레이트(mesylate) 또는 토실레이트(tosylate)로서 하이드록시기의 유도체화(derivatisation) 및 통상의 합성 방법에 따라서 이후에 1차 아민으로 전환되는 질소 친핵체, 예컨대 프탈이미드 또는 아자이드로의 치환(displacement); 또는 미쯔노부 반응에서와 유사한 조건(Mitsunobu-like condition)에서 하이드록시기를 적절한 질소 친핵체로의 치환시키는 반응이 포함된다. 상기 α-알킬벤질 알코올은 메탄올과 같은 용매 중에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 이용하여, 해당 케톤을 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 다른 구현예로서, 상기 α-알킬벤질 알코올은 알킬 금속종(alkyl metal species)(예를 들면, 그리냐드 시약)을 벤즈알데히드 유도체에 첨가시키는 반응을 통해 얻을 수 있으며, 일반적으로 상기 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서, 실온 또는 실온 미만의 온도에서 수행된다.
광학 순도가 높은 α-알킬 벤질아민은 동 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 키랄 α-알킬 벤질 알코올로부터 제조될 수 있다. 상기 키랄 α-알킬 벤질 알코올은 해당 케톤의 키랄 환원 반응을 통해 얻을 수 있다. 이러한 키랄 환원 방법으로서는 유기 화학 분야에 공지된 것으로서, 효소를 이용한 공정, 비대칭 수소화 공정 (asymmetric hydrogenation procedure), 및 키랄 옥사자보롤리딘(oxazaborolidine)을 이용한 방법이 포함된다.
전술한 화합물의 합성 제2 단계는 통상적으로, 모노아미노-모노클로로 중간 생성물과 적절히 관능화된 커플링 파트너(coupling partner)의 팔라듐 매개의 교차-커플링(palladium mediated cross-coupling) 반응을 포함한다. 상기 커플링 파트너로서 대표적인 것을 예시하면, 보론산 또는 에스테르(Suzuki coupling: 예를 들어, Miyaura, N. 및 Suzuki, Chem Rev. 1995, 952457 참조) 또는 스타난(stannane)(Stille coupling: 예를 들어, Stille, J. K., Angew . Chem ., Int . Ed. Engl ., 1986, 25, 508 참조), 그리그나드 시약(Grignard reagent)(Kumada coupling: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani, K. Org. Synth. 1988, Cell. Vol.6, 407) 또는 유기아연 종(organozinc species)(Negishi coupling: Negishi, E.; J. Organomet. Chem. 2002, 653, 34)를 들 수 있다.
상기 커플링 방법으로서는 Suzuki 커플링 반응을 이용하는 것이 바람직하며, 통상적으로 포타슘 카르보네이트, 리튬 하이드록사이드, 세슘 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 플루오라이드, 또는 포타슘 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 DME, THF, DMF, 에탄올, 프로판올, 톨루엔, 또는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 승온에서 실시될 수 있으며, 이 때 사용되는 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2(dppf)] 및 Pd2(dba)3/P(t-Bu)3으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이러한 반응 순서에 따라 생성된 생성물은 동 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기술을 이용하여 추가로 유도체화될 수 있다. 다른 구현예로서, 할로 치환체를 치환하기 전에, 모노-아미노 모노-할로 중간체를 유도체화할 수 있다. 통상적으로, 이러한 유도체화 반응에는 아민 화학종 상에 본래 존재하는 작용기를 사용하며, 동 기술 분야에 공지된 방법을 이용한다.
또한, 상기 제조 순서는 팔라듐 매개성 교차-커플링 반응으로 시작하여 모노-할로 헤테로사이클 종으로 끝나도록 반대로할 수 있다. 이후, 전술한 공정으로 할로 치환기의 아민 치환을 수행할 수 있다.
이하, 본 발명에 대한 보다 깊이 있는 이해를 돕기 위하여, 본 발명의 바람직한 형태를 하기 비제한적 실시예를 참고하여 제시한다.
실시예 1
1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올
Figure pat00024
에테르(4 ㎖ , 8 mmol) 중에 용해된 프로필마그네슘 클로라이드의 2 M 용액을 N2 분위기 하에서, 0℃로 냉각시킨 건조 THF(10 ㎖) 중에 용해된 알데하이드(1.14 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하였다. 그런 다음, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트층을 건조시킨 다음, 농축시켜, 순수한 생성물을 얻었다(1.4 g, 98%).
Figure pat00025
실시예 2
1-(1- 아지도부틸 )-4-( 트리플루오로메틸 )벤젠
Figure pat00026
-10℃로 냉각시킨 THF(6 ㎖) 중에 용해된, 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-올(1.4 g, 6.4 mmol)과 디페닐포스포릴 아자이드(2.8 ㎖, 12.8 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 DBU(1.9 mL, 12.8 mmol)로 처리하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 에테르와 H2O의 혼합물로 희석시켰다. 얻어진 유기상(organic phase)을 건조하여, 농축시킨 다음, 용리제(eluent)로서 헥산:에틸 아세테이트(10:1)를 이용한 칼럼 크로마토그래피를 통해 그 잔사를 정제함으로써, 순수한 아자이드를 얻었다(0.85 g, 54%).
Figure pat00027
실시예 3
1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]부탄-1-아민
Figure pat00028
에틸 아세테이트(6 ㎖) 및 10% HCl(6 ㎖) 중의 1-(1-아지도부틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠(0.84 g, 3.5 mmol)과 트리페닐포스핀(1.8 g, 6.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반하였다. 이렇게 하여 얻어진 수상(aqueous phase)을 수집하고, 유기상은 10% HCl(3x5 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 수집하여 얻어진 수층을 통합한 다음, 5 M의 NaOH를 이용하여 염기화한 후, 에틸 아세테이트(5x15 ㎖)를 이용하여 추출하였다. 그리고, 상기 유기상을 건조시킨 다음, 농축시킴으로써, 순수한 아민을 얻었다(0.4 g, 54%).
Figure pat00029
실시예 4
3- 플루오로 -N- 메톡시 -N- 메틸벤즈아미드
Figure pat00030
디클로로메탄(2.5 ㎖) 중에 현탁시킨 3-플루오로벤조산(140 mg, 1 mmol)과 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(107 mg, 1.1 mmol)의 현탁액을, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)(211 mg, 1.1 mmol)에 첨가한 다음, 얻어진 혼합물을 실온에서 75시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 용매를 감압 하에 제거한 후, 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(4:6)을 이용한 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제함으로써, 순수한 생성물이 분리하였다(130 mg, 71%).
Figure pat00031
실시예 5
1-(3- 플루오로페닐 )부탄-1-온
Figure pat00032
