CN111698987A - 吗啡烷的卤代衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明包括改进的吗啡烷组合物和该改进的组合物的使用方法，所述改进的组合物用于调节神经性疼痛、阿片诱导的胶质激活或其组合，这些都是本领域当前未知的。所述方法包括给予受试者式I的化合物。

Description

吗啡烷的卤代衍生物及其用途

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2017年12月12日提交的美国临时申请U.S.S.N.62/597,815的优先权，该申请通过引用并入本申请。

政府支持

根据国防部授予的W81XWH-14-C-0097合同，本发明是在政府支持下完成的。政府对这项发明享有一定的权利。

技术领域

本发明的领域包括吗啡烷(morphinan)的卤化衍生物的组合物和用途。

发明背景

在下面的讨论中，为了背景和介绍的目的，将描述一些些文章和方法。本文中的任何内容均不得解释为对现有技术的“承认”。申请人明确保留在适当情况下证明本文引用的文章和方法不构成适用法律规定下的现有技术的权利。

通常，胶质(星形胶质细胞和小胶质细胞)被视为神经元的结构支持物，对维持中枢神经系统的稳态非常重要。胶质由于缺乏轴突以及在细胞间联系中尚未被发现的作用，在疼痛研究中长期被忽视。然而，最近研究发现，胶质可能参与不同的疼痛状态，包括慢性和中至重度急性疼痛。激活后，小胶质细胞和星形胶质细胞的功能发生变化，开始产生和释放多种神经兴奋性物质，包括活性氧物质、一氧化氮前列腺素、兴奋性氨基酸、生长因子和促炎性细胞因子，例如，IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子。传统的疼痛治疗通常针对神经元之间疼痛信号的传递，但效果有限。因此，本领域感兴趣的是改变传统疼痛疗法并调节或减弱神经胶质激活，从而阻断这种激活的下游后果。本发明提供了解决这些问题的组合物和使用这种组合物的方法。

发明概述

提供此概述是为了以简化的形式介绍一些概念，这些概念将在下面的发明详述中进一步描述。本概述并不旨在确定所要求保护的主题的关键或基本特征，也不打算用于限制所要求保护的主题的范围。通过以下书面详细描述，包括附图中所示和在所附权利要求中所定义的那些方面，将清楚地看到所要求保护的主题的其它特征、详述、实用性和优点。

本发明的一个实施方案包括一种化合物，其包含式I的(+)-异构体或其可药用盐：

其中：

R₁选自羟基、烷氧基或芳氧基；

R₂选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基、烷基酰胺、烷基磺酰胺基、烃基、取代的烃基、环烷基、烷基芳基或取代的烷基芳基；

Y选自氢或羟基；

X选自氟、氯、溴或碘；

Z选自氢、氟；氯、溴或碘；

条件是，当R₁是羟基时，R₂不是环丙基甲基。

在某些实施方案中，在碳1和2、3和4、7和8以及11和15之间的每个键选自单键和双键。在某些实施方案中，在碳1和2、3和4以及11和15之间的每个键选自单键和双键。在某些实施方案中，式I进一步包括碳7和8之间的不饱和双键。

在某些方面，式I的化合物为下式的化合物：

或其可药用盐。

在某些方面，式I的化合物是下式的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式的化合物：

或其可药用盐。

在某些方面中，R₂是环丙基甲基、丙基(2)烯基、丁基、戊基、己基或苯乙基。

在另一方面，式I的化合物是式II-XXXVI中的一个或多个化合物。在另一方面，式I的化合物是式II-XXXVI中的一个或多个化合物，或其可药用盐。

本发明的一个方面是式VII化合物。本发明的另一个方面是式IX化合物。本发明的其它方面包括式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI、式XXVII、式XXVIII、式XXIX、式XXX、式XXXI、式XXXIII、式XXXIV和式XXXV的化合物(如表1及图1、2A至2G所示)。

本发明的一个方面是式VII化合物或其可药用盐。本发明的另一个方面是式IX化合物，或其可药用盐。本发明的其它方面包括式XXII、式XXIII、式XXIV、式XXV、式XXVI、式XXVII、式XXVIII、式XXIX、式XXX、式XXXI、式XXXIII、式XXXIV和式XXXV的化合物(如表1和图1、2A至2G所示)，或其可药用盐。

在一个方面，式I的碳1和2、3和4、11和15具有交替双键，形成芳香环。

在另一方面，在式I的碳7和8之间存在不饱和双键。

本发明的一个实施方案是治疗受试者的疼痛的方法，包括慢性和中度至重度急性疼痛，所述方法包括：给予受试者有效量的式I化合物。

本发明的其它实施方案提供了一种增强阿片在受试者中的镇痛效果的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的式I化合物。在该实施方案的一些方面中，将式I化合物与阿片类化合物一起给予受试者；在该实施方案的其它方面中，在给予受试者阿片类化合物之后给予受试者式I的化合物；在另一些方面中，在给予受试者阿片类化合物之前给予受试者式I的化合物。

本发明的另一实施方案提供了一种在阿片治疗期间降低受试者中形成阿片依赖性的风险的方法，所述方法包括：给予正在接受阿片治疗的受试者有效量的式I化合物的步骤。

本发明的另一个实施方案提供了一种治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者有效量的式I化合物的步骤。在该实施方案的一些方面中，所述Toll样受体(TLR)是TLR-4。此外，在该实施方案的某些方面中，临床病症包括：急性伤害性疼痛；神经性疼痛；其它疼痛亚型/混合型疼痛状态，例如，由烧伤、骨关节炎、化疗、创伤引起的疼痛；急性和重复阿片镇痛；与药物滥用、慢性疼痛或其它与阿片依赖相关的疼痛的奖赏效应。本发明的某些实施方案的细节在某些实施方案的详细描述中阐述，如下所述。通过定义、实施例、附图和权利要求，本发明的其它特征、目的和优点是显而易见的。

附图的简要说明

图1显示了式I。

图2A至2G显示了一些示例性的式I。

图3A显示了(+)-6，6-二氟-脱羟纳曲酮的合成路径。图3B显示了可用于合成图2的式II、III、V和VI的合成路径。

图4显示了可用于合成图2A的式VII(XT-203)的示例性合成路径。

图5A和5B显示了在经历CCI神经病性疼痛模型手术的大鼠上，在给药1天后(图5A)和给药5天后(图5B)，XT-203(19mg/kg)相对于媒介物和加巴喷丁(200mg/kg)的作用结果，其中，给药每天皮下进行三次。

图6A和6B显示了在经历后爪切口模型手术的大鼠上，在给药1天后(图6A)和给药5天后(图6B)，XT-203(28或30mg/kg)相对于媒介物组和阳性对照组(吗啡剂量为3mg/kg)的作用结果，其中，给药每天皮下进行三次。

图7显示了剂量-抑制曲线，该曲线是相对于各个试验化合物的N-烷基链的长度绘制的，包括4-碳链、5-碳链、6-碳链、7-碳链和8-碳链，以及苯乙基链。

图8A显示了用于检测细胞活力和抑制NO生成((+)-NTX、AK17和XT-203)的三种化合物的结构。图8B显示了(+)-NTX的细胞活力和对NO生成的抑制作用。图8C显示了AK-17的细胞活力和对NO生成的抑制作用。图8D显示了XT-203的细胞活力和对NO生成的抑制作用。

图9显示了在不同物种(包括大鼠、猴、狗、小鼠和人)中进行的一项研究的结果，确定了(+)-NTX、AK17和XT-203在这些物种中的半衰期。

图10A至10D显示了在口服期给药1天(图10A)、口服期给药5天(图10B)、皮下给药1天(图10C)以及皮下给药5天(图10D)后，(+)-纳曲酮(6、18和60mg/kg)和XT-203(18mg/kg)相对于媒介物组和加巴喷丁组(200mg/kg)对经历CCI神经病性疼痛模型手术的大鼠的作用结果，其中，每天给药三次。

图11A和11B显示了在经历后爪切口手术的大鼠上，在给药后1天(图11A)和给药后5天后(11B)，(+)-纳曲酮和XT-203(6或30mg/kg)相对于媒介物组和阳性对照组(吗啡为3mg/kg)的影响结果，其中，给药每天皮下进行三次。

图12A至12C包括显示吗啡(图12A)、(+)-纳曲酮(图12B)和XT-203(式VII，图12C)在手术疼痛小鼠模型中对爪子退缩阈值的影响的图。

图13A是显示了与吗啡联用的(+)-纳曲酮对于手术疼痛小鼠模型的爪子退缩阈值的影响的图，图13B是显示了与吗啡联用的XT-203(式VII)对于手术疼痛小鼠模型的爪子退缩阈值的影响的图。

图14A至14C是显示了吗啡(图14A)、(+)-纳曲酮(图14B)和XT-203(式VII，图14C)对骨折疼痛小鼠模型的影响的图。

图15A是显示了与吗啡联用的(+)-纳曲酮对于骨折疼痛小鼠模型的爪子退缩阈值的影响的图，图15B是显示了与吗啡联用的XT-203(式VII)对于骨折疼痛小鼠模型的爪子退缩阈值的影响的图。

图16A为大鼠左爪的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型图，图16B为大鼠右爪的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型图。

图17显示了CDCl₃中XT-203的¹H NMR谱。

图18显示了CDCl₃中XT-206的¹H NMR谱。

图19显示了CDCl₃中XT-207的¹H NMR谱。

图20显示了CDCl₃中XT-208的¹H NMR谱。

图21显示了CDCl₃中XT-209的¹H NMR谱。

图22显示了CDCl₃中XT-210的¹H NMR谱。

图23显示了CDCl₃中XT-211的¹H NMR谱。

图24显示了CDCl₃中XT-212的¹H NMR谱。

图25显示了CDCl₃中XT-213的¹H NMR谱。

图26显示了CDCl₃中XT-214的¹H NMR谱。

图27显示了CDCl₃中XT-215的¹H NMR谱。

图28显示了CDCl₃中XT-216的¹H NMR谱。

图29显示了CDCl₃中XT-217的¹H NMR谱。

发明详述

除非另有说明，否则，本文所述方法可采用常规技术和有机化学/小分子合成的描述的方法，以及用于治疗疼痛和阿片耐受性的各种方法，所有这些都在本领域从业人员的技术范围内。可参考本文中的实施例来获得适当技术的具体说明。当然，也可以使用同等的常规方法。这种传统技术和描述可以在标准的实验室手册中找到，例如，Carey and Sundberg，Advanced Organic Chemistry(2005)，Springer；Nicolaou and Sorenson，Classics inTotal Synthesis I and II(1996，2003)，Wiley-VCH；Mahrwald，EnantioselectiveOrganocatalyzed Reactions(2011)，Springer；Harwood，Moody and Percy，ExperimentalOrganic Chemistry-Standard and Microscale(1999)，Blackwell；Zweifel and Nantz，Modern Organic Synthesis(2007)，WH Freeman；Hoppenfeld，Fundamentals of PainMedicine：How to Diagnose and Treat your Patients(2014)，Lippincott Williams&Williams；Kim，Pain Medicine Pocketpedia(2012)，Lippincott Williams&Williams；所有这些文件均以引用的方式全部纳入本文中。在描述本发明的组合物、研究工具和方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的具体方法、组合物、目标和用途，当然，这些方法、组合物、目标和用途可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述具体方面，并不打算限制仅由所附权利要求限定的本发明的范围。

注意，说明书和附加权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述或该(the)”包括多个对象，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，“组合物”是指一种组合物、一种以上的组合物或组合物的混合物，“测定”包括本领域技术人员已知的等效步骤和方法，等等。

除非另外定义，否则，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属的本领域普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有出版物通过引用并入，用来描述和公开在出版物中描述的并且可与本发明结合使用的制剂和方法。

在提供数值的范围的情况下，可以理解，在该范围的上限和下限与该范围内的任何其它规定值或中间值之间的每个中间值都包含在本发明中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在也包含在本发明的较小范围中，但受制于所述范围中的任何明确排除的限制。如果所述范围包括两个限制，则不包括其中任何一个限制的范围也包括在本发明中。

在下面的描述中，阐述了许多具体细节，用来提供对本发明的更彻底的理解。然而，本领域技术人员在阅读说明书时将清楚地看到，在没有这些具体细节中的一个或多个的情况下，可以实施本发明。在其它情况下，未描述本领域技术人员熟知的已知特征和过程，以避免混淆本发明。

定义

具体官能团和化学术语的定义详见下文。化学元素根据元素周期表(CAS版，Handbookof Chemistry and Physics，第75版，内封面)进行识别，并且特定的官能团通常如其中所述进行定义。此外，有机化学的一般原理，以及特定的功能部分和反应性，在下列文献中进行了描述：Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito，1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry，5^th Edition，JohnWiley&Sons，Inc.，New York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，New York，1989；and Carruthers，Some Modern Methods ofOrganic Synthesis，3r^d Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987。

本文所描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种立体异构体形式存在，例如，对映体和/或非对映体。例如，本文描述的化合物可以是单个对映体、非对映体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富集一种或多种立体异构体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶，可以从混合物中分离出异构体；或可以通过不对称合成来制备优选的异构体。参见，例如，Jacques等人，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；andWilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括基本上不含其它异构体的单个异构体形式的化合物，以及各种异构体的混合物形式的化合物。

除非另作说明，否则，本文描述的化学结构还包括区别仅在于存在一或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构，但用氘或氚取代了氢、¹⁸F取代¹⁹F或¹³C或¹⁴C取代¹²C外，具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。例如，这些化合物在生物分析中用作分析工具或探针。

当列出数值范围时，包括每个数值和该范围内的子区间。例如，“C_1-6烷基”包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5及C_5-6烷基。

除非明确说明，否则，本文中使用的术语具有本领域普通技术人员所理解的简单和普通的含义。下列定义旨在帮助读者理解本发明，但不打算改变或以其它方式限制这些术语的含义，除非特别指明。

术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基。同样，术语“杂脂族”指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。

术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C_2-6烷基”)。C_1-6烷基的实例包括：甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C₄)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C₅)(例如，正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C₆)(例如，正己基)。烷基的其它例子包括正庚基(C₇)、正辛基(C₈)，等等。除非另作说明，否则，烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如，F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未经取代的C_1-10烷基(例如，未取代的C_1-6烷基，例如，-CH₃(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如，未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如，未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基是取代的C_1-10烷基(例如，取代的C_1-6烷基，例如，-CF₃、Bn)。在一些实施方案中，“烷基”是指1至12个(优选1至6个)碳原子的饱和直链单价烃部分，或3至12个(优选3至6个)碳原子的饱和支链单价烃部分。示例性的烷基包括但不局限于：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基，等等。“烷基芳基”是指式-R₁-R₂的部分，其中，R₁是烷基，R₂是芳基。术语“卤代烷基”是取代的烷基，其中，一个或多个氢原子独立地被卤素取代，例如，氟、溴、氯或碘。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C_1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C_1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C_1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C_1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C_1-2卤代烷基”)。卤代烷基的例子包括：-CF₃、-CF₂CF₃、-CF₂CF₂CF₃、-CCl₃、-CFCl₂、-CF₂Cl，等等。

术语“杂烷基”是指烷基，其进一步包括至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子选自氧、氮或硫，在母体链内(即，插入相邻的碳原子之间)和/或置于母体链的一个或多个端部位置。在某些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C_1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C_1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C_1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C₁烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是指在母体链内具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C_2-6烷基”)。除非另作说明，否则，杂烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)杂烷基或被一个或多个取代基取代的杂烷基(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C_1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C_1-10烷基。

术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，2-丁烯基)或端部(例如，1-丁烯基)。C_2-4烯基的例子包括乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)，等等。C_2-6烯基的例子包括上述C_2-4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)，等等。烯基的其它例子包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)，等等。除非另作说明，否则，烯基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C_2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C_2-10烯基。在烯基中，立体化学不是特定的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH₃)可以是(E)-或(Z)-双键。在一些实施方案中，“烯基”是指2至10个碳原子的直链单价烃部分，或3至10个碳原子的支链单价烃部分，含有至少一个双键，例如，乙烯基、丙烯基，等等。

术语“杂烯基”是指烯基，其进一步包括至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子选自氧、氮或硫，在母体链内(即，插入相邻的碳原子之间)和/或置于母体链的一个或多个端部位置。在某些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-9烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-7烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子的基团(“杂C_2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基是指在母体链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-6烯基”)。除非另作说明，否则，杂烯基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基是未取代的杂C_2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基是取代的杂C_2-10烯基。

术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个叁键)的直链或支链烃基团(“C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。一个或多个碳-碳叁键可以在内部(例如，2-丁炔基)或端部(例如，1-丁炔基)。C_2-4炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)，等等。C_2-6炔基的例子包括上述C_2-4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)，等等。炔基的其它例子包括庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)，等等。除非另作说明，否则，炔基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的C_2-10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的C_2-10炔基。

术语“杂炔基”是指炔基，其进一步包括至少一个杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子选自氧、氮或硫，在母体链内(即，插入相邻的碳原子之间)和/或置于母体链的一个或多个端部位置。在某些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至10个碳原子、至少一个叁键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至9个碳原子、至少一个叁键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至8个碳原子、至少一个叁键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至7个碳原子、至少一个叁键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1个或多个杂原子的基团(“杂C_2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至5个碳原子、至少一个叁键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-5炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至4个碳原子、至少一个叁键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至3个碳原子、至少一个叁键和1个杂原子的基团(“杂C_2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基是指在母体链内具有2至6个碳原子、至少一个叁键和1个或2个杂原子的基团(“杂C_2-6炔基”)。除非另作说明，否则，杂炔基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基是未取代的杂C_2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基是取代的杂C_2-10炔基。

“烷氧基”是指式-ORⁿ的部分，其中，Rⁿ是本文所定义的烷基。

本文使用的“烷基酰胺”是指带有官能团RONR′₂的化合物，其中，R和R′是H或有机基团。“烷基磺酰胺”是指带有官能团RHNSO₂NH₂的化合物，其中，R是有机基团。

“拮抗剂”是指减弱激动剂的效果的化合物或组合物。拮抗剂可以可逆或不可逆地结合到受体中与激动剂共用的区域。拮抗剂还可以在受体的不同位点上结合。术语“拮抗剂”还包括功能性或生理性的拮抗剂。“功能性拮抗剂”是指两种激动剂与不同受体相互作用并产生相反效果的情况。“生理性激动剂”描述一种物质的行为，这种物质使用一种不与同一受体结合的机制产生与另一种物质相反的效果。

术语“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个环阵列中共享的π电子)的基团，在芳香环系统中具有6-14个环碳原子和零个杂原子(“C_6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括上述芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中，基团或连接点在芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示芳基环系统中的碳原子的数目。除非另作说明，否则，芳基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C_6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C_6-14芳基。在一些实施方案中，“芳基”是指6至15个环原子组成的单价单环、双环或三环芳香烃部分，其在环结构内，任选被一个或多个取代基取代，优选一个、两个或三个取代基。当两个或多个取代基存在于芳基中时，独立地选择每个取代基。

“芳氧基”是指式-OAr¹的部分，其中，Ar¹是芳基。

术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳香环系统中具有3至14个环碳原子(“C_3-14碳环基”)和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C_3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C_3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C_4-6碳环基”)。在一此实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C_5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C_5-10碳环基”)。示例性的C_3-6碳环基包括但不限于：环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环已二烯基(C₆)，等等。示例性的C_3-8碳环基包括但不限于上述C_3-6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、二环[2.2.1]庚基(C₇)、二环[2.2.2]辛基(C₈)，等等。示例性的C_3-10碳环基包括但不限于上述C_3-8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢-1H-茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)，等等。如上述示例所示，在某些实施方案中，碳环基为单环(“单环碳环基”)或多环(例如，含有稠合、桥环或螺环系统，例如，双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))，可以是饱和的，也可以含有一个或多个碳-碳双键或叁键。“碳环基”还包括上述碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系，其中，连接点在碳环基环上，在这种情况下，碳的数目继续表示碳环系统中的碳的数目。除非另作说明，否则，碳环基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的C_3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的C_3-14碳环基。

在一些实施方案中，“碳环基”或“环烷基”是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基(“C_3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C_3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C_3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C_5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C_5-10环烷基”)。C_5-6环烷基的例子包括环戊基(C₅)和环己基(C₅)。C_3-6环烷基的例子包括上述C_5-6环烷基以及环丙基(C₃)和环丁基(C₄)。C_3-8环烷基的例子包括上述C_3-6环烷基以及环庚基(C₇)和环辛基(C₈)。除非另作说明，否则，环烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C_3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的C_3-14环烷基。在一些实施方案中，“环烷基”是指三至十个环碳的非芳香的(优选，饱和)一价单或二环烃部分。在环结构内，环烷基可以任选被一个或多个(优选，一个、两个或三个)取代基取代。当两个或多个取代基存在于环烷基中时，独立地选择每个取代基。

术语“衍生物或其类似物”是指衍生自或具有类似核心结构并保留其所参考的化合物的所有生物活性的化合物。

本文所描述的化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应(即，治疗病症)的数量。如本领域普通技术人员所理解的那样，本文所述化合物的有效量可根据诸如期望的生物终点、化合物的药物动力学、治疗的病症、给药方式以及受试者年龄和健康等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是单一剂量的本文所述化合物的数量。在某些实施方案中，有效量是多剂量的本文所述化合物的合并量。

术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，并指的是氟、氯、溴或碘基团。

术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至14元非芳香环系统的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，如果化合价允许的话，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或多环(例如，稠合的、桥接的或螺环系统，例如，双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的，或者可以包含一个或多个碳-碳双键或叁键。杂环多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括上述杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中，连接点位于碳环基或杂环基环上，或上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中，连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指定杂环基环系统中的环成员的数目。除非另作说明，否则，杂环基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3-14元杂环基。

在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10成员非芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8成员非芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6成员非芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。

示例性的含有1个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮丙啶基、氧杂环丙基和硫杂丙环基。示例性的含有1个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有1杂原子杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2，5-二酮。示例性的含有2个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基和二硫杂环戊基。示例性的含有3个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基和二噁烷基。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基包括但不限于：三氮杂环己烷基(triazinanyl)。示例性的含有1个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有1个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的双环杂环基包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1，4]二氮杂环庚三烯基、1，4，5，7-四氢吡喃基[3，4-b]吡咯基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基，等等。

术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如，双环、三环)4n+2芳香环系统(例如，具有6、10或14个环阵列中共享的π电子)的基团，芳香环系统中提供有环碳原子和1-4个环杂原子，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，如果化合价允许的话，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括上述杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中，连接点在杂芳基环上，在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中的环成员的数目。“杂芳基”还包括上述杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系，其中，连接点在芳基或杂芳基环上，在这种情况下，环成员的数目继续表示稠合的多环(芳基/杂芳基)环系中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基，等等)，连接点可以位于任一环上，即，含有杂原子(例如，2-吲哚基)的环或不含杂原子(例如，5-吲哚基)的环。

在一些实施方案中，杂芳基是具有提供于芳香环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和提供于芳香环系统中的1-4个环杂原子的5-8元芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和提供于芳香环系统中的1-4个环杂原子的5-6元芳香环系统，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另作说明，否则，杂芳基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。

示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有3个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5，6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6，6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基包括但不限于：菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。

“烃基”是指衍生自烃的任何单价基团。

“羟基”是指-OH基团。“去羟基”是指在通常具有羟基的位置缺乏羟基。

本文使用的“离开基团”(LG)是本领域所理解的术语，是指异构化键裂解中与一对电子分离的分子片段，其中，该分子片段是阴离子或中性分子。本文使用的离去基团可以是能够被亲核体置换的原子或基团。参见，例如，Smith，March Advanced Organic Chemistry 6thed.(501-502)。示例性的离去基团包括但不限于：卤素(例如，氯、溴、碘)、-OR^aa(当O原子连接到羰基时，其中R^aa如本文所定义)、-O(C＝O)R^LG、烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟胺或-O(SO)₂R^LG(例如，甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基)，其中，R^LG是任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些情况下，离去基团是卤素。在一些实施方案中，离去基团是I。在一些实施方案中，“离去基团“具有合成有机化学通常使用的含义，即，能够被亲核体置换的原子或基团，并且包括：卤素(例如，氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、芳氧基(例如，2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟氨基，等等。

“神经性疼痛”是指由影响体感神经系统的损伤或疾病引起的疼痛(即，由神经损伤引起的疼痛)。神经性疼痛的非限制性例子包括与下列有关或来源于下列的疼痛：脊髓损伤、多发性硬化、中风、糖尿病(例如，周围糖尿病性神经病变)、坐骨神经痛、带状疱疹感染、HIV、神经痛(例如，疱疹后神经痛、三叉神经痛)、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理创伤、癌症、化疗(例如，化疗引起的疼痛，例如，化疗引起的周围神经病变)、辐射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛以及炎症引起的疼痛(例如，慢性炎症)。神经病性疼痛通常是长期的或慢性的，并往往发展数天或数月。神经性疼痛包括持续性、自发性疼痛和触摸痛，这是对通常不痛的刺激的痛苦反应。神经性疼痛也可以表现为痛觉过敏，在痛觉过敏中，对疼痛刺激(通常是微不足道的)的反应更为强烈，例如，针刺。神经性疼痛可在神经元损伤后发展，由此产生的疼痛可能持续数月或数年。神经元损伤可能发生在周围神经、背根、脊髓或大脑的某些区域。神经性疼痛可由周围神经疾病引起，例如，神经瘤；神经压迫；神经挤压、神经牵拉或神经不完全横断；单神经病或多神经病。神经性疼痛也可由诸如背神经节压迫；脊髓炎症；脊髓挫伤、肿瘤或半切手术；脑干、丘脑或皮质肿瘤；脑干、丘脑或皮质创伤等疾病引起。

“伤害性疼痛”是指由伤害感受器在体内检测到的刺激引起的疼痛(即，由涉及小皮神经或肌肉或结缔组织中的小神经的急性组织损伤引起的疼痛)。伤害感受器主要存在于皮肤、关节和器官的壁上。伤害性疼痛的非限制性例子包括与瘀伤、烧伤、骨折、过度使用或关节损伤(例如，关节炎、扭伤)、神经根病、神经挟捏、肿瘤、头痛、撕裂伤、手术和癌症相关的疼痛。