질소 분위기 하에서 프로필 마그네슘 클로라이드(532 ㎕, 에테르 중의 2 M 용액, 1.1 mmol)를, -10℃로 냉각시킨 건조 THF(2 ㎖) 중에 용해된 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(130 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 75분간 더 교반하였다. 그런 다음, 상기 용액을 염화암모늄의 포화 수용액에 부은 후, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트(3×25 ㎖) 내로 추출하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 통합하여, 염수로 세척한 다음, 건조시킨 후(MgSO4), 농축시켜 담황색 오일을 얻은 다음, 용리제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:9)을 이용한 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 순수한 생성물을 얻었다(78 mg, 66%).
Figure pat00033
실시예 6
1-(5- 메틸피리딘 -3-일)부탄-1-아민
Figure pat00034
질소 분위기 하에서 메탄올(5 ㎖) 중에 용해된 1-(5-메틸피리딘-3-일)부탄-1-온(800 mg, 4.9 mmol)과 암모늄 포르메이트(1.55 g, 24.5 mmol)의 용액에 디클로로(펜타메틸사이클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체(45 mg, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 환류로 8시간 가온한 다음 실온으로 냉각시킨 다음, 2 M HCl로 pH~2로 산성화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄(3x15 ㎖)로 세척한 다음, 수상에 고형 KOH를 첨가하여 pH12로 염기성화시켰다. 수상을 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)로 추출하고, 조합한 유기상은 염수로 세척, 건조(MgSO4)하고 농축여 순수한 산물(620 mg, 77%)를 얻었다.
Figure pat00035
실시예 7
(1R)-1-(4- 플로우로페닐 )부탄-1-올
Figure pat00036
질소하에 0 ℃로 냉각시킨 건상 THF(20 ㎖)중의 (1S,2R)-1-아미노인단-2-올(201 mg, 1.4 mmol) 용액에 디에틸아닐-보란 복합물(2.4 ㎖, 13.4 mmol)을 5분간 점적하였다. 40분후, THF(40 ㎖)중의 케톤 용액을 90분동안 점적하였다. 냉각조를 제거하여, 상기 용액을 실온에서 5시간 교반하였다. 여기에 아세톤(6 ㎖)을 첨가하여 실온에서 60분간 교반한 다음, 감암하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(100 ㎖)에 용해시킨 다음, 1M H2SO4(4 x 50 ㎖), H2O(2 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 차례로 세척한 다음 건조(MgSO4 )하였다.
Figure pat00037
실시예 8
(1R)-1-피리딘-3- 일부탄 -1-올
Figure pat00038
보란-디메틸설피드 복합물(20 ㎖, THF 중의 2 M, 40 mmol)을 THF(20 ㎖)중의 S-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올(500 mg, 2 mmol) 및 트리메틸보레이트(0.27 ㎖, 2.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 여기에 1-피리딘-3-일부탄-1-온을 4시간동안 점적하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 실온에서 교반한 다음 2 M HCl(175 ㎖)을 첨가하여 다시 4시간동안 연속 교반하였다. 감압하에 휘발성 물질을 제거하고, 흐릿한 용액을 암모니아 수용액으로 pH11로 염기성화하였다. 이 산물은 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 병합한 유기상을 염수(100 ㎖)로 세척한 다음 건조(MgSO4 )하였다. 감압하에 용매를 제거하여 3g의 산물을 얻었다
Figure pat00039
실시예 9
3-아미노-3- 페닐프로판 -1-올
Figure pat00040
0℃로 냉각시킨 건조 THF(45 ㎖) 중에 현탁시킨 3-아미노-3-페닐프로판산(2.0 g, 12.1 mmol)의 현탁액에 N2 분위기 하에서, 고체 LiAlH4(920 mg, 24.2 mmol)를 20분간 부분적으로 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 계속 교반한 다음, 무거운 백색 침전물만이 존재할 때까지, 교반과 함께 고체 Na2SO4ㆍ10H2O를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 유기층을 에테르로 희석한 다음, Celite®를 통해 여과시킨 후, 진공 농축시켰다. 그런 다음, 그 잔사를 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시킨 후, 1N의 HCl(3×40 ㎖)을 이용하여 추출하였다. 그리고, 얻어진 수상을 통합한 다음, 상기 수상의 pH가 pH∼12가 되도록 5M의 NaOH를 이용하여 상기 수상을 염기화하였다. 이렇게 하여 얻어진 수상을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출한 다음, 유기상을 통합하여 건조시킨 후(Na2SO4), 진공 농축시킴으로써, 생성물을 분리하였으며, 상기 생성물을 추가로 정제하지 않은 채로 사용하였다(0.9 g, 49%).
Figure pat00041
실시예 10
6- 클로로 -N-[1-(4- 메틸페닐 )부틸]피라진-2-아민
Figure pat00042
1,4-디옥산(6 ㎖) 중에 용해된 1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-1-아민(0.40 g, 1.9 mmol)과 2,6-디클로로피라진(0.55 g, 3.7 mmol)의 용액에 무수 포타슘 카르보네이트(0.39 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 상기 혼합물의 온도를 실온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O로 희석시켰다. 이렇게 하여 얻어진 유기상을 수집하여, 건조한 다음, 농축시켰다. 그리고, 얻어진 잔사에 대해 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피를 수행함으로써, 순수한 생성물을 얻었다(0.03 g, 5%).
Figure pat00043
실시예 11
N-(3-{1-[(6- 클로로피라진 -2-일)아미노]부틸} 페닐 ) 아세트아미드
Figure pat00044
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄(3 ㎖) 중에 용해된 N-[1-(3-아미노페닐)부틸]-6-클로로피라진-2-아민(0.10 g, 0.36 mmol)과 트리에틸아민(100 ㎕, 0.72 mmol)의 용액을 교반한 다음, 상기 용액에 아세틸 클로라이드(31 ㎕, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(10 ㎖)으로 희석시킨 후, H20(10 ㎖)와 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 얻어진 유기상을 수집하여, 건조한 다음, 농축시키고, 얻어진 잔사에 대해 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피를 수행한 결과, 순수한 생성물을 얻었다(94 mg, 82%).
Figure pat00045
실시예 12
N-[2- 메톡시 -4(6-{[(1S)-1-피리딘-3- 일부틸 ]아미노}피라진-2-일) 페닐 ]- N' - 에틸우레아
Figure pat00046
질소 분위기 하에, 톨로엔-n-프로판(2.6 ㎖, 3:1) 중의 6-클로로-N-[(1S)-1-피리딘-3-일부틸]피라진-2-아민(53 g, 0.2 mmol), 4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-3-메톡시페닐보론산 피나콜 디에스테르(69 mg, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(23 mg, 0.02 mmol)의 혼합액에 2 M 소듐 카르보네이트 수용액(0.15 ㎖, 0.3 mmol)를 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 22시간동안 100 ℃로 가온하면서 격렬하게 교반하였다. 이후 차가운 에틸 아세테이트(10 ㎖)을 첨가하고, H20(6 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였고, 건조(Na2SO4)하였다. 이후 진공하에 용매를 제거하여 조산물을 수득하고, 이를 디클로로메탄-메탄올-암모니아 수용액(93:7:1)을 용출제로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(60 mg).