术语“神经系统疾病”是指神经系统的任何疾病，包括涉及中枢神经系统(大脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括颅神经)和自主神经系统(部分位于中枢和周围神经系统)的疾病。神经变性疾病是指以神经细胞丧失为特征的一种神经系统疾病，包括但不限于：阿尔茨海默病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化症、Tau病变(包括额颞痴呆)和亨廷顿病。神经系统疾病的例子包括但不限于：头痛、昏迷和昏厥、痴呆、癫痫、睡眠障碍、创伤、感染、肿瘤、神经眼科、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓疾病以及周围神经、肌肉和神经肌肉连接的紊乱。成瘾和精神疾病，包括但不限于双相性精神障碍和精神分裂症，也包括在神经疾病的定义中。神经疾病的其它例子包括：获得性癫痫样失语；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；失认症；艾卡迪综合征(Aicardi syndrome)；亚历山大疾病(Alexanderdisease)；阿尔珀斯病(Alpers′disease)；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；肌萎缩性侧索硬化；无脑；Angelman综合征；血管瘤病；缺氧；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿-希二氏畸形(Amold-Chiari malformation)；动静脉畸形；阿斯佩各综合征(Asperger syndrome)；运动失调性毛细血管扩张症；注意缺陷多动障碍；孤独症；自主神经功能障碍；背痛；巴藤病(Battendisease)；白塞氏病；贝尔麻痹；良性原发性眼睑痉挛；良性局灶；肌萎缩；良性颅内高压；宾斯旺格病(Binswanger disease)；眼睑痉挛；Bloch-Sulzberger综合征；臂丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)；脊柱肿瘤；布朗-塞卡尔综合征(Brown-Sequard syndrome)；卡纳万病(Canavandisease)；腕管综合征(CTS)；灼痛；中枢性疼痛综合征；中枢性脑桥髓鞘溶解；头颅疾病；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；脑巨人症；脑瘫；夏-马-图三氏肌萎缩；化疗引起的神经病变和神经病性疼痛；Chiari畸形；舞蹈病；慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)；慢性疼痛；慢性局部疼痛综合征；科-勒二氏综合征(Coffin-Lowry syndrome)；昏迷，包括持续性植物状态；先天性面部双瘫；皮质基底核退化症；颅动脉炎；颅缝早闭；克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)；累积性创伤；柯兴综合征(Cushing syndrome)；巨细胞包涵体病(CIBD)；巨细胞病毒感染；舞眼舞足综合征；丹迪一沃克综合征(Dandy-Walker syndrome)；Dawson病；德摩西埃综合征(De Morsier′ssyndrome)；Dejerine-Klumpke麻痹；痴呆；皮肌炎；糖尿病神经病变；弥漫性硬化；自主运动不能；书写困难；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征(empty sellasyndrome)；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；Erb麻痹；特发性震颤；法布里病(Fabry disease)；法尔综合征(Fahr syndrome)；晕厥；家族性痉挛性瘫痪；热性癫痫；费希尔综合征(Fisher syndrome)；弗里德赖希共济失调；额颞叶痴呆及其它“tau病”；戈谢病(Gaucher disease)；格斯特曼综合征(Gerstmann syndrome)；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球样细胞性脑白质营养不良；格-巴二氏综合征；HTLV-1相关脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；颅脑损伤；头痛；半面痉挛；遗传性痉孪性截瘫；多神经炎型遗传性运动失调；耳带状疱疹；带状疱疹；Hirayama综合征；HIV相关的痴呆和神经病(参见AIDS的神经表现形式)；前脑无裂畸形；亨廷顿舞蹈症及其它多谷氨酰胺重复疾病；积水性无脑畸形；脑积水；皮质醇过多症；低氧；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失调症；儿童类风湿性关节炎；植烷酸蓄积症；婴幼儿雷弗素姆病；婴幼儿痉挛；炎性肌病；颅内的囊肿；颅内压增高；Joubert综合征；Kearns-Sayre综合征；肯尼迪病(Kennedy disease)；金斯布林纳综合征(Kinsbourne syndrome)；克利佩尔-费尔综合征(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；库-韦二氏病(Kugelberg-Welander disease)；库鲁病；拉福拉病(Lafora disease)；朗-伊二氏肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenicsyndrome)；Landau-Kleffner综合征；侧髓(Wallenberg)综合征；学习障碍；利氏病(Leighdisease)；Lennox-Gastaut综合征；莱-萘二氏综合征(Lesch-Nyhan syndrome)；白质营养不良；卢易体痴呆；无脑回症；闭锁综合征；Lou-Gehrig病(又称运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化症)；腰盘疾病；莱姆病-神经后遗症；马-约病(Machado-Joseph disease)；巨脑；巨脑；梅-罗综合征；美尼尔症；脑膜炎；Menkes病；异染性脑白质营养不良；小头畸形；偏头痛；Miller Fisher综合征；轻度中风；线粒体肌病；默比厄斯综合征(mobius syndrome)；单肢肌萎缩；运动神经元疾病；脑基底异常血管网疾病；粘多糖增多症；多发性梗塞性痴呆；多发性运动神经病；多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；多系统萎缩伴体位性低血压；肌营养不良；重症肌无力；髓鞘增生性弥漫性硬化；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；嗜睡；神经纤维瘤病；抗精神病药物恶性综合征；AIDS的神经系统表现；狼疮的神经后遗症；神经性肌强直；神经元性蜡样体脂褐质沉着症；神经元移行障碍；尼曼-皮克病(Niemann-Pickdisease)；O′Sullivan-McLeod综合征；枕神经痛；隐匿性脊髓闭合不全序列；Ohtahara综合征；橄榄脑桥小脑萎缩；肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合征；感觉异常；帕金森病；先天性肌强直病；副肿瘤性疾病；阵发性发作；Parry-Romberg综合征；Pelizaeus-Merzbacher病；周期性麻痹；周围神经病；疼痛性神经病和神经病性疼痛；持续性植物状态；全身性发育障碍；光喷嚏反射；植酸储存病；皮克病；神经挟捏；垂体瘤；多发性肌炎；孔洞脑畸形；脊髓灰质炎后综合征；疱疹后神经痛(PHN)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；Prader-Willi综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性半面萎缩；进行性多灶性白质脑病；进行性硬化性灰质营养不良；进行性核上麻痹；假性脑瘤；Ramsay-Hunt综合征(I型和II型)；Rasmussen脑炎；反射性交感神经营养不良综合征；雷夫叙姆病；重复运动障碍；重复性应激损伤；多动腿综合征；逆转录病毒相关脊髓病；Rett综合征；雷氏综合征(Reye’ssyndrome)；圣维特斯舞蹈病(Saint Vitus disease)；桑德霍夫病(Sandhoff disease)；席尔德病(Schilder disease)；脑裂；中隔-眼发育不良；惊吓婴儿综合征；带状疱疹；Shy-Drager综合征；Sjogren’s综合征；睡眠呼吸暂停；Soto’s综合征；痉挛；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵硬人综合征(stiff-person syndrome)；中风；Sturge-Weber综合征；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下腔出血；皮质下动脉硬化性脑病；西登哈姆舞蹈病；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；Tay-Sachs病；颞动脉炎；脊髓栓系综合征；Thomsen病；胸腔出口综合征；三叉神经痛；Todd麻痹；Tourette综合征；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓病；创伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性截瘫；结节性硬化；血管性痴呆(多发性梗塞性痴呆)；脉管炎，包括颞动脉炎；Von Hippel-Lindau病(VHL)；Wallenberg综合征；Werdnig-Hoffman病；West综合征；头-颈急性扭伤(whiplash)；Williams综合征；Wilson病；Zellweger综合征。

“阿片类”或“阿片类化合物”可以互换使用，是指与阿片受体结合的物质。阿片受体主要存在于中枢和外周神经系统及胃肠道中。阿片受体广泛分布于脑、脊髓、外周神经元和消化道。在一些实施方案中，阿片受体是μ-、δ-或κ-阿片受体。在某些实施方案中，阿片受体是μ-阿片受体。

“可药用赋形剂”是指在制备一般安全、无毒的药物组合物时使用的赋形剂，并且可以包括兽医和人类药物使用可接受的赋形剂。

术语“可药用盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的盐。可药用盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了可药用盐，通过引用结合到本文中。本发明化合物的可药用盐包括从适当的无机和有机酸和碱衍生的盐。可药用的无毒酸加成盐的实例是由无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基盐，或使用本领域已知的其它方法，例如，离子交换。其它可药用盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢钠、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐，己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐，酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1-4烷基)₄-盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐，等等。在适当的情况下，进一步的可药用盐包括无毒的铵、季铵和使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐等反离子形成的胺阳离子。在某些实施例中，化合物的“可药用盐”是指可药用且具有母体化合物的期望药理活性的盐。这种盐包括：

(1)酸加成盐，由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或由有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸，樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1羧酸、葡萄糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘酸等形成；或

(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)取代时形成的盐，或与有机碱(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨三醇胺、N-葡甲胺等)配位时形成的盐。

术语“前药”是指具有可断裂的基团并通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物的化合物，其在体内具有医药活性。这种实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中均具有活性，但在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放性的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域从业人员熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与适当醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐或混合酸酐。简单的脂肪族或芳香族酯类、酰胺类和酸酐，从连接在本文所述化合物上的酸性基团衍生而来，是特殊的前药。在某些情况下，希望制备双酯型前药，例如，(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。可优选本文所述化合物的C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基、C₇-C₁₂取代芳基和C₇-C₁₂芳基烷基酯。术语“前-药”和“前药”在本文中可互换使用，并指当这种前药给予哺乳动物受试者时体内释放按照式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药是通过修饰式I化合物中存在的一个或多个官能团来制备的，所述修饰可在体内裂解以释放母体化合物。前药包括式I化合物，其中，式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解以分别再生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合。前药的实例包括但不限于：酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、式I化合物中羟基官能团的氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲氨基羰基)，等等。

“保护基”是指除烷基外的部分，当其连接在分子中的反应基团上时，能够屏蔽、降低或阻止反应性。可在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)，以及Harrison and Harrison等人，Compendium ofSynthetic Organic Methods，Vols.1-8，John Wiley and Sons(1971-1996)中找到保护基团的例子，通过引用将其全部并入本文。代表性的羟基保护基包括：酰基、苄基和三苯甲基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。代表性的氨基保护基包括：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦基氧羰基(NVOC)，等等。“相应的保护基”是指与其所附杂原子(即N、O、P或S)相对应的适当保护基。

本文中，术语“受试者”、“个体“或“病人”可以互换使用，并且指的是哺乳动物，在一些实施方案中，指的是人。预期给药的“受试者”是指人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)，或成人受试者(例如，青年、中年或老年人))，或非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、羊、山羊、猫或狗)或鸟类(例如，商业相关的鸟类，例如，鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人动物可以在任何发育阶段的雄性或雌性动物。非人类动物可以是转基因动物或遗传设计动物。本文中，“疾病”、“紊乱”和“病症”可互换使用。

术语“给药”、“施用”或“给予”是指将本文所述化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入受试者中或受试者上。

“治疗有效量”是指当给哺乳动物治疗疾病时，足以对疾病进行这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗哺乳动物的疾病及其严重程度、年龄、体重等而变化。

除非另作说明，否则，本文使用本文术语“治疗”、“医治”和“处治”意指当受试者患有特定疾病或病症时发生的行为，其降低疾病或病症的严重程度，或延缓或减缓疾病或病症的进展(即，“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始遭受特定疾病或病症之前发生的行为(即，“预防性治疗”)。疾病的“治疗”或“医治”包括：(1)预防疾病，即，导致疾病的临床病症不在可能接触或易感该疾病但尚未经历或显示该疾病症状的哺乳动物中发展；(2)抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床病症的发展；或(3)缓解疾病，即，引起疾病或其临床病症的消退。在描述化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”在本文中交替使用，并指在适当条件下添加或混合两种或两种以上试剂，产生指定和/或所需产品。应认识到，产生指定和/或所需产物的反应不一定直接来自最初添加的两种试剂的组合，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，最终导致指定和/或所需产品的形成。

“预防”、“阻止”或“防止”是指对现在和过去无疾病但有可能发展成疾病或过去曾有疾病、现在无疾病、但有可能处于疾病复发危险之中的受试者进行的预防性治疗。在某些实施例中，与人群中的平均健康成员相比，受试者处于更高的疾病发展风险或更高的疾病复发风险。

在一个基团上加后缀“-亚”表示该基团是一个二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，亚杂芳基是杂芳基的二价部分。

除非另有明确规定，否则，基团可以是任选取代的基团。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被取代。“任选取代”是指可以取代的或未取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代”是指存在于基团上的至少一个氢被允许的取代基取代，例如，当取代时，取代基产生稳定的化合物，例如，化合物不会自发地发生转变，例如，通过重排、环化、消除或其它反应。除非另有说明，否则，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多个位置被取代时，每个位置处的取代基可以相同或不同。术语“取代”包括用有机化合物的所有允许取代基进行取代，并且包括本文所描述的、导致形成稳定化合物的任何一个取代基。为了得到稳定化合物，本发明包括任何和所有这种组合。就本发明而言，杂原子，例如，氮，可以具有氢取代基和/或本文所述的任何合适的取代基，只要满足杂原子的化合价并形成稳定部分即可。本发明不打算以任何方式受到本文所述的示例性取代基的限制。

示例性的碳原子取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^aa、-ON(R^bb)₂、-N(R^bb)₂、-N(R^bb)₃ ⁺X^-、-N(OR^cc)R^bb、-SH、-SR^aa、-SSR^cc、-C(＝O)R^aa、-CO₂H、-CHO、-C(OR^cc)₂、-CO₂R^aa、-OC(＝O)R^aa、-OCO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-OC(＝O)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝O)R^aa、-NR^bbCO₂R^aa、-NR^bbC(＝O)N(R^bb) ₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-OC(＝NR^bb)R^aa、-OC(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-NR^bbSO₂R^aa、-SO₂N(R^bb)₂、-SO₂R^aa、-SO₂OR^aa、-OSO₂R^aa、-S(＝O)R^aa、-OS(＝O)R^aa、-Si(R^aa)₃、-OSi(R^aa)₃、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝S)SR^aa、-SC(＝S)SR^aa、-SC(＝O)SR^aa、-OC(＝O)SR^aa、-SC(＝O)OR^aa、-SC(＝O)R^aa、-P(＝O)(R^aa) ₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-OP(＝O)(R^aa)₂、-OP(＝O)(OR^cc) ₂、-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂、-NR^bbP(＝O)(OR^cc)₂、-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂、-P(R^cc)₂、-P(OR^cc)₂、-P(R_cc)₃ ⁺X-、-P(OR^cc)₃ ⁺X-、-P(R^cc)₄、-P(OR^cc)₄、-OP(R^cc)₂、-OP(OR^cc) ₃ ⁺X^-、-OP(OR^cc)₂、-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-、-OP(R^cc)₄、-OP(OR^cc)₄、-B(R^aa)₂、-B(OR^cc)₂、-BR^aa(OR^cc)、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中，X-是抗衡离子；或碳原子上的两个偕位的氢被基团＝O、＝S、＝NN(R^bb)₂、＝NNR^bbC(＝O)R^aa、＝NNR^bbC(＝O)OR^aa、＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa、＝NR^bb或＝NOR^cc取代；

R^aa的每个实例独立地选自C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^aa基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个实例独立地选自氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc) ₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂₎₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^bb基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中，X-是抗衡离子；

R^cc的每个实例独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^cc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OR^ee、-ON(R^ff)₂、-N(R^ff)₂、-N(R^ff)₃ ⁺X^-、-N(OR^ee)R^ff、-SH、-SR^ee、-SSR^ee、-C(＝O)R^ee、-CO₂H、-CO₂R^ee、-OC(＝O)R^ee、-OCO₂R^ee、-C(＝O)N(R^ff)₂、-OC(＝O)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝O)R^ee、-NR^ffCO₂R^ee、-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂、-C(＝NR^ff)OR^ee、-OC(＝NR^ff)R^ee、-OC(＝NR^ff)OR^ee、-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂、-NR^ffSO₂R^ee、-SO₂N(R^ff)₂、-SO₂R^ee、-SO₂OR^ee、-OSO₂R^ee、-S(＝O)R^ee、-Si(R^ee)₃、-OSi(R^ee)₃、-C(＝S)N(R^ff)₂、-C(＝O)SR^ee、-C(＝S)SR^ee、-SC(＝S)SR^ee、-P(＝O)(OR^ee)₂、-P(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(R^ee)₂、-OP(＝O)(OR^ee)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕位R^dd取代基可以一起形成＝O或＝S；其中，X^-为抗衡离子；

R^ee的每个实例独立地选自C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个实例独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、3-10元杂环基、C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个R^ff基团结合形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个R^gg基团取代；R^gg的每个实例独立地是卤素、-CN、-NO₂、-N₃、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-ON(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₂、-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-、-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-、-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-、-NH₃ ⁺X^-、-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)、-N(OH)(C_1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC_1-6烷基、-SS(C_1-6烷基)、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-C(＝NH)O(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)(C_1-6烷基)、-OC(＝NH)OC_1-6烷基、-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)、-C(＝NH)NH₂、-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂、-OC(NH)NH(C_1-6烷基)、-OC(NH)NH₂、-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝NH)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、-Si(C_1-6烷基)₃、-OSi(C_1-6烷基)₃-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂、C(＝S)NH(C_1-6烷基)、C(＝S)NH₂、-C(＝O)S(C_1-6烷基)、-C(＝S)SC_1-6烷基、-SC(＝S)SC_1-6烷基、-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂、-P(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂、-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂、C_1-6烷基、C_1-6全卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、杂C_1-6烷基、杂C_2-6烯基、杂C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位R^gg取代基可以一起形成＝O或＝S；其中，X-是抗衡离子。

术语“氨基”是指NH₂。术语“取代的氨基”，引申来说，是指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”是单取代的氨基或二取代的氨基。

氮原子可以在价态允许的情况下被取代或未被取代，包括一级、二级、三级和四级氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa) ₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10全卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或N原子连接的两个R^cc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，其中，R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上所述。

在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基(本文也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不局限于：-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^cc)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、C_1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C_2-10烯基、C_2-10炔基、杂C_1-10烷基、杂C_2-10烯基、杂C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代，其中，R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如本文所定义。氮保护基在本领域中是众所周知的，并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999，通过引用并入本文中)中详细描述的那些保护基。

例如，氮保护基，例如，酰胺基(例如、-C(＝O)R^aa)，包括但不局限于：甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N′-二硫代苯基氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰蛋氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。

氮保护基，例如，氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)OR^aa)，包括但不局限于：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]氨基甲酸甲酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁基酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯基酯(Voc)、氨基甲酸烯丙基酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧苯甲基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基氨基甲酸苄酯(Msz)、9-蒽基氨基甲酸甲酯、二苯甲基氨基甲酸酯、2-甲基乙硫基氨基甲酸酯、2-甲磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二硫杂环己基)甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲噻吩基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基噻吩基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对乙酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)氨基甲酸甲酯、氨基甲酸叔戊酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基氨基甲酸苄酯、2，2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异降冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对(对甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯偶氮基)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2，4，6-三甲基苄基氨基甲酸酯。

氮保护基，例如，磺酰胺基团(例如，-S(＝O)₂R^aa)，包括但不局限于：对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。

其它氮保护基包括但不局限于：吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N′-对甲苯磺酰氨基酰基衍生物、N′-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-苯邻二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚烯酮基胺、N-三苯甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴亚甲基胺、N-二茂铁甲胺(Fcm)、N-2-吡啶氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫代亚甲基胺、N-苄叉胺、N-对甲氧基苄叉胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N′，N′-二甲氨基亚甲基)胺、N，N′-异丙二胺、N-对硝基苄叉胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基膦酸酯、二苄基氨基膦酸酯、二苯基氨基膦酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。

在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基(本文也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不局限于：-R^aa、-N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc) ₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc) ₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中，X-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。氧保护基在本领域中是众所周知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley&Sons，1999，通过引用并入本文中)中详细描述的那些保护基。

示例性的氧保护基包括但不局限于：甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧苯甲基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰苄基、对苯基苄基、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶、3-甲基-2-甲基吡啶N-氧化、二苯甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴代苯甲酰甲基氧基苯基)二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧基)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯代苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫代缩醛)、特戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、对硝基苯基碳酸酯、碳酸苄酯、对甲氧苯甲基碳酸酯、3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫甲氧基)乙基、4-(甲硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(甲基磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。

本文使用的短语“至少一个实例”是指1、2、3、4个或更多个实例，但也包括范围，例如，从1到4、从1到3、从1到2、从2到4、从2到3或从3到4，包括端值。

“非氢基团”是指为非氢的特定变量定义的任何基团。

在详细说明、实施例和权利要求中更详细地描述了这些及其它示例性的取代基。本发明不以任何方式受到上述取代基示例性列表的限制。

本文使用的术语“盐”是指任何以及所有的盐，并且包括可药用盐。

还应理解的是，分子式相同但它们的原子键的性质或顺序或原子在空间中的排列不同的化合物称为“同分异构体”。空间上原子排列不同的异构体称为“立体异构体”。

不是彼此镜像的立体异构体称为“非对映体”，而不是彼此重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。对映体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并由Cahn和Prelog的R-和S-序列规则来描述，或由分子旋转偏振光平面的方式来描述，并被指定为右旋或左旋异构体(即，分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以以单一对映体或其混合物形式存在。含有相同比例的对映体的混合物称为“外消旋混合物”。

将在说明中描述本发明的这些及其它方面和用途。

本发明包括吗啡烷的卤代衍生物的组合物和用途；具体地说，式I的(+)异构体或其可药用盐：

其中：

R₁选自羟基、烷氧基或芳氧基；

R₂选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、烃基、取代的烃基、环烷基、烷基芳基或取代的烷基芳基；

Y选自氢或羟基；

X选自氟、氯、溴或碘；

Z选自氢、氟、氯、溴或碘；

条件是，当R₁是羟基时，R₂不是环丙基甲基。

在一些方面中，式I中的碳1和2、3和4、7和8以及11和15之间的每个键选自单键和双键。

在一些方面中，式I还包括式I的碳7和8之间的不饱和双键。在一些方面中，式I还包括式I的碳1和2、3和4以及11和5之间的不饱和双键，形成芳香环。

由于神经元传导疼痛的能力，神经元一直是迄今为止开发的大多数治疗疼痛的药物的主要靶向。通常，阿片类物质仅通过作用于神经元阿片受体来调节疼痛，而阿片类拮抗剂同样也仅对于神经元产生它们的效果。此外，人们通常认为，阿片类药物的有害(例如，耐受性、痛觉过敏、依赖和奖赏(reward)等)和有益(例如，镇痛、止咳等)作用是通过非常相似和潜在不可分离的机制介导的，依赖于神经元阿片受体。然而，与此相反，已经证明中枢神经系统的免疫活性细胞、胶质细胞、它们的受体及其分泌的信号因子参与了疼痛处理和阿片类药物的药效学。尤其是，胶质细胞在引发和维持周围神经损伤引起的疼痛增加方面发挥了作用。最近有研究表明，胶质细胞也可以调节长期服用阿片类药物的镇痛作用。因此，本发明的方面提供了药理学靶向(例如，调整)胶质细胞以调节(例如，降低或消除)疼痛和增强阿片类药物的功效。

还表明，阿片类物质通过激活一类模式识别受体(称为Toll样受体(TLR))，以非经典的阿片受体方式直接激活胶质细胞。(参见，例如，Hutchinson等人，Eur.J.Neurosci.，28(1)：20-29(2008)；Hutchinson等人，Brain，Behavior，and Immunity，24：83-95(2009)；Ellis等人，J.Pain，15(4)：407-21(2014)；以及Watkins and Hutchinson WO2009/059050)。TLR是神经性疼痛、阿片耐受、阿片依赖和阿片奖赏的重要介质。因此，在某些情况下，拮抗TLR可逆转神经性疼痛，增强阿片类和非阿片类镇痛效果。因此，本发明的一些方面涉及通过拮抗或阻断可结合阿片类镇痛剂、非阿片类镇痛剂或已知为TLR激动剂的内源性危险信号或其组合的TLR(例如，TLR2、TLR4、其它TLR)来减弱胶质激活，或总体上减少胶质激活。也就是说，减少胶质的活化可以减轻过度的疼痛状态，增强阿片类药物的镇痛作用，降低阿片类药物耐受性、依赖和奖赏的发展。

然而，本领域目前已知的阿片类化合物具有药物动力学问题；即，减缓这些化合物的代谢分解并提高生物利用度是本领域的兴趣所在。本发明的阿片类化合物，即，式I-化合物，以两种方式解决药物动力学问题。首先，在式I的所有化合物中，至少有一个卤素分子(例如，氟)位于式I化合物的C6处(见图1，表1)。第二，在某些实施方案中，式I化合物使用位于C9处的更长或更多空间阻碍的N-衍生物链(例如，参见图1和图2A至2G，特别是式XVI-XX，表1)。因此，本发明的方面提供了通过给予受试者式I化合物来提高生物利用度以调节神经性疼痛、阿片诱导的胶质激活或其组合的方法，其超出了本领域当前已知的范围。

表1：示例性的化学式和化合物

在某些实施方案中，化合物是式I的化合物。在某些实施方案中，式I的化合物是(+)-异构体。在一些实施方案中，式I的化合物是(-)-异构体。

在某些实施方案中，R₁是甲氧基。在一些实施方案中，R₁是羟基。在某些实施方案中，R₁是乙氧基。在某些实施方案中，R₁是C_1-6-烷氧基(例如，丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基)。在一些实施方案中，R₁是苯氧基。在一些实施方案中，R₁是萘氧基。

在一些实施方案中，R₂是甲基。在某些实施方案中，R₂选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、新戊基、叔戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、仲异戊基、正己基或己基。在某些实施方案中，R₂是环丙基甲基。在一些实施方案中，R₂是二环丙基甲基或1-环丙基乙基。在某些实施方案中，R₂是2-丙烯基。在一些实施方案中，R₂是环己基。在某些实施方案中，R₂是1-苯乙基或1-甲基-2-苯基-乙基。在某些实施方案中，R₂是苄基。在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，R₂是

在一些实施方案中，Y是氢。在某些实施方案中，Y是羟基。

在某些实施方案中，X是氟。在一些实施方案中，X是氯。在某些实施方案中，X是溴。在一些实施方案中，X是碘。

在一些实施方案中，Z是氢。在某些实施方案中，Z是氟。在一些实施方案中，Z是氯。在某些实施方案中，Z是溴。在一些实施方案中，Z是碘。

在一些实施方案中，X是氟，Z是氢。在某些实施方案中，X是氟，Z是氟。在一些实施方案中，X是氯，Z是氢。在某些实施方案中，X是氯，Z是氯。在某些实施方案中，X是氟，Z是氯。在一些实施方案中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基甲基，Y是氢，X是氟，Z是氢。在某些实施方案中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基甲基，Y是羟基，X是氟，Z是氢。在一些实施方案中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基，Y是氢，X是氟，Z是氢。

在某些实施方案中，式I在碳7和8之间包含单键。在一些实施方案中，式I在碳7和8之间包含双键。

在某些实施方案中，式I在碳1和2之间包含单键。在某些实施方案中，式I在碳3和4之间包含单键。在某些实施方案中，式I在碳11和15之间包含单键。在某些实施方案中，式I在碳1和2、3和4以及11和15之间包含单键。在某些实施方案中，式I在碳1和2之间包含双键。在某些实施方案中，式I在碳3和4之间包含双键。在某些实施方案中，式I在碳11和15之间包含双键。在某些实施方案中，式I在碳1和2、3和4以及11和15之间包含双键。

在某些实施方案中，式I在碳1和2、3和4以及11和15之间包含双键，在碳7和8之间包含单键。在一些实施方案中，式I在碳1和2、3和4以及11和15之间包含双键，在碳7和8之间包含双键。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式的化合物：

或其可药用盐

在某些实施方案中，每个

独立地是单键。在某些实施方案中，每个

独立地是双键。在某些实施方案中，每个

独立地是单键。在一些实施方案中，每个

独立地是双键。在某些实施方案中，在式1的碳1和2、3和4以及11和15之间的每个

是双键。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式的化合物：

或其可药用盐

在某些实施方案中，式I的化合物是下式的化合物：

或其可药用盐

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在一些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2、3、4或5。

在某些实施方案中，X₁是NH。在一些实施方案中，X₁是O。在某些实施方案中，X₁是S。在某些实施方案中，X₁是C(R^a)₂，其中，每个R^a独立地是氢、C₁-C₄烷基、苯基、羟基和C₁-C₄-烷氧基。

在某些实施方案中，R是氢。在某些实施方案中，R是卤素。在某些实施方案中，R是-F。在某些实施方案中，R是-Cl、-Br或-F。在某些实施方案中，R是-NO₂。在某些实施方案中，R是-CN。在某些实施方案中，R是-OR⁴。在某些实施方案中，R是-OR⁵。在某些实施方案中，R是-OR^e(例如，-OH、-OMe、-O(C_1-6烷基))。在某些实施方案中，R是-OH。在某些实施方案中，R是-OR^e，R^e是氧保护基。在某些实施方案中，R是-N(R^e)₂(例如，-NH₂、-NMe₂、-NH(C_1-6烷基))。在某些实施方案中，R是-NHR^e，R^e是氮保护基。在某些实施方案中，R是任选取代的酰基(例如，-C(＝O)(R^e)、-C(＝O)O(R^e)、-C(＝O)NH(R^e)、-C(＝O)N(R^e)₂)。在一些实施方案中，R是-C(＝O)OMe。在一些实施方案中，R是-C(＝O)OH。在某些实施方案中，R是任选取代的烷基，例如，任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-2烷基、任选取代的C_2-3烷基、任选取代的C_3-4烷基、任选取代的C_4-5烷基或任选取代的C_5-6烷基。在某些实施方案中，R是任选取代的C_1-6烷基。在某些实施方案中，R是取代的甲基。在某些实施方案中，R是取代的乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R是未取代的C_1-6烷基。在某些实施方案中，R是未取代的甲基。在某些实施方案中，R是未取代的乙基、丙基或丁基。在某些实施方案中，R是任选取代的烯基，例如，任选取代的C_2-6烯基。在某些实施方案中，R是乙烯基、烯丙基或异戊二烯基。在某些实施方案中，R是任选取代的炔基，例如，C_2-6炔基。在某些实施方案中，R是任选取代的碳环基，例如，任选取代的C_3-6碳环基、任选取代的C_3-4碳环基、任选取代的C_4-5碳环基或任选取代的C_5-6碳环基。在某些实施方案中，R是任选取代的杂环基，例如，任选取代的3-6元杂环基、任选取代的3-4元杂环基、任选取代的4-5元杂环基或任选取代的5-6元杂环基。在某些实施方案中，R是任选取代的芳基，例如，任选取代的苯基。在某些实施方案中，R是任选取代的杂芳基，例如，任选取代的5-6元杂芳基，或任选取代的9-10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R是任选取代的芳烷基，例如，任选取代的苄基。在某些实施方案中，R是任选取代的杂芳烷基，例如，被5-6-元杂芳基环取代的甲基。

在一些实施方案中，杂芳基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基、喹唑啉基、菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。在一些实施方案中，杂芳基是吡啶基或嘧啶基。在某些实施方案中，杂芳基是四唑基或三唑基。在某些实施方案中，杂芳基是喹啉基或吲哚基。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是下式之一的化合物：

或其可药用盐

在某些实施方案中，式I的化合物是式VII的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是式IX的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是式XXVIII的化合物：

或其可药用盐。

在某些实施方案中，式I的化合物是式XXXIII的化合物：

或其可药用盐。

合成方法

阿片提供(-)-阿片样物质，例如，(-)-吗啡、(-)-可待因和(-)-蒂巴因，这些都用于制备医疗麻醉剂。迄今为止公布的绝大多数阿片类化学是使用来自罂粟的吗啡、可待因和蒂巴因的(-)-异构体及其转化产物而开发出来的，或来自与阿片衍生产物具有完全相反的碳-氮骨架的青藤碱。阿片产品衍生的工艺适用于相应的(+)-异构体的合成，因为所需的中间体现在可通过全合成或由青藤碱独立获得(参见下文)。相反，从青藤碱开发的工艺适用于合成具有天然阿片剂绝对构型的药物。