Figure pat00047
실시예 13
4-{[( 에틸아미노 )카르보닐]아미노}-3- 메틸페닐보론산 피나콜 디에스테르
Figure pat00048
아닐린(500 mg, 2.7 mmol)을 피리딘(5 ㎖)에 용해시킨 다음, 여기에 에틸 이소시아네이트(424 ㎕, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 얻어지는 용액을 두터운 침전물이 형성되는 동안 하룻밤 교반하고, 여과한 다음 진공 건조하여 에틸 유레아(595 mg, 86%)를 얻었다.
Figure pat00049
에탄올(10 ㎖) 및 디옥산(2 ㎖)의 혼합물중의 에틸 유레아 브로마이드(514 mg, 2 mmol), 포타슘 아세테이트(784 mg, 8 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론(508 mg, 2 mmol)의 탈기한 현탁액에 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(44 mg, 0.06 mmol)을 가하였다. 이 용액을 환류 온도로 2시간 가온한 다음 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 용매를 제거한 다음 잔류물은 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해하였다. 이를 물(2 x 30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 다음 진공농축하였다. 잔류물은 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 이용하여 크로마토그래피를 실시함으로써, 고형물의 순수 생성물을 분리하였다(351 mg, 58%).
Figure pat00050
실시예 14
5- 브로모 -N-(1- 페닐부틸 )피리딘-3-아민
Figure pat00051
건조 톨루엔(10 ㎖) 중의 3,5-디브로모피리딘(0.4 g, 1.7 mmol), 소듐 tert-부톡시드(227 mg, 3.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(145 mg, 0.09 mmol) 및 rac-BINAP(105 mg, 0.2 mmol)의 탈기한 용액에, 1-페닐부탄-1-아민(0.2 ㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 24시간 가온하고, 실온에서 냉각시킨 다음 에테르로 희석하여, 염수(3 x 30 ㎖)로 세척하였다. 이 용액을 건조(Na2SO4) 및 농축한 다음 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(40:60)을 이용하여 잔류물 크로마토그래피 하였다. 초기 분획에서, 순수 생성물 97 mg을 얻었다.
Figure pat00052
실시예 15
5-[4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시페닐 ]-3- 클로로 -6- 메틸 -1,2,4- 트리아진
Figure pat00053
디메톡시에탄(5 ㎖) 중의 3,5-디클로로-6-메틸-1,2,4-트리아진(151 mg, 0.9 mmol), 4-(벤질옥시)-3-메톡시벤젠 보론산(236 mg, 0.9 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(55 mg, 0.05 mmol) 및 트리포타슘 포스페이트(249 mg, 1.2 mmol)의 탈기한 용액을 환류 온도로 24시간 가온하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 다음 CHCl3로 희석하고, Celite®로 여과하였다. 여과물을 진공 농축하고, 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(25:75)을 이용한 크로마토그래피로, 생성물을 얻었다(75 mg, 22%).
Figure pat00054
실시예 16
5-[4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시페닐 ]-6- 메틸 -N-(1- 페닐프로필 )-1,2,4- 트리아진 -3-아민
Figure pat00055
에톡시에탄(2.5 ml) 중의 트리아진 용액(50 mg, 0.14 mmol)을 디이소프로필아민(50 ㎕, 0.28 mmol) 및 1-페닐부탄-1-아민(46 ㎕, 0.28 mmol)으로 처리한 다음 3일간 110 ℃로 열처리하였다. 이후 진공하에 용매를 제거하고, 수득된 오렌지색 잔류물을 용출제로 에틸 아세테이트-디클로로메탄(20:80)을 이용한 크로마토그래피하여, 연노란색의 고형물로서 생성물을 얻었다(60 mg, 90%).
Figure pat00056
실시예 17
2- 클로로 -5- 메틸 -N-[(1S)-1-피리딘-3- 일부틸 ]피리미딘-4-아민
Figure pat00057
에탄올(20 ㎖) 중의 (1S)-1-피리딘-3-일부탄-1-아민(600 mg, 4.0 mmol)에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘(717 mg, 4.4 mmol)과 디이소프로필에틸아민(1.4 ㎖, 8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 환류 온도로 24시간 가온한 다음 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 용해시키고, 물(2 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)하였다. 이를 진공농축하고 수득되는 잔류물은, 용출제로 에틸 아세테이트-헥산(9:1)을 이용하여 크로마토그래피를 실시함으로써, 원하는 생성물을 분리하였다(370 mg).
Figure pat00058
실시예 18
N-에틸- N' -[2- 메톡시 -4-(5- 메틸 -4-{[(1S)-1-피리미딘-3- 일부틸 ]아미노}피리미딘-2-일)페닐]유레아
Figure pat00059
질소 분위기 하에, 톨로엔-n-프로판(12 ㎖, 3:1) 중의 2-클로로-5-메틸-N-[(1S)-1-피리딘-3-일부틸]피리미딘-4-아민(277 mg, 1.0 mmol), 4-{[(에틸아미노)카르보닐]아미노}-3-메톡시페닐보론산 피나콜 디에스테르(416 mg, 1.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(116 mg, 0.1 mmol)의 혼합액에 2 M 소듐 카르보네이트 수용액(750 ㎕, 1.5 mmol)를 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 17시간동안 100 ℃로 가온하면서 격렬하게 교반하였다. 이후 차가운 에틸 아세테이트(25 ㎖)을 첨가하고, H20(6 x 10 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척한 다음 건조하였다(Na2SO4). 진공하에 용매를 제거하여 조산물을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄-메탄올-암모니아 수용액(93:7:1)을 용출제로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(110 mg, 57%).
Figure pat00060
실시예 19
6- 클로로 -N-(1-피리딘-3- 일부틸 )피리미딘-4-아민
Figure pat00061
에탄올(4 ㎖) 중의 1-피리딘-3-일부탄-1-아민(100 mg, 0.67 mmol)에 4,6-디클로로피리미딘(109 mg, 0.73 mmol)과 디이소프로필에틸아민(232 ㎕, 1.33 mmol)을 처리하였다. 얻어지는 혼합물을 3시간동안 교반하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 용해시킨 다음 H20(3 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)로 세척한 다음 건조하였다(Na2SO4). 이를 진공하에 용매를 제거한 다음 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(4:6 - 9:1)을 용출제로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(28 mg).