示例性的阿片物质合成和中间体描述在美国专利号U.S.4,368,326、4,410,700、4,556,712、4,521,601、4,613,668、5,008,449和5,668,285以及欧洲专利EPO418591A2中，每一项均通过引用并入本文。这些专利公开的方法适用于非天然的(+)-对映体的合成。这些非天然的对映体通常具有(+)-旋光度，但也有一些例外，例如，青藤碱(simonenine)。简言之，这些方法使用商业上可得的起始材料，例如，3-甲氧基苯乙胺和3-羟基-4-甲氧基苯乙酸，并以大约40％的总收率提供1-溴-去甲二氢蒂巴因酮(nordihydrothebainone)、二氢蒂巴因酮(dihydrothebainone)、去甲二氢可待因酮(nordihydrocodeinone)和二氢可待因酮的任一对映体。阿片剂化学领域所描述的全部化合物的任一对映体都可以通过应用公开的方法、由后四种化合物中的任一种化合物的适当对映体合成。

或者，(+)-二氢可待因酮可以由(-)-青藤碱制备，这是一种市售的植物碱，具有与非天然阿片剂相同的绝对构型。因此，(+)-二氢可待因酮通过全合成或由(-)-青藤碱制备的可行性提供了两条通向该中间体和整个范围内的非天然阿片剂的独立路线，使用的是针对(-)-系列和(+)-系列化合物公开的方法。

因此，本发明的化合物可以使用已知的用于(+)-阿片样物质的方法，由可用的起始材料容易地制备。本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中，添加到任何一种中间体中或通过已知的取代或转化反应方法在最终产物形成后添加。例如，硝基可以通过硝化来添加，然后硝基可以转化为其它基团，例如，通过还原转化为氨基，或者通过将氨基重氮化并用卤素置换重氮基团而转化为卤素，或简单地通过卤化转化为卤素。酰基可以通过Friedel-Crafts酰化来添加。然后，通过各种方法，包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原，酰基可以转化为相应的烷基。氨基可以被烷基化形成单烷基和双烷基氨基；巯基和羟基可以烷基化形成相应的醚。伯醇可被本领域已知的氧化剂氧化，形成羧酸或醛，仲醇可被氧化形成酮。因此，可以使用取代或转化反应，在起始材料、中间体或最终产物(包括分离的产物)的分子中引入各种取代基。

此外，如本领域技术人员所显而易见的，为了防止某些官能团进行不期望的反应，常规保护基可能是必要的。为具体官能团选择合适的保护基以及合适的保护和脱保护条件，在本领域中是众所周知的。例如，Greene and Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，3rd ed.，John Wiley&Sons，New York，1999，以及其中引用的参考文献，描述了许多保护基及其引入和除去，所有这些都通过引用完整地并入到本文中。

欧洲专利申请号90116248.7中公开了一些用于制备各种(+)-阿片类化合物的方法。此外，本领域技术人员可以使用合成(-)-阿片类化合物所描述的方法；例如，有一些美国专利(例如，上述专利)提供了如何使用对映体来制备(+)-阿片类化合物的方法。最佳反应条件可随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但这种条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。

由于本发明的化合物可以具有必然存在的某些取代基，因此，每个取代基的引入当然取决于所涉及的特定取代基及其形成所必需的化学过程。因此，考虑一个取代基在形成第二个取代基时如何受到化学反应的影响，涉及到本领域普通技术人员熟悉的技术。这将进一步取决于所涉及的环。

在一些情况下，可以制备本发明化合物的外消旋混合物，并且可以使用本领域技术人员已知的各种手性拆分方法中的任何一种方法来拆分或分离目标(+)-异构体(即，对映体富集)。例如，在下列文献中描述了这种拆分方法：four volume compendium OpticalResolution Procedures for Chemical Compounds：Optical Resolution InformationCenter，Manhattan College，Riverdale，N.Y.；Jacques，Collet and Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1981)，二者全部结合到本文中。

当本发明的化合物存在碱性氨基官能团时，与酸形成盐，当存在酸性官能团例如，羧酸或膦酸时，与碱形成盐。所有这种盐可用于分离和/或纯化新产物。具有特殊价值的是与酸和碱形成的可药用盐。合适的酸包括，例如，可药用的盐酸、草酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等。药用的碱式盐包括Na、K、Ca和Mg盐。

图3A和3B示出了用于制备式I的选择卤化的吗啡烷的示例性合成方法。在这些实施例中，卤素是氟，并且化学反应涉及到(+)-吗啡的6-酮官能团的氟化。图4显示了XT-203的合成方案(图2A中所示为式VII)。

药物组合物

可以给予受试者本发明的化合物，达到目标生理效果。通常，患者是哺乳动物。可以利用适合于所选择的给药途径的各种形式给予所述化合物，即，口服或胃肠外给予。肠胃外给药包括通过以下途径给药：静脉内给药；肌内给药；皮下给药；眼内给药；滑膜内给药；经上皮给药，包括透皮给药、经眼给药、舌下给药和含服给药；局部给药，包括眼用药、经皮给药、经眼给药、经直肠给药和通过吹入剂和气雾剂经鼻给药或经肺给药；腹膜内给药；中枢给药(例如，鞘内给药，例如，进入脊髓周围的脑脊液中，脑内进入大脑或脑脊液中)。

活性化合物可以口服，例如，用惰性稀释剂或可吸收的食用载体，它可以被包裹在硬壳或软壳明胶胶囊中，也可以被压缩成片剂。对于口服给药治疗，活性化合物可以与赋形剂结合。这种组合物和制剂可以含有至少25％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以合适地在单位重量的大约25至大约85％之间。在这种治疗使用的组合物中，活性化合物的量应该能够获得合适的剂量。制备按照本发明的优选的组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含大约68至大约136mg的活性化合物。制备按照本发明的优选的组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含大约48至大约300mg的活性化合物。

还可以胃肠外给予活性化合物。游离碱或可药用盐形式的活性化合物的溶液可以在水中合适地与表面活性剂(例如，羟丙基纤维素)混合来制备。分散剂还可以在丙三醇、液体聚乙二醇及其混合物和油中来制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以便防止微生物的生长。

适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉剂，无菌粉剂是无菌注射液剂或分散剂的临时制剂。在所有情况下，这种形式必须是无菌的，并且必须是液体的，能够通过注射器递送化合物。优选地，配制所述化合物，使其在制造和储存条件下稳定，并且必须防腐以防止细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其适当混合物的分散介质的溶剂。通过例如利用包衣(例如，卵磷脂)，通过在分散剂情况下保持所要求的粒径和通过利用表面活性剂，可以保持合适的流动性。利用各种抗菌和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞，等等，可以防止微生物的作用。在很多情况下，优选包括等渗试剂，例如，糖或氯化钠。

无菌注射溶液的制备方法是将所需量的活性化合物与上述各种其它组分按要求混合在适当的溶剂中，然后进行过滤消毒。通常，可以如下制备分散剂：将各种消毒的活性组分结合到包含碱性分散介质的无菌赋形剂和所需要的上面列举的其它组分中。在用于制备无菌注射液剂的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，由先前的无菌滤液得到活性组分加上任何其它期望组分的粉剂。

如上文所述，本发明的治疗性化合物可单独给予，或与可药用载体联合给予，其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径和标准药物实践来确定。

医生可以确定最适合预防或治疗的当前治疗药物的剂量，该剂量将随给药形式和所选择的具体化合物而变化，并且该剂量将随正在治疗的具体受试者而变化。医生通常希望以小剂量、小增量开始治疗，直到在这种情况下达到最佳效果为止。实际给药剂量取决于毒理学和疗效研究的结果，以及适合于具体治疗的病症或范式的给药途径。对于皮下给药，治疗剂量通常为5至1500毫克/剂，可以分数个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于皮下给药，治疗剂量通常为48至300mg/剂，可以分数个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于皮下给药，治疗剂量通常为大约0.8至100mg/kg或约10至30mg/kg体重/天，并且可以分数个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于皮下给药，治疗剂量通常为每剂大约0.8至25mg/kg体重，并且可以分数个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于皮下给药，治疗剂量通常可以为大约34至约677mg/剂，优选为大约113至约508mg/剂，或大约0.5至约9.7mg/kg体重/剂，优选为大约1.6至大约7.3mg/kg体重/剂，并且可以分数个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于腹膜内给药，治疗剂量通常可为大约17至大约341mg/剂，且优选为大约57至大约256mg/剂，或大约0.24至大约4.88mg/kg体重/剂，优选大约0.81至约大约3.66mg/kg体重/剂，并可分为数个不同剂量单位给药，每天给药一次以上。口服给药可能需要更高的剂量，约为上述剂量的2倍至5倍。上述值代表基于动物研究的预测，并且可以由本领域技术人员根据毒理学和功效研究的结果容易地根据临床要求进行调整。

对于皮下给药，治疗剂量通常为大约5至1500mg/剂，或34至大约677mg/剂。优选，治疗剂量通常为大约113至大约508mg/剂，或48至300mg/剂。治疗剂量通常为每剂大约0.8至大约25mg/kg、0.5至大约9.7mg/kg、大约1.6至大约7.3mg/kg或大约10至30mg/kg体重，并且可以分为几个不同的剂量单位给药，每天给药一次以上。对于腹膜内给药，治疗剂量通常可为大约17至大约341mg/剂，且优选为大约57至大约256mg/剂，或大约0.24至大约4.88mg/kg体重/剂，优选大约0.81至约大约3.66mg/kg体重/剂，并可分为几个不同剂量单位给药，每天给药一次以上。口服给药可能需要更高的剂量，约为上述剂量的2倍至5倍。上述值代表基于动物研究的预测，并且可以由本领域技术人员根据毒理学和功效研究的结果容易地根据临床要求进行调整。

使用和治疗方法

本发明还提供了本文所述化合物与阿片样物质联用的使用方法，以及用本文所述化合物治疗受试者的方法。在本发明的一个方面中，本发明提供了增强阿片类药物镇痛效果的方法。在另一方面，本发明提供了降低形成阿片依赖性的风险的方法。在某些实施例中，本发明提供了治疗具有与Toll样受体胶质激活相关联的临床病症的受试者的方法。在一些实施方案中，本发明提供了治疗患有神经性疼痛和/或伤害性疼痛或对神经性疼痛和/或伤害性疼痛敏感的受试者的方法。

在本发明的一个方面中，本发明提供了增强阿片类药物在受试者中的镇痛效果的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本文所述的化合物。在一些实施方案中，式I的化合物与阿片样化合物同时给予受试者。在某些实施方案中，在给予阿片样化合物之后，给予受试者式I的化合物。在一些实施方案中，在给予阿片样化合物之前，给予受试者式I的化合物。在某些实施方案中，在给予阿片样化合物之前，以及在给予阿片样化合物之后，给予受试者式I的化合物。在某些实施例中，将式I化合物与阿片样物质同时给予受试者，然后，在给予阿片样化合物之后，再给予式I的化合物。在一些实施方案中，在给予阿片样化合物之前以及同时给予式I的化合物。在一些实施方案中，给予受试者式I的化合物。在某些实施方案中，给予受试者式I的化合物的前药。

在本发明的另一个方面中，本发明提供了在阿片样物质治疗期间降低受试者形成阿片样物质依赖性的风险的方法，所述方法包括：给予进行阿片样物质治疗的受试者治疗有效量的本文所述化合物的步骤。在一些实施方案中，式I的化合物与阿片样化合物同时给予受试者。在其它实施方案中，将式I的化合物与阿片样化合物按顺序地(例如，前或后)给予受试者。在一些实施方案中，给予受试者式I的化合物。在某些实施方案中，给予受试者式I的化合物的前药。

示例性阿片类化合物(例如，被增强的阿片类物质、在阿片治疗期间所给予的阿片类物质，或受试者具有对其形成依赖性风险的阿片类物质)包括但不限于：可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱(oripavine)、二乙酰吗啡(二乙酸吗啡；海洛因)、尼可吗啡(二烟酸吗啡)、二丙酰基吗啡(二丙酸吗啡)、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地素吗啡、甲地索啡、二苯甲酰基吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、氧可酮、氧吗啡酮、芬太尼、α-甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、欧姆芬太尼、哌替啶(麦啶)、酮贝米酮、MPPP、烯丙罗定、Prodine、PEPAP、三甲利定、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特(Piritramide)、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮(LAAM)、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那唑、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬(Levomethorphan)、消旋甲啡烷、来非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多(Tapentadol)、艾露沙多林、AP-237和7-羟基帽柱木碱。

在本发明的一个方面中，本发明提供了治疗患有与Toll样受体(TLR)胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本文所述化合物的步骤。在一些实施方案中，给予受试者式I的化合物。在某些实施方案中，给予受试者式I的化合物的前药。在一些实施方案中，Toll样受体选自TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9和TLR10。在某些实施方案中，Toll样受体是TLR-4。在一些实施方案中，临床病症包括：急性伤害性疼痛、神经性疼痛、与神经疾病相关的疼痛、与神经元损伤相关的疼痛、其它疼痛亚型/混合型疼痛状态(例如，由烧伤、骨关节炎、化疗、创伤引起的疼痛)、急性和重复阿片类药物镇痛、药物滥用的奖赏效应、慢性疼痛或其它与阿片依赖相关的疼痛。在某些实施方案中，临床病症包括与神经病相关的疼痛。在某些实施方案中，神经病选自：阿尔海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、Tau病变、亨廷顿病、头痛、昏迷和昏厥、痴呆、癫痫、睡眠障碍、创伤、感染、肿瘤、神经眼科、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓疾病以及周围神经、肌肉和神经肌肉连接的紊乱。在一些实施方案中，临床病症包括与神经元损伤相关的疼痛。

在本发明的一个方面中，本发明提供了治疗患有神经性疼痛或对神经性疼痛敏感的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的权利要求1的化合物。在某些实施方案中，神经性疼痛起因于多发性硬化。在一些实施方案中，神经性疼痛起因于下列中的一或多种：脊髓损伤、多发性硬化、中风、糖尿病(例如，周围糖尿病性神经病变)、坐骨神经痛、带状疱疹感染、HIV、神经痛(例如，疱疹后神经痛、三叉神经痛)、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理创伤、癌症、化疗(例如，化疗引起的疼痛，例如，化疗引起的周围神经病变)、辐射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛以及炎症引起的疼痛(例如，慢性炎症)。在某些实施方案中，神经性疼痛起因于癌症。在某些实施方案中，神经性疼痛起因于神经病。在某些实施方案中，神经病选自：阿尔海默氏病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、Tau病变、亨廷顿病、头痛、昏迷和昏厥、痴呆、癫痫、睡眠障碍、创伤、感染、肿瘤、神经眼科、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓疾病以及周围神经、肌肉和神经肌肉连接的紊乱。在一些实施方案中，神经性疼痛起因于神经元损伤。