Figure pat00062
실시예 20
2- 메톡시 -4-{6-[(1-피리딘-3- 일부틸 )아미노]피리미딘-4-일}페놀
Figure pat00063
실시예 12의 방법과 유사한 방법으로, 6-클로로-N-(1-피리딘-3-일부틸)피리미딘-4-아민(24 mg, 0.09 mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀(27 mg, 0.11 mmol)을 반응시켜, 갈색 거품형의 표제 산물(12 mg)을 수득하였다.
Figure pat00064
스크리닝
화합물 희석
스크리닝을 위해, 각각의 화합물을 96웰 플레이트에 20 μM 농도로 희석하였다. 분석 전에 플레이트를 37℃에서 30분간 가온하였다.
암 세포주의 생육 및 보존
K562 (만성 골수성 백혈병), PC3 (전립선암), 및 DU145(전립선암)를 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 분양받았다. K562를 Glutamx, 및 10%의 FBS를 포함하는 RPMI에서 배양하였다. 그리고, 10%의 FBS 및 Glutamx, 및 MEM 비필수 아미노산이 첨가된 DMED에서 DU145 세포를 배양하였다. PC3 세포는 10%의 FBS, Glutamx, 및 MEM 비필수 아미노산이 첨가된 F12K 배지에서 배양하였다. 각각의 세포들을 37℃의 온도, 5% 농도의 CO2 조건에서 배양하였다.
TEL : JAK 세포주의 확립
TEL의 뉴클레오타이드 1-487을 포함하는 코딩 영역을, 주형으로서 U937 mRNA을 사용하고, 올리고뉴클레오타이드 5TEL (5'-GGA GGA TCC TGA TCT CTC TCG CTG TGA GAC-3') 및 3TEL (5'-AGGC GTC GAC TTC TTC TTC ATG GTT CTG-3')를 이용한 PCR을 통해 증폭시켰다. BamHI 부위를 5TEL 프라이머에 배치하였고, SalI 부위를 3TEL 프라이머에 도입하였다. 주형으로서 U937 mRNA를 이용하고, Taq DNA 폴리머라아제(Gibco/BRL)를 이용한 PCR을 통해, JAK2(뉴클레오타이드 2994-3914; JAK2F 5'-ACGC GTC GAC GGT GCC TTT GAA GAC CGG GAT-3'; JAK2R 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3') 및 JAK3 (뉴클레오타이드 2520-3469; JAK3F 5'-GAA GTC GAC TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG ATC TT-3'; JAK3R 5'-GGA TCT AGA CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG GTG TTT-3')의 키나아제 도메인을 포함하는 영역을 제작하였다. SalI 부위를 JAK2 및 JAK3의 정방향 프라이머에 도입하였고, NotI 부위를 JAK2의 역방향 프라이머에 도입하였으며, XbaI 부위는 JAK3의 역방향 프라이머에 도입하였다.
TEL PCR 산물은 BamHI/SalI를 이용하여 절단(digestion)시키고, JAK2 PCR 산물은 SalI/NotI를 이용하여 분해시키고, 이를 서로 연결하여 TEL/Jak2 융합체를 제조한 다음, BamHI-NotI(pTELJAK2)으로 전달된 포유류 발현 벡터 pTRE 2(Clontech)에 서브클로닝하였다. JAK3의 경우, SalI/NotI에 의해 절단된 키나아제 도메인 PCR 산물을 BamHI/SalI로 절단시킨 TEL 산물에 연결시킨 다음, BamHI/NotI으로 절단된 pTRE2(pTELJAK3)에 삽입하였다.
pTET-제거(off) 플라스미드를 함유하는 성장 인자 의존성 골수단핵구(myelomonocytic) 세포주 BaF3(Clontech)에 pTELJAK2 또는 pTELJAK3를 형질감염시키고, 인자 의존성 성장성으로 세포를 선별하였다. BaF3 야생형 세포를 DMEM 10% FCS, 10% WEHI 3B 조건화된 배지 내에서 배양하였다. BaF3 TELJAK 세포는 DMEM 10% Tet-System Approved FBS(WEHI 3B 조건화 배지를 함유하지 않음) 내에서 배양하였다.
다음과 같은 방식으로 세포 평가를 수행하였다:
배양액으로부터 세포를 수확하여 세포 현탁액을 제조하였다 (본 테스트에 사용되는 세포는 말기의 대수 증식기(log phase growth) 상태에 있어야 하며 높은 생존력을 가져야 함). 그리고, 상기 세포들을 적절한 성장 배지 내에 1.1 × 최종 농도(세포주에 따라, 50,000개 세포/㎖ 내지 200,000개 세포/㎖)로 희석하였다.
처리될 화합물을 평평한 바닥의 96웰 플레이트에 첨가하였다(10 ㎕, 10×최종 농도). 상기 세포의 현탁액(90 ㎕/웰)을 상기 플레이트에 첨가하고, 이를 37℃ 및 5% CO2의 조건에서 40시간 동안 배양하였다. MTT(20 ㎕/웰, PBS 내의 5 mg/㎖)를 첨가하고, 상기 플레이트를 인큐베이터에 넣어서, 추가적으로 6시간 배양하였다. 용균 완충액(Lysis buffer)(100 ㎕/웰, 10% SDS, 0.01 N HCl)를 첨가하여, 상기 플레이트를 배양기안에 하룻밤 두었다. 이후, 상기 플레이트를 590 ㎚의 파장에서 판독하였다.
튜불린 분석
열에 안정하도록 조절되는 분광광도계 내, 37℃의 큐벳에서 미세관 단백질을 둔 다음, 340 ㎚의 파장에서 시간에 따른 흡광도의 변화를 측정함으로써, 미세관 조합에 대한 혼탁도 측정 분석(turbidometric assay)을 수행하였다. 전술한 각각의 테스트용 화합물을 이용하여, 0℃에서 상기 미세관 단백질을 반응시키고, 1 mM의 GTP를 첨가하여 중합 반응을 개시한 다음, 37℃의 온도에서 가열하였다.
결과
각종 화합물의 활성은 표 1 및 2에 나타낸 바와 같다. 20 μM의 농도에서 세포 성장을 50% 초과로 저해할 수 있는 화합물을 “+”로 표시하였고; 20 μM의 농도에서 세포 성장을 50% 이하로 저해하는 화합물을 “-”로 표시하였고; 테스트하지 않은 화합물은 "NT"로 표시하였다. 또한, 50 μM의 농도에서 튜불린 중합 반응 저해율이 50%보다 높은 화합물에 대해서 “+”로 표시하였고, 50 μM의 농도에서 튜불린 중합 반응 억제율이 50% 이하인 화합물에 대해서 “-”로 표시하였으며, 테스트하지 않은 화합물은 “NT”로 표시하였다.
표 1
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
Figure pat00077
Figure pat00078
Figure pat00079
Figure pat00080
표 2
Figure pat00081
본원 전반에 걸쳐, "포함" 및 "포함하다" 또는 그의 어미 변환어는, 언급된 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군은 포괄하나, 요소, 완전체 또는 단계, 또는 요소, 완전체 또는 단계의 군을 배제하지 않는 의미로 이해될 것이다.
본 발명에서 언급된 모든 공개물은 원용에 의해 포함된다. 본원에 기재된 문헌, 논문, 물질, 장치, 기사 등에 대한 언급 역시 단지 본 발명에 대한 내용을 제시하기 위한 것일 뿐이다. 이들 모든 내용은, 본원의 각 청구항의 우선일 전에 존재한 바, 종래 기술의 일부를 형성하거나, 본 발명의 관련 분야에 통상적인 일반적 지식인 것으로서 용인되지 않을 것이다.
당업자라면, 광범위하게 개시된 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고, 특정 일면으로 제시된 본 발명에 대하여 수많은 변경 및/또는 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본원에 제시된 일면들은 모든 견지에서 단지 예시적인 것으로서, 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
참조문헌
1. Jordan M A. and Wilson L. (1998) Microtubules and actin filaments: dynamic targets for cancer chemotherapy. 123-130.
2. Jordan MA, Margolis RL, Himes RH, Wilson L., (1986) Identification of a distinct class of vinblastine binding sites on microtubules. J. Mol. Biol. 187 : 61-73
3. Rai SS, and Wolff J., (1996) Localization of the vinblastine-binding site on β-tubulin. J. Biol. Chem. 271: 14707-11

Claims (20)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 프로드럭(prodrug), 염, 수화물(hydrate), 용매화물(solvate), 결정형, 또는 부분 입체이성질체(diastereomer)의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서의 미세관의 중합을 조절하는 방법:
    Figure pat00082

    상기 일반식 (I)에서,
    R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
    Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
    A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
    R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
    R2는 할로겐, C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, CN, C1 -4 알킬NR8R9, OC1 -4 알킬NR8R9, CO2R8, CONR8R9, NR8R9, NR8COR9, NR10CONR8R9 및 NR8SO2R9 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR11로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R10은 H, C1 -4 알킬, 아릴 또는 헤트아릴 중에서 선택되며;
    R11은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되며;
    Y는 할로겐, OH, NR12R13, NR14COR12, NR14CONR12R13 또는 N14SO2R13이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H; CH2F; CHF2; CF3; CN; OH, OC1 -4 알킬 또는 NR15R16로 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬; 사이클로알킬; 사이클로헤트알킬; C1 -4 알킬 사이클로알킬; 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR14로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-6원환을 형성할 수 있고;
    R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
    n은 0 내지 4이고;
    W는 H, C1 -4 알킬, 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, 여기서 C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00083
    ,
    Figure pat00084
    ,
    Figure pat00085
    ,
    Figure pat00086
    ,
    Figure pat00087
    ,
    Figure pat00088
    및
    Figure pat00089
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 방법은 과잉 증식과 관련된 질환 또는 질병 상태의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서, 상기 과잉 증식과 관련된 질환 또는 질병 상태는 암, 감염성 질환, 혈관 재협착증 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 일반식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체:
    Figure pat00090