在本发明的另一个方面中，本发明提供了治疗患有伤害性疼痛或对伤害性疼痛敏感的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的权利要求1的化合物。在某些实施方案中，伤害性疼痛与下列中的一个或多个有关或源自于下列中的一个或多个：瘀伤、烧伤、骨折、过度使用或关节损伤(例如，关节炎、扭伤)、神经根病、神经挟捏、肿瘤、头痛、撕裂伤、手术和癌症。在一些实施方案中，伤害性疼痛与关节损伤、肿瘤、手术或癌症有关，或源自于它们。

在一些实施方案中，有效量大约为1500mg。在一些实施方案中，有效量为大约1500mg，并且每天给予一剂。在某些实施方案中，有效量大约为1500mg/剂，并且每天给予两次、三次或四次。在一些实施方案中，每天的有效量是6000mg。

在一些实施方案中，有效量为大约1mg/天至大约1000mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约0至6000、2.4至3000、3至1000、5至900、10至800、15至700、20至600或25至550mg/天，并且以一个至数个单独剂量的形式给予。在一些实施方案中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约68至大约408mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约75至350mg/天、90至300mg/天或120至200mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

在某些实施方案中，有效量为大约48mg/天至大约300mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/天至大约300mg/天，并且以一个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/天至大约300mg/天，并且以两个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/天至大约300mg/天，并且以三个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/天至大约300mg/天，并且以四个剂量形式给予。

在某些实施方案中，有效量为大约48mg/剂至大约300mg/剂，并且每天给予一次至几次。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/剂至大约300mg/剂，并且每天给予一次。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/剂至大约300mg/剂，并且每天给予两次。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/剂至大约300mg/剂，并且每天给予三次。在某些实施方案中，有效量为大约48mg/剂至大约300mg/剂，并且每天给予四次。

在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至100mg/kg体重，并且分一个至几个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至100mg/kg体重，并且以一个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至100mg/kg体重，并且以两个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至100mg/kg体重，并且以三个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至100mg/kg体重，并且以四个剂量形式给予。

在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至25mg/kg体重，并且以一个至几个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至25mg/kg体重，并且以一个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至25mg/kg体重，并且以两个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至25mg/kg体重，并且以三个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至25mg/kg体重，并且以四个剂量形式给予。

在一些实施方案中，有效量为每天大约0.5至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至几个单独的剂量形式给予。在一些实施方案中，有效量为每天大约1.0至大约6mg/kg体重，并且以一个至几个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约1.5至5.5、2.0至5.0或2.5至4.5mg/kg体重，并且以一个至几个单独的剂量形式给予。

在某些实施方案中，有效量为每天大约10至大约30mg/kg体重，并且以一个至几个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约10至大约30mg/kg体重，并且以一个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约10至大约30mg/kg体重，并且分两个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约10至大约30mg/kg体重，并且以三个剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约10至大约30mg/kg体重，并且以四个剂量形式给予。

在某些实施方案中，有效量为大约0.8至大约5mg/kg体重，并且每天给予一至几次。在某些实施方案中，有效量为每个剂量大约0.8至大约5mg/kg体重，并且每天给予一次。在某些实施方案中，有效量为每个剂量大约0.8至大约5mg/kg体重，并且每天给予两次。在某些实施方案中，有效量为每个剂量大约0.8至大约5mg/kg体重，并且每天给予三次。在某些实施方案中，有效量为每个剂量大约0.8至大约5mg/kg体重，并且每天给予四次。

在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至大约5mg/kg体重，并且分一个至几个单独的剂量形式给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至大约5mg/kg体重，并且以一个剂量给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约10.8至大约5mg/kg体重，并且分为两个剂量给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至5mg/kg体重，并且分为三个剂量给予。在某些实施方案中，有效量为每天大约0.8至5mg/kg体重，并且分为四剂给予。

在一些实施方案中，以每天一个剂量形式给予有效量。在某些实施方案中，以每天两个剂量形式给予有效量。在一些实施方案中，以每天三或四剂量形式给予有效量。在一些实施方案中，每剂是相同的。在其它实施方案中，每个剂量是不同的。在某些实施例中，每个连续剂量是增加的。在某些实施例中，每个连续剂量是减少的。在某些实施方案中，每天给药，并且持续多天。在某些实施方案中，每天给药，并且持续许多个月。在某些实施方案中，每天给药，并且持续许多年。在某些实施方案中，几乎每天给药，并且持续许多天。在某些实施方案中，几乎每天给药，并且持续许多个月。在某些实施方案中，几乎每天给药，并且持续许多年。在一些实施方案中，给予受试者式I的化合物。在某些实施方案中，给予受试者式I的化合物的前药。

试剂盒

本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可包括本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可任选进一步包括第二容器，所述第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将本文所述的提供于第一容器和第二容器中的药物组合物或化合物合并，形成一个单位剂型。

因此，在一方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含本文所述化合物或药物组合物。在某些实施方案中，该试剂盒可用于增强受试者的阿片类药物的镇痛效果。在某些实施方案中，该试剂盒可用于降低受试者形成阿片类药物依赖性的风险。在某些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有与Toll样受体胶质激活相关联的临床病症的受试者。在某些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有神经性疼痛或易患神经性疼痛的受试者。在一些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有神经性疼痛或易患神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由脊髓损伤、多发性硬化症、中风、糖尿病、坐骨神经痛、带状疱疹感染、HIV、神经痛、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理创伤、癌症、化疗、辐射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛和慢性炎症所引起。在一些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有神经性疼痛或易患有神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由多发性硬化所引起，或与多发性硬化相关。在一些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有神经性疼痛或易患神经性疼痛神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由癌症所引起，或与癌症相关。在一些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有神经性疼痛或易患神经性疼痛神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由化疗所引起，或与化疗相关。在某些实施方案中，该试剂盒可用于治疗患有伤害性疼痛或易患伤害性疼痛的受试者。

在某些实施方案中，本文所描述的试剂盒还包括使用该试剂盒的说明书。本文所述的试剂盒也可包括监管机构(例如，美国食品和药物管理局(FDA))要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中所包括的信息是处方信息。

在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于增强阿片类药物在受试者中的镇痛效果。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于降低受试者形成阿片类药物依赖性的风险。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有与Toll样受体胶质激活相关联的临床病症的受试者。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有神经性疼痛或易患神经性疼痛的受试者。

在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有神经性疼痛或易患有神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由脊髓损伤、多发性硬化症、中风、糖尿病、坐骨神经痛、带状疱疹感染、HIV、神经痛、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理创伤、癌症、化疗、辐射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛和慢性炎症所引起或它们相关。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有神经性疼痛或易患有神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由多发性硬化所引起，或与多发性硬化相关。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有神经性疼痛或易患有神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由癌症所引起，或与癌症相关。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有神经性疼痛或易患有神经性疼痛的受试者，所述神经性疼痛由化疗所引起，或与化疗相关。在某些实施方案中，试剂盒和说明书用于治疗患有伤害性疼痛或易患伤害性疼痛的受试者。本文所述的试剂盒可包括本文所述的一种或多种其它药物制剂，作为单独成分。

实施例

提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何获得和使用本发明的完整公开和描述，并且不是为了限制发明人认为其发明的范围，也不是为了表示或暗示以下实验是全部或者唯一的实验。本领域技术人员将理解，如具体实施方案中所示，在不背离广泛描述的本发明的精神或范围的条件下，可以对本发明进行许多改变和/或修改。因此，提供的实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的实施方案。

已努力确保所用数字(例如，数量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则，份数是重量份数，分子量是指重均分子量，温度以摄氏度为单位，压力为大气压或接近大气压。

合成方法

如说明详述所述(参见上文)，合成本文公开的化合物。图3A和3B示出了用于制备式I的选择卤化的吗啡烷的示例性合成方法。在这些实施例中，卤素是氟，并且关键化学反应涉及到(+)-吗啡烷的6-酮官能团的氟化。图4显示了XT-203的合成方案。使用类似的方法，合成表2公开的化合物。下面的表2给出了相应的表征数据。

表2：合成方法和特征

常规原料和方法

所有实验均使用无病原体的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(300-375g；Harlan Labs，Madison，Wis.)。将大鼠置于温度(23±3℃)和光照下(12小时：12小时，照明：暗周期；0700照明开始)的控制室中，无限量供应标准的啮齿动物食物和水。

实施例1

慢性压迫性损伤(CCI)模型：

使用部分坐骨神经损伤的CCI模型诱发神经性疼痛(参见，例如，Bennett and Xie，Pain，132：273-80(2007))。CCI是在左后腿的大腿中部进行的，如前面在Milligan等人(Eur.J.Neuroscience，20：2294-2302(2004))所述。简言之，四条无菌铬肠缝合线(表皮4-0铬肠，FS-2；Ethicon，Somerville，NJ，USA)松散地系在轻轻分离的坐骨神经周围。药物测试被推迟到手术后10-14天，以确保在开始给药之前神经性疼痛已经完全建立。

XT-203 CCISC：

对大鼠(10只/组)进行CCI神经性疼痛模型手术。建立疼痛状态后，每天3次，连续5天给予XT-203或阳性对照(加巴喷丁)剂量。通过von-Frey试验对疼痛反应进行行为测试，确定患病后肢的疼痛阈值。由于剂量为3次/天，所以，在第1天给药的第一和第二剂量(1.1，1.2)之后以及第5天给药的第一和第二剂量(5.1，5.2)之后进行行为测试。给药后30分钟进行试验，但第5天第二次给药后除外，其是在第二次给药后30分钟和60分钟进行测试(分别为5.230分钟和5.2 60分钟)。图5A和5B显示了XT-203在第1天给药时的最小效果，但在第5天试验期间出现了实质性的效果。(+)-NTX无效果(数据没有显示)。

实施例2

机械性触诱发痛的Von Frey试验：

在行为测试之前，大鼠至少在测试环境中接受了三次60分钟的习惯训练。使用von-Frey试验，测量施加于足跖表面的校准的轻微压力刺激的响应阈值。如前所述，使用0.406-15.136gm经校准的Semmes-Weinstein单丝(von Frey丝；Stoelting，Wood Dale，Ill.，USA)进行试验(Milligan等人，Brain Research，861：105-116(2000))。简单地说，首先每隔15分钟对大鼠的每只爪子进行基线反应阈值(三次连续退缩评价的平均值)评估，并计算两只脚的平均反应阈值。所有的测试都是相对于小组分配的盲测试。行为反应用于计算阈值，通过使用最大似然拟合方法拟合Gaussian积分心理测量函数，如前所述(Id.)。在给药前后评估触诱发痛。

XT-203切口SC：

对大鼠(8只/组)进行后爪切口疼痛模型手术。建立疼痛状态后，每天3次，连续5天给予指定的纳曲酮或阳性对照(吗啡)剂量。通过von-Frey试验对疼痛反应进行行为测试，确定受影响的后肢的疼痛阈值。由于剂量为3次/天，所以，在第1天给药的第一和第二剂量(1.1，1.2)之后以及第5天给药的第一和第二剂量(5.1，5.2)之后进行行为测试。给予剂量之后，进行30分钟测试阶段。图6A和6B显示了XT-203在第1天和第5天给药的实质性效果，第5天试验期间的效果与对吗啡的反应相匹配。(+)-NTX无效果(数据没有显示)。

实施例3

NO试验：

小胶质细胞是中枢神经系统中的固有免疫系统的常驻细胞，TLR4主要由小胶质细胞而不是CNS中的星形胶质细胞或神经元表达。鉴于这种表达特性，BV-2小鼠小胶质细胞系用作小胶质细胞的模型系统，因为这些细胞以高保真度再现了原代小胶质细胞的许多反应。TLR4活化诱导炎症因子NO的下游产生，这有助于神经性疼痛和药瘾的形成。使BV-2小鼠小胶质细胞在补充的DMEM(包括10％FBS、50单位mL^-1青霉素、50μg.mL^-1链霉素)中生长。当达到大约80％融合时，用胰蛋白酶消化法将BV2细胞从烧瓶中分离出来。将细胞播种在96孔板中，密度为每个孔4×10⁴个细胞。培养过夜之后，吸出培养基，并转换为DMEM培养基(不含FBS)。然后，用LPS(200ng/ml)和不同浓度的试验化合物处理细胞。处理24小时之后，在处理细胞24小时后去除100μL上清液培养基，并将其添加到黑色96孔显微(microfluor)板(Thermo Scientific，MA，USA)中。随后，将10μL的2，3-二氨基萘(0.05mg.mL^-1，在0.62M HCl中)加入到每个孔中，并培养15分钟。加入5μL 3M NaOH，使反应淬灭，并在Beckman CoulterDTX880读取器(Fullerton，CA，USA)上读取平板，激发波长为360nm，发射波长为430nm。

N链NTX：

这个实验采用体外实验，其中，用LPS处理小鼠BV2细胞，导致一氧化氮(NO)的释放。TLR4活性的阻断导致NO的产生减少。因此，测定了拮抗TLR4活性的受试化合物的IC₅₀值。制备一系列试验化合物，用不同的N-烷基链取代纳曲酮中的环丙基甲基。细胞存活率也通过标准试验来测定，例如，测定组织培养上清液或培养基中细胞质驻留酶的释放，从而检测细胞损失/溶解/破裂。通过检测TLR4拮抗剂化合物对LPS刺激的iNOs诱导的抑制能力，建立剂量-抑制曲线。在图7中，绘制了一系列剂量的抑制水平以及回归曲线。还提供了IC₅₀值--50％抑制水平，并根据烷基链的长度绘制了图表。注意，随着N-烷基链的延长，IC₅₀值降低，尽管细胞活力变得有问题。然而，苯乙基N-烷基类物质的平均IC₅₀值最低，细胞活力有所提高。

(+)-纳曲酮、AK17和XT-203的效果：

图8A示出本领域已知的两种化合物((+)-NTX((+)-纳曲酮)和AK-17)的结构以及式I的示例性化合物(式VII，XT-203)。图8B至8D显示了使用上述试验抑制LPS刺激的BV2细胞产生NO的结果。注意，(+)-NTX显示出良好的活力和抑制能力(图8B)；AK-17显示出良好的抑制能力，但活力较差(图8C)；XT-203与+)-NTX类似，显示出良好的活力和抑制能力(图8D)。化合物XT-206至XT-217抑制NO产生的结果如下表3所示。