    상기 일반식 (II)에서,
    R1은 H 또는 C1 -4 알킬이고;
    Q는 결합, 또는 C1 -4 알킬이고;
    A는 할로겐, C1 -4 알킬, CH2F, CHF2, CF3, CN, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 -4 알킬, OC2 -5 알킬NR4R5, O아릴, O헤트아릴, CO2R4, CONR4R5, 니트로, NR4R5, C1 -4 알킬NR4R5, NR6C1 -4 알킬NR4R5, NR4COR5, NR6CONR4R5, 및 NR4SO2R5로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬, C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴, 또는 C1 -4 알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 O, S, 및 NR7로부터 선택되는 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R6은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되고;
    R7은 H, C1 -4 알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 -4 알킬 아릴 및 C1 -4 알킬 헤트아릴 중에서 선택되고;
    R2는 C1 -4 알킬 및 OC1 -4 알킬 중에서 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기이고;
    Y는 CH2OH, 0C1 - 4알킬OH, OC1 - 4알킬Rl2, OC1 - 4알킬NR12NR13, C(O)R12, CH2R12, COOR12, CONR12R13, OCONR12R13, CH2NR12R13, NHCOR12 또는 NHCONR12R13이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 -2 알킬, (CH2)3NEt2, (CH2)2NMe2, (CH2)5NH2, (CH2)20H,
    Figure pat00091

    Figure pat00092

    Figure pat00093

    Figure pat00094
    Figure pat00095
    Figure pat00096
    또는
    Figure pat00097
    이고;
    n은 0 내지 4이고;
    W는 H, C1 -4 알킬 및 C2 -6 알케닐 중에서 선택되며, 여기서 C1 -4 알킬 또는 C2 -6 알케닐은 C1 -4 알킬, OH, OC1 -4 알킬, 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환되어 있을 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 -4 알킬, C1 -4 알킬 사이클로알킬 또는 C1 -4 알킬 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여, O, S, 및 NR17로 이루어진 군에서 선택되는 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R17은 H 및 C1 -4 알킬 중에서 선택되며;
    상기에서, Y가 CH2R12이면, R12는 H 또는 C1 - 2알킬이 아니다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00098

    Figure pat00099

    Figure pat00100

    Figure pat00101

    Figure pat00102

    Figure pat00103

    Figure pat00104
  7. 일반식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체:
    Figure pat00105

    상기 일반식 (III)에서,
    X1, X2, X3 및 X4는,
    (i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iii) X1 및 X3은 N이고, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iv) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (v) X1는 N이고, X2, X3,및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vi) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vii) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (viii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
    (ix) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
    R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R2는 C1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1 - 6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
    Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
    W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 일반식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00106