表3：NO的细胞和酶抑制作用

化合物	iNOS细胞(μM)	iNOS酶(μM)
			(+)-纳曲酮	50-60	N/A
XT-203	30-50	N/A
			XT-206	＞10	＞10
XT-207	＞10	＞10
			XT-208	＞10	＞10
XT-209	＞10	＞10
			XT-210	＞10	＞10
XT-211	＞10	N/A
			XT-212	＞10	N/A
XT-213	＞10	N/A
			XT-214	＞10	N/A
XT-215	＞10	N/A
			XT-216	＞10	N/A
XT-217	＞10	N/A

实施例4

肝细胞清除：

将(+)-NTX、AK-17和XT-203与培养的肝细胞(源自于图9和表4所列物种)一起培养，并随时间收集培养上清液样品。样品用氮气干燥浓缩，然后用40％甲醇重组，进行LC/MS分析。使用WinNonLin药物动力学软件包，分析数据点，并测定描述亲本消除率的半衰期。请注意，XT-203在人体中的半衰期比(+)-NTX和AK-17都要长。因此，用氟替代了(+)-NTX的酮基(式VII，XT-203)，可提高体外半衰期，而不会显著改变观察到的效果。化合物XT-206至XT-214的相应的肝细胞清除半衰期结果见下面表4。

表4：母体化合物肝细胞清除半衰期，t1/2(min)

化合物	小鼠	大鼠	狗	猴子	人
						(+)-纳曲酮	28.8	12.43	22.13	38.89	32.43
AK-17	20.02	17.71	29.74	19.18	23.49
						XT-203	26.28	13.15	24.3	13.73	54.27
XT-206	18.3	14.4	80.8	15.5	120.4
						XT-207	22.4	11.6	39.8	12.4	37.4
XT-208	10.9	12.7	14.6	8.7	19.7
						XT-209	22.4	15.3	89	39.4	296.2
XT-210	18.1	10.3	27.9	15.3	53.8
						XT-211	19	11.9	19.1	12.9	32.5
XT-212	19.8	14.4	86.4	21.2	61.2
						XT-213	25.8	13.3	24.5	17.7	38.5
XT-214	18.7	11.8	37.7	14.1	52.9
						XT-215	20.7	12.7	19.6	22.1	65.6
XT-216	20.8	11.3	17.1	10.6	31.5
						XT-217	12.6	10.2	9.7	9.2	14.1

实施例5

大鼠慢性压迫性损伤模型-口服和皮下(+)-NTX和XT-203：

在大鼠慢性压迫性损伤(CCI)模型中进行了一项效果研究(研究R042)。该研究设计包括两个阶段。口服(PO)给药和行为测试5天，然后皮下(SC)给药5天，两次给药之间的廓清时间为2天。每天给药三次(TID)。在给药的第一天和第五天进行机械性触诱发痛的行为测试，在这些天进行三次：第一次给药前、第一次给药后30分钟和第二次给药后30分钟。因此，第5天的测试被指定为pre5.1(这一天第一次给药前)、5.1(第五天，第一次给药后)或5.2(第五天，第二次给药后)。在皮下给药阶段的第5天，在第二次给药后60分钟，进入第二个试验期。(+)-NTX(6、18和60mg/kg)和XT-203。机械性触诱发痛采用Chaplan上下测试法进行人工测试。结果如图10A和10B所示，口服(PO)阶段呈现为第一对图。廓清两天后，进行皮下(SC)阶段，结果如图10C和10D所示。

CCI模型在该研究中得到了很好的建立，触诱发痛反应阈值在2和3克之间(手术前的基线阈值为15克，未显示)。媒介物和加巴喷丁对照组均工作正常，加巴喷丁在200mg/kg时出现可逆转的触诱发痛。中剂量和高剂量的(+)-NTX能够在这个神经性疼痛模型研究期间的不同点上表现出一些疗效(尤其参见PO d1、SC d1和SC d5)。鉴于(+)-NTX的快速代谢和药物动力学，这一点尤为显著(参见图9)。在这里，由于缺乏大量的母体化合物而导致的效果下降尤其明显。因此，在动物模型中，适当的剂量范围条件应该反映效果试验期间的(+)-NTX血清水平，以使药物动力学与药效学相匹配。18mg/kg的XT-203在皮下给药时显示出一些显著的效果(参见SC d5)。这不是累积效应，因为pre5.1试验期没有显示XT-203组的触诱发痛发生逆转。仅在第5天第一次给药后观察到效果。因此，旨在改善化合物稳定性的改变确实提高了效力。

实施例6

大鼠爪子切口模型-皮下(+)-NTX和XT-203：

第二个效力研究，R049，检查了(+)-NTX和XT-203在急性伤害性疼痛模型中的大鼠爪子切口模型中的效果。图11A和11B显示了TID皮下给予化合物5天(6或30mg/kg)与媒介物组和阳性对照组(吗啡，3mg/kg)的比较结果。再一次，在大鼠体内，(+)-NTX的药物动力学削弱了这里可以观察到的任何效力，特别是考虑到(+)-NTX在其它更有针对性的给药研究中获得的明确效果。

大剂量时，XT-203在该模型中表现出显著的效力。这种效力处于吗啡水平或接近吗啡水平，表明即使在第一次给药后，XT-203在该模型中也是一种有效的化合物。这类非阿片类TLR4拮抗剂化合物可产生显著的镇痛效果，尤其是当快速代谢可被减弱时，这是首次证明在创伤后或手术后立即全身使用TLR4拮抗剂是合适的。在没有阿片样物质干扰和神经胶质激活的情况下，XT-203和(+)-NTX等化合物在治疗手术后/创伤后疼痛方面具有转化性，消除了吗啡等高度成瘾性化合物的使用需求。

小鼠爪子切口模型-腹膜内(+)-NTX和XT-203：

在该模型中进行剂量-反应范围测定，对比吗啡(对照物)、(+)-NTX和XT-203。在该模型中，8-10周大的C57 B16雄性小鼠在异氟醚麻醉的无菌手术下，在足底表面做0.5cm的切口，下垫肌肉和肌腱纵向切开，然后缝合伤口。给予单剂量抗生素(阿莫西平，100mg/kg，IP)，防止术后感染。试验品以5ml/kg的给药剂量腹膜内给药。

在图中所示的时间，用von Frey丝进行人工测试。实验前，将动物放在单独的有机玻璃盒子里，放在凸起的金属网上至少40分钟。将一系列分等级的von Frey丝(0.07、0.16、0.4、0.6和1.0g)按顺序施用于左爪的足底表面。每根von Frey丝按1秒对1秒关闭的程序施加10次，每根丝稍微弯曲。一旦刺激后爪，后爪退缩，对于给定的von Frey丝记录了10个试验中的5个反应，记录爪退缩阈值(PWT)。手术前，每天测定基线PWT，测定3天。术后5-10天评估PWT，说明手术后的疼痛反应。此外，在给药前和给药后1、2和4小时测定PWT。

确定剂量反应范围的原因有两方面。首先，每种化合物在给定剂量下的效果有助于为随后的毒理学研究确定剂量水平，并根据人用剂量进行剂量标度。第二，具有最低限度的效果的每种化合物的低剂量，可用于确定(+)-NTX或XT-203是否能与吗啡协同作用。

对于图12A、12B和12C中的图形，与媒介物组相比，单向ANOVA分别为*、**、***：p＜0.05、0.01和0.001。每组具有n＝10只小鼠。

三种化合物在第一次给药时均都具有明显的效果，显著高于对照组，18mg/kg(+)-NTX和10mg/kg XT-203的效果水平相似。这些效果在高剂量下至少保持了两个小时。这种特性与之前观察到的体外母体化合物消除相当一致(两种化合物的半衰期约为27分钟，参见图9和表4)。

实施例7

小鼠爪子切口模型-吗啡增强-腹膜内(+)-NTX和XT-203：

众所周知，吗啡通过与TLR4结合并促进胶质活化来对抗自身的疼痛效果。共同给予吗啡与TLR4拮抗剂(例如，(+)-NTX或XT-203)，可产生协同效应，从而减少吗啡用量，达到同样水平的镇痛效果。这种协同作用的另一个好处是减少所需的吗啡总量，从而降低阿片类药物副作用的发生率，并降低耐受和依赖的可能性。

因此，我们进行了研究，以确定(+)-NTX或XT-203或两者，是否都能与小剂量吗啡协同作用，产生超加和性镇痛效果。

具有最低限度的效果的每种化合物的低剂量，可用于确定(+)-NTX或XT-203是否能与吗啡协同作用。在两种情况下，吗啡的剂量为1mg/kg IP。在一组动物中，吗啡与10mg/kg剂量的XT-203联用，在第二组动物中，吗啡与18mg/kg剂量的(+)-NTX联用。与媒介物组相比，每个剂量独立地产生最小或阈下反应。

对于图13A和13B中的图形，与媒介物组相比，单向ANOVA分别为*、**、***：p＜0.05、0.01和0.001。每组具有n＝10只小鼠。

图13A的图表显示，与单独使用(+)-NTX或吗啡产生的效果相比，与吗啡(1mg/kg，“亚有效”剂量)一起给予(+)-NTX(剂量为18mg/kg)产生的效果被放大和延长。联合治疗对同侧后爪的效果也大于单独用(+)-NTX和吗啡诱导的效果之和。剂量为18mg/kg的(+)-NTX在给药后的1、2和4小时时间点轻微但显著地使同侧后爪的爪退缩阈值(PWT)分别从基线水平0.11±0.015g分别增加到0.31±0.056g、0.22±0.050g和0.14±0.32g，显著增加。1mg/kg的吗啡，PWT略有短暂升高。给药后1、2和4小时，PWT分别为0.20±0.046g、0.11±0.033g和0.10±0.014g。然而，当18mg/kg的(+)-NTX与1mg/kg的吗啡合用时，PWT的变化大于单独使用(+)-NTX或吗啡引起的PWT的变化。PWT从给药前的0.11±0.015g，分别增加到给药后1、2、4小时的0.68±0.074g、0.41±0.051g和0.16±0.030g。

图13B的图表显示XT-203的剂量为10mg/kg，当与1mg/kg剂量的吗啡一起给予时，同侧后肢的“亚有效”剂量产生的效果比单独给予XT-203和吗啡产生的效果被放大和延长。与XT-203和吗啡诱导的效果之和相比，效果也大幅度增加了。在10mg/kg XT-203组，PWT从给药前的0.11±0.015g分别增加到给药后1、2和4小时的0.32±0.058g、0.25±0.059g和0.09±0.012g。吗啡剂量为1mg/kg时，在给药后1小时，PWT仅从0.11±0.015g的基线水平略微增加到0.20±0.046g。给予吗啡(1mg/kg)后2小时和4小时的PWT(0.11±0.033g和0.10±0.014g)与基线水平和同一时间点的媒介物水平均无显著性差异。然而，在给予XT-203和吗啡后，在给药后的1、2和4小时，PWT从0.11±0.015g的基线水平分别增加到0.88±0.061g、0.51±0.114g和0.40±0.083。在所有时间点，给药后的PWT也显著高于同一时间点的媒介物。此外，XT-203与吗啡联合使用产生的PWT高于单独使用XT-203和吗啡的效果之和(分别为给药后1、2和4小时的0.52、0.36和0.19g)。在整个观察期间，任何吗啡剂量组均未观察到明显的不良反应。在这个模型中，XT-203/吗啡联用在逆转的绝对水平和作用持续时间上，都比(+)-NTX/吗啡联用表现出更好的疼痛逆转效果。

实施例8

小鼠骨折模型-腹膜内(+)-NTX和XT-203：-

雄性成年C57BL6小鼠，8-10周龄，在整个手术过程中用异氟烷和氧气混合麻醉。动物被置于热毯温度控制系统中。左膝部位用聚维酮/碘浸湿的棉花消毒。在膝盖上制作一个0.5厘米的切口，露出膝盖的前部。将27号无菌针头插入胫骨延髓管内，固定骨折的骨头。左胫骨用一把带软垫的钳子轻轻地折断。给予单剂量抗生素(阿莫西平，100mg/kg，IP)，防止术后感染。将动物放在一个温度控制的恢复室中，直到完全苏醒，然后放在一个塑料笼子里，笼子里放满了干净、柔软的锯末，食物和水很容易接近。对动物的情况进行严密的监测和记录。所有化合物溶于生理盐水中，腹膜内给药体积为为5ml/kg。如上所述，在1、2和4小时进行PWT试验。

对于图14A、14B和14C中三个图中提供的数据：与媒介物组相比，单向ANOVA分别为*、**、***：p＜0.05、0.01和0.001。每组具有n＝10只小鼠。

结果概述：

1)在这种骨折疼痛的小鼠模型中，吗啡在1、2、3、5mg/kg时，剂量依赖性增加小鼠后肢PWT。结果与实验室的历史数据一致。

2.)XT-203在6、10、18和30mg/kg时，以剂量依赖的方式增加了这种小鼠骨折疼痛模型的PWT。

3.)(+)-NTX在6、18、30和60mg/kg时，以剂量依赖的方式增加了这种小鼠骨折疼痛模型的PWT。

4.)在整个观察期间，在任何XT-203或(+)-NTX剂量组中均未观察到明显的不良反应。然而，在5mg/kg时，一些小鼠在给药后1小时出现逆时针行走。两小时以后，这种现象就消失了。

实施例9

小鼠骨折模型-吗啡增强作用-腹膜内(+)-NTX和XT-203：

如上所述，在爪子切口模型中，使用效果最小的低剂量的每种化合物，确定(+)-NTX或XT-203是否能与吗啡协同作用。在两种情况下，吗啡的剂量为2mg/kg IP。在一组动物中，吗啡与6mg/kg剂量的XT-203联用，在第二组中，吗啡与18mg/kg剂量的(+)-NTX联用。与媒介物组相比，每个剂量独立地产生最小或阈下反应。结果示于图15A和15B中。

结果概述：

1.)(+)-纳曲酮(18mg/kg)与吗啡(2mg/kg)联用，产生的效果比单独给予任何一种化合物都大。协同效应出现在2小时左右。

2.)在小鼠骨折疼痛模型中，6mg/kg的XT-203与2mg/kg的吗啡(“微有效”剂量)联用，对同侧PWT的影响比单独使用任何一种化合物都大。这些数据表明这两种化合物具有协同镇痛效果。

3.)在整个观察期间，在任何XT-203或(+)-NTX剂量组中均未观察到明显的不良反应。

4.)两种模型都需要较低剂量的XT-203来证明吗啡的协同作用，而不是(+)-NTX。这可能部分是由于在小鼠肝细胞中观察到显著的高葡萄苷酸化的(+)-NTX母体化合物，尽管两种化合物的母体消除半衰期相似。