    상기 일반식 (IV)에서,
    X1, X2, X3 및 X4는,
    (i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iii) X1 및 X3은 N이고, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iv) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (v) X1은 N이고, X2, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vi) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vii) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (viii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
    (ix) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
    R1은 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬NR5R6이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R2는 C1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1 - 6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
    Q는 CH이고;
    W는 C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되며, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1-4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    Y는 H, C1 - 4알킬 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pat00107

    Figure pat00108

  10. 일반식 (V)로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체:
    Figure pat00109

    상기 일반식 (V)에서,
    X1, X2, X3 및 X4는,
    (i) X1 및 X2는 N이고, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (ii) X1 및 X4는 N이고, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iii) X2 및 X4는 N이고, X1 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (iv) X1는 N이고, X2, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (v) X3은 N이고, X1, X2 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vi) X4는 N이고, X1, X2 및 X3은 Y로 독립적으로 치환된 C이고;
    (vii) X2는 N이고, X1, X3 및 X4는 Y로 독립적으로 치환된 C이고; 및
    (viii) X1, X2 및 X3은 N이고, X4는 Y로 치환된 C 중에서 선택되고;
    R1은 H, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬NR5R6, C1 - 6알킬NR5COR6, C1 - 6알킬NR5SO2R6, C1 - 6알킬CO2R5 또는 C1 - 6알킬CONR5R6이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬아릴 또는 C1-4알킬헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR7 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R7은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R2는 OH, OC1 - 6알킬, OC1 - 6알킬OH, OC2 - 6알킬OH, C1 - 6알킬NR8R9, OC2 - 6알킬NR8R9, C1-6알킬NR8COR9, OC2 - 6알킬NR8COR9, C1 - 6알킬헤트아릴, OC2 - 6알킬헤트아릴, OCONR8R9, NR8COOR9, NR1OCONR8R9, CONR8R9 및 NR8COR12 중에서 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R12는 C2 - 4알킬, C1 - 4알킬NR11R13, 헤트아릴 또는 사이클로헤트알킬이고;
    R11 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR14 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있으며;
    R14는 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R10은 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬, CF3 또는 OCF3이고;
    Q는 결합 또는 C1 - 4알킬이고;
    W는 H, C1 - 4알킬 및 C2 - 6알케닐 중에서 선택되고, 상기 C1 - 4알킬 또는 C2 - 6알케닐은 C1 - 4알킬, OH, OC1 - 4알킬 또는 NR15R16으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로알킬, C1 - 4알킬사이클로헤트알킬, 아릴 또는 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR17 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R17은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    A는 할로겐, C1 - 4알킬, CF3, 아릴, 헤트아릴, OCF3, OC1 - 4알킬, OC2 - 5알킬NR18R19, O아릴, O헤트아릴, C02R18, CONR18R19, NR18R19, C1 - 4알킬NR18Rl9, NR2OC1 - 4알킬NR18R19, NR18COR19, NR20CONR18R19 및 NR18SO2R19로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬 사이클로헤트알킬, 아릴, 헤트아릴, C1 - 4알킬 아릴 또는 C1 - 4알킬 헤트아릴이거나, 또는 서로 결합하여 0, S 및 NR21 중에서 선택된 원자를 선택적으로 포함하는 선택적으로 치환된 3-8원환을 형성할 수 있고;
    R21은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    R20은 H 및 C1 - 4알킬 중에서 선택되고;
    Y는 H, C1 - 4알킬, OH 및 NR22R23 중에서 선택되고; 및
    R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이다.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:

    Figure pat00111
  12. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체:
    Figure pat00112
  13. 하기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 프로드럭, 염, 수화물, 용매화물, 결정형, 또는 부분 입체이성질체:
    Figure pat00113
  14. 담체 및 제 5항 내지 제 13항 중 어느 한항에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한항에 기재된 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 제 14항에 기재된 화합물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 과잉 증식과 관련된 질환 및 질병 상태의 치료 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 과잉 증식과 관련된 질환 및 질병 상태는 미세관의 중합 조절에 의해 치료가능한 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 15항 또는 제 16항에 있어서, 상기 과잉 증식과 관련된 질환 및 질병 상태는 암, 감염성 질환, 혈관 재협착증 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한항에 기재된 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 제 14항에 기재된 화합물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 단백질-키나제와 관련된 질환 및 질병 상태의 치료 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 단백질-키나제와 관련된 질환 및 질병 상태는 아토피, 세포 매개성 과민성 질환(Cell Mediated Hypersensitivity), 류마티스성 질환, 그외 자가면역질환 및 바이러스성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 13항중 어느 한항에 기재된 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로, 또는 제 14항에 기재된 화합물을 치료학적 유효량으로, 투여하는 단계를 포함하는, 개체의 염증 및 감염과 관련된 질병 및 증상의 치료 방법.
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