实施例10

除上述实施例1-9中所述的动物研究外，表5和表6中还示出了几种化合物(即，XT-203、XT-204和XT-206至XT-217)的体外试验结果。化合物XT-202是(+)-纳曲酮。注意，这些化合物在hERG通道没有表现出明显的活性，hERG通道是下游不合格心血管效应的早期发展信号。在10μM试验浓度的筛选结果中，XT-203确实在两个靶点上表现出活性，但在1μM试验浓度下，这些活性降低到50％以下。另外九种化合物在筛选中有两次或更少的目标命中率。这些当中，五个没有偏离目标命中(XT-204、-206、-207、-211和-212)，两个中有一次偏离目标命中(XT-209和-214)，有两个出现两次偏离目标命中(XT-208和-217)。这些化合物跨越了所有被测试的N-修饰类。两种磺胺类药物表现出相同的靶外命中模式(XT-208和-217)，但不同物种间母体化合物消除半衰期值没有显著改善。在某些情况下，观察到跨物种半衰期的显著变化(例如，XT-206的数值范围为14.4至120.4分钟，XT-209的数值范围为15.3至296.2分钟)，在其它情况下，与XT-203相比，跨物种半衰期的变化被抑制(例如，与XT-203的13.15至54.27分钟相比较，XT-208的数值范围为8.7至19.7分钟，XT-217的数值范围为9.2至14.1分钟之间)。关于人肝细胞中的母体化合物清除半衰期，低离靶命中化合物中的三种的母体持续时间比(+)-纳曲酮长：XT-206、-207、-209、-212和-214。这些化合物中的三种化合物(XT-206、-209和-212)在该试验中表现出比XT-203更长的亲本持续时间，XT-206和XT-209的亲本持续时间确实显著改善(分别为120.4和296.2分钟，相比之下，(+)-纳曲酮的亲本持续时间为32.43分钟，XT-203的亲本持续时间为54.27分钟)。因此，在保留TLR4拮抗作用的同时，在这一系列含氟化合物中采用的药物化学方法可以产生较低的离靶活性和较长的代谢寿命。应当认识到，利用本领域技术人员已知的技术进一步开发该类化合物，可得到具有所需药理学和毒理学特征的其它化合物。

表5：离靶抑制和hERG抑制

表6：数据汇编

表6：续

表6：续

·*肝细胞清除半衰期(分钟)

·**TL4拮抗作用的标志

·***Ca通道通路L型，苯烷基胺

·****Ca通道L型，苯并硫杂环庚三烯

实施例11

实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型已被开发成为多发性硬化的大鼠模型(SloaneE.等人，Brain Behav.Immun.2009，23，92-100)。该模型包括注射髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)或类似的糖蛋白，从而建立损害脊髓神经纤维的抗体反应，导致发生运动和感觉缺陷。通过减少MOG的剂量，可以减缓损伤的快速发展，从而在后肢轻瘫发生之前测试疼痛反应。

在尾巴底部皮内给予低剂量的MOG或生理盐水(假手术组)。采用Semmes-Weinstein(“von Frey”)单丝，在不同弯曲力下校准8秒，对后左和右足进行机械性触诱发痛试验，测定爪子退缩阈值。在EAE诱导后第15天，在爪子退缩阈值(建立机械性触诱发痛)降低后，皮下注射15mg/kg XT-203或生理盐水，每天3次，持续15天。对行为数据采用双向方差分析。所有试验的统计显著性均设为p＜0.05(*)。

对于两个爪子，XT-203皮下注射对假手术组非-MOG大鼠的疼痛反应没有影响(图16A和16B)。盐水对MOG治疗的大鼠疼痛反应的进展没有影响。XT-203皮下注射确实逆转了MOG治疗的大鼠的疼痛反应，使其疼痛反应恢复到假手术组大鼠的水平。

应当理解，本领域技术人员能够设计各种方案，尽管未在本文中明确描述或示出，但这些方案体现了本发明的原理，并且包含在本发明的精神和范围内。此外，本文所述的所有实施例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理，发明人为促进本领域的发展所贡献的概念，并且将被解释为不限于这些具体列举的实施例和条件。此外，本文叙述本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实施例的所有陈述，旨在包括其结构和功能等效物。此外，此类等效内容包括当前已知的等效内容和将来形成的等效内容，即，开发的执行相同功能的任何要素，而不论其结构如何。因此，本发明的范围不限于本文所示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神体现在所附权利要求中。在随后的权利要求中，除非使用术语“手段”，否则根据35 U.S.C.§112，

其中所述的任何特征或要素均不得解释为手段加功能限制。

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在权利要求中，“一个”、“一种”和“该”等冠词可指一个或多个，除非有相反的指示或上下文中另有明显说明。如果一个、一个以上或所有组成员存在于、用于某一特定产品或工艺，或与该产品或工艺相关，则视为权利要求或说明书满足在组的一个或多个成员之间包括“或”，除非有与此相反的表示或者从上下文中可以看出。本发明包括组中恰好有一个成员存在于给定产品或工艺中、应用于给定产品或工艺中或与给定产品或工艺相关的实施方案。本发明包括一个以上或所有组成员存在于给定产品或工艺中、应用于给定产品或工艺中或与给定产品或工艺相关的实施方案。

此外，本发明包括所有变体、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语被引入到另一权利要求中。例如，可以修改依赖于另一个权利要求的任何权利要求，以包括在依赖于同一基础权利要求的任何其它权利要求中存在的一个或多个限制。当元素以列表形式呈现时，例如，以马库什格式，元素的每个子组也被公开，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，一般而言，当本发明或本发明的方面被称为包含特定要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的某些方面包含或基本上包含这些要素和/或特征。为了简单起见，那些实施方案未在本文中具体阐述。还应注意的是，“包含”和“含有”这两个术语旨在开放，并允许包含额外的要素或步骤。在给定范围的地方，包括端点。此外，除非从本领域普通技术人员从上下文和理解中另有指示或以其它方式表明，否则，表示为范围的数值可以假定为本发明的不同实施方案中所述范围内的任何特定值或子范围，直到范围下限单位的十分之一，除非上下文清楚地指示了另一种情况。

本申请涉及各种已发表的专利、已发表的专利申请、期刊文章及其它出版物，均以引用方式并入本申请。如果任何一个结合的参考文献与本说明书之间存在冲突，应以说明书为准。此外，属于现有技术的本发明的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以，即使在本文中未明确阐述排除，也可以排除它们。无论是否与现有技术的存在有关，本发明的任何特定实施方案都可以出于任何理由排除在任何权利要求之外。

本领域技术人员将认识到，或能够仅仅使用常规实验来确定与本文描述的具体实施方案等效的许多内容。本文所描述的实施方案的范围不限于上述说明书，而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员将理解，可以在不背离本发明的精神或范围的情况下，对本说明书进行各种改变和修改，如以下权利要求所定义。

Claims (84)

1.组合物，其包含式I的(+)-异构体或其可药用盐：

其中∶

R₁选自羟基、烷氧基或芳氧基；

R₂选自氢、烷基、炔基、烯基、烷氧基、烷基酰胺基、烷基磺酰胺基、烃基、取代的烃基、环烷基、烷基芳基或取代的烷基芳基；

Y选自氢或羟基；

X选自氟、氯、溴或碘；

Z选自氢、氟、氯、溴或碘；

在碳1和2、3和4、7和8以及11和15之间的每个键选自单键和双键，

条件是，当R₁是羟基时，R₂不是环丙基甲基。

2.权利要求1的组合物，其中，式I的(+)-异构体为下式：

或其可药用盐。

3.权利要求1的组合物，其中，式I的(+)-异构体为下式：

或其可药用盐。

4.权利要求1的组合物，其中，式I的(+)-异构体为下式：

或其可药用盐。

5.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氢。

6.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氟。

7.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氢，Y是氢。

8.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氟，Y是氢。

9.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氢，Y是羟基。

10.权利要求1-4的任一项的组合物，其中，X是氟，Z是氟，Y是羟基。

11.权利要求1-10的任一项的组合物，其中，R₁是羟基。

12.权利要求1-10的任一项的组合物，其中，R₁是甲氧基。

13.权利要求1-12的任一项的组合物，其中，R₂是环丙基甲基。

14.权利要求1-12的任一项的组合物，其中，R₂是2-丙烯基。

15.权利要求1-12的任一项的组合物，其中，R₂是苯乙基。

16.权利要求1的组合物，其中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基甲基，Y是氢，X是氟，Z是氢，其中，式I的(+)-异构体是下式的异构体∶

或其可药用盐。

17.权利要求1的组合物，其中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基甲基，Y是羟基，X是氟，Z是氢，其中，式I的(+)-异构体为下式：

或其可药用盐。

18.权利要求1的组合物，其中，R₁是甲氧基，R₂是环丙基，Y是氢，X是氟，Z是氢(式X)。

19.权利要求1的组合物，其中，式I的(+)-异构体为下式：

或其可药用盐。

20.权利要求1的组合物，其选自∶

和其可药用盐。

21.权利要求1的组合物，进一步在式I的碳7和8之间包含不饱和双键。

22.增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，所述方法包括：给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物。

23.权利要求22的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并以一个至几个单独剂量形式给予。

24.权利要求23的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量为大约68mg/天至大约408mg/天，并以一个至几个单独剂量形式给予。

25.权利要求24的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并以一个至数个单独剂量形式给予。

26.权利要求25的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量为每天大约1.06mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并以一个至数个单独剂量形式给予。

27.权利要求22的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量高达约1500mg/剂，并且每天以一个至四个单独剂量形式给予。

28.权利要求22的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并以一个至数个单独剂量形式给予。

29.权利要求22的增强阿片样物质对受试者的镇痛效果的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的式I的前药。

30.在阿片治疗期间降低受试者形成阿片依赖性的风险的方法，所述方法包括：给予正在接受阿片治疗的受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。

31.权利要求30的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

32.权利要求31的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量为大约68至大约408mg/天，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

33.权利要求32的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

34.权利要求33的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量为每天大约1.0mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

35.权利要求30的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量高达大约1500mg/剂，并且每天以一个至四个单独剂量形式给予。

36.权利要求30的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

37.权利要求30的降低受试者在阿片治疗期间形成阿片依赖性的风险的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的式I的前药。

38.治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。

39.权利要求38的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

40.权利要求39的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量为大约68mg/天至大约408mg/天，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

41.权利要求38的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

42.权利要求40的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量为每天大约1.0mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

43.权利要求38的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量高达大约1500mg/剂，并且每天以一个至四个单独剂量形式给予。

44.权利要求38的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并且以一个至数个单独剂量形式给予。

45.权利要求38的方法，其中，Toll样受体是TLR-4。

46.权利要求38的治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的方法，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求1化合物的前药的步骤。

47.治疗患有神经性疼痛或对神经性疼痛敏感的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的权利要求1的化合物。

48.权利要求47的方法，其中，所述神经性疼痛起因于选自下列的病症：脊髓损伤、多发性硬化、中风、糖尿病、坐骨神经痛、带状疱疹感染、艾滋病、神经痛、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理损伤、癌症、化疗、放射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛和慢性炎症。

49.权利要求47-48的任一项的方法，其中，神经性疼痛起因于多发性硬化。

50.权利要求47-48的任一项的方法，其中，神经性疼痛起因于癌症。

51.权利要求47-48的任一项的方法，其中，神经性疼痛起因于化疗。

52.治疗患有伤害性疼痛或对伤害性疼痛敏感的受试者的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的权利要求1的化合物。

53.有效量的权利要求1的化合物在受试者中用于增强阿片样物质镇痛效果的用途。

54.权利要求53的用途，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

55.权利要求54的用途，其中，有效量为大约68mg/天至大约408mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

56.权利要求55的用途，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

57.权利要求56的用途，其中，有效量为每天大约1.0mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

58.权利要求53的用途，其中，有效量高达大约1500mg/剂量，并且每天以一个至四个单独的剂量形式给予。

59.权利要求53的用途，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

60.有效量的式I的前药在受试者中用于增强阿片镇痛效果中的用途。

61.有效量的权利要求1的化合物用于在阿片治疗期间在受试者中降低形成阿片依赖性的风险的用途。

62.权利要求61的用途，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

63.权利要求62的用途，其中，有效量为大约68mg/天至大约408mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

64.权利要求63的用途，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

65.权利要求64的用途，其中，有效量为每天大约1.0mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

66.权利要求61的用途，其中，有效量高达大约1500mg/剂，并且每天以一个至四个单独的剂量形式给予。

67.权利要求61的用途，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

68.有效量的式I的前药用于在阿片治疗期间在受试者中降低形成阿片依赖性的风险的用途。

69.有效量的权利要求1的化合物治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的用途。

70.权利要求69的用途，其中，有效量为大约34mg/天至大约510mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

71.权利要求70的用途，其中，有效量为大约68mg/天至大约408mg/天，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

72.权利要求71的用途，其中，有效量为每天大约0.5mg/kg体重至大约7.2mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

73.权利要求71的用途，其中，有效量为每天大约1.0mg/kg体重至大约6mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

74.权利要求69的用途，其中，有效量高达大约1500mg/剂，并且每天以一个至数个单独的剂量形式给予。

75.权利要求69的用途，其中，有效量为每天大约0.8mg/kg至大约100mg/kg体重，并且以一个至数个单独的剂量形式给予。

76.权利要求69的用途，其中，Toll样受体是TLR-4。

77.有效量的式I的前药治疗患有与Toll样受体(TLR)神经胶质激活相关的临床病症的受试者的用途。

78.有效量的权利要求1的化合物治疗患有神经性疼痛或对神经性疼痛敏感的受试者的用途。

79.权利要求78的用途，其中，所述神经性疼痛起因于选自下列的病症：脊髓损伤、多发性硬化、中风、糖尿病、坐骨神经痛、带状疱疹感染、艾滋病、神经痛、营养缺乏、毒素、肿瘤、免疫介导的疾病、神经干的物理损伤、癌症、化疗、放射损伤、侵入性医疗操作、手术、非特异性腰痛、腕管综合征、纤维肌痛和慢性炎症。

80.权利要求78-79的任一项的用途，其中，神经性疼痛起因于多发性硬化。

81.权利要求78-79的任一项的用途，其中，神经性疼痛起因于癌症。

82.权利要求78-79的任一项的用途，其中，神经性疼痛起因于化疗。

83.有效量的权利要求1的化合物治疗患有伤害性疼痛或对伤害性疼痛敏感的受试者的用途。

84.试剂盒，包含∶

权利要求1-21的任一项的化合物；

给予受试者权利要求1-21的任一项的化合物的说明书。

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