MX2011003400A - Antagonistas de receptores de opiaceos perifericos y uso de los mismos. - Google Patents

Antagonistas de receptores de opiaceos perifericos y uso de los mismos.

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Syed M Shah
Steven R Fabian
Sreenivasulu Megati
Christian Ofslager
John Lokhnauth
Nataliya Bazhina
George Joseph Donato
Charles Melucci
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Galen Radebaugh
Jan Szeliga
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula (I)) en donde X-, R1, y R2 son como se definen aquí y composiciones de los mismos. Los compuestos son receptores opioides periféricos.

Description

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE OPIACEOS PERIFERICOS Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los opiáceos se usan ampliamente en los pacientes con canceres avanzados y otras enfermedades terminales, para reducir su sufrimiento. Los opiáceos son medicaciones narcóticas que activan los receptores de opiáceos ubicados en el sistema nervioso central, para aliviar el dolor. Los opiáceos, sin embargo, también reaccionan con receptores fuera del sistema nervioso central, resultando en efectos secundarios que incluyen constipación, nausea, vomito, retención urinaria, y picazón severa. Los más notables son los efectos en el tracto gastrointestinal donde los opiáceos inhiben el vaciamiento y la motilidad propulsora de los intestinos, reduciendo por ello la velocidad del tránsito intestinal y produciendo constipación. La efectividad de los opiáceos contra el dolor se limita frecuentemente debido a los efectos secundarios resultantes, los cuales pueden ser debilitantes y frecuentemente provocan que los pacientes dejen de usar los analgésicos opiáceos.
Además de los efectos secundarios inducidos por los analgésicos opiáceos, los estudios han sugerido que los compuestos y los receptores opiáceos endógenos también pueden afectar la actividad del tracto gastrointestinal y pueden estar involucrados en la regulación normal de la motilidad intestinal y del transporte de los fluidos por las mucosas tanto en animales y humanos. (Koch T. R. , et al., Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., y Pasternak, G., Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics Novena Edición 1996, 521-555 y Bagnol, D., et al., Regul. Pept . 1993, 47, 259-273). Por lo tanto, un nivel fisiológico anormal de compuestos endógenos y/o de la actividad del receptor puede llevar mal funcionamiento de los intestinos.
Por ejemplo, los pacientes que han experimentado procedimientos quirúrgicos, en especial cirugía del abdomen, frecuentemente sufren de disfunciones particulares de los intestinos, llamados íleos post-operatorios (o post-quirúrgicos) que pueden ser provocados por fluctuaciones en los niveles naturales de opiáceos. Igualmente, las mujeres que han dado a luz recientemente sufren de íleo pos-parto, el cual se piensa que es provocado por fluctuaciones similares de los opiáceos naturales como resultado del estrés del alumbramiento. La disfunción gastrointestinal asociada con el íleo post-operatorio o post parto puede durar al menos 3 a 5 días, con algunos casos severos que duran más de una semana. La administración de analgésicos opiáceos a un paciente después de la cirugía, la cual es actualmente una práctica casi universal, puede exacerbar la disfunción del intestino retardando por ello la recuperación de la función normal de los intestinos, prologando las estancias hospitalarias, y aumentando los costos del cuidado médico.
La metilnaltrexona ("MNTX") es un derivado del antagonista de opiáceos, naltrexona, por lo cual la amina está cuaternizada . La MNTX se proporciona comúnmente como una sal, por ejemplo, una sal de bromuro. La sal de bromuro de MNTX también se conoce en la literatura como bromuro de metilnaltrexona; bromuro de N-metilnaltrexona ; metobromuro de naltrexona; metil bromuro de naltrexona; y MRZ 2663NR. La MNTX se reporto primero por Goldberg et al, como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,176,186. Se cree que la adición del' grupo metilo al nitrógeno del anillo de la naltrexona forma un compuesto cargado, con mayor polaridad y menos liposolubilidad que la naltrexona, evitando que la MNTX cruce la barrera hematoencefálica en los humanos. Como consecuencia, la MNTX ejerce sus efectos en la periferia más bien que en el sistema nervioso central con la ventaja de que este no contrarresta los efectos analgésicos de los opiáceos sobre el sistema nervioso central.
Por lo general, las composiciones farmacéuticas requieren un alto nivel de pureza para cumplir con los estándares regulados en cuanto a la calidad y pureza de los fármacos. Por ejemplo, durante la síntesis y/o el almacenamiento de la MNTX, se pueden formar impurezas las cuales pueden obstaculizar los efectos terapéuticos de la MNTX y/o pueden ser toxicas si están presentes en cantidad suficiente. En si, es deseable tener la habilidad de determinar la pureza de la MNTX. Para ese fin, es importante identificar, aislar, y caracterizar químicamente las impurezas y los degradantes los cuales pueden ser usados en procedimientos cromatográficos como estándares para confirmar la pureza de la MNTX.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a la identificación, purificación y síntesis de las impurezas de la MNTX. Se ha descubierto que estos compuestos pueden surgir como impurezas ya sea en el proceso para fabricar la MNTX o como un degradante cuando ciertas soluciones de MNTX se almacenan bajo ciertas condiciones. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I : I en donde X , R1, y R2 son como se definen y se describen aquí. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados son antagonistas del receptor de opiáceos µ periférico. Otros usos de los compuestos proporcionados aquí se establecen a continuación .
La presente invención también proporciona jeringas pre-llenadas que comprenden una composición líquida que comprende metilnaltrexona . En algunas modalidades, las jeringas pre-llenadas están substancialmente libres de tungsteno, o un derivado del mismo. Tales jeringas pre-llenadas , y los usos de las mismas, se describen en detalle aquí.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 representa el resultado del LC/MS de un estudio de estabilidad de una jeringa pre-llenada de metilnaltrexona a 40°C y 75% de humedad relativa después de 6 meses .
La Figura 2 representa el cromatograma de iones totales (TIC) , cromatograma UV (?=280 nm) , espectros de masa y UV obtenidos para el pico RRT 0.60.
La Figura 3 representa el efecto del pH sobre la reacción del compuesto III-l con H2O2 para formar el compuesto II-l.
La Figura 4 muestra el cromatograma UV de una muestra de estabilidad y el cromatograma de una muestra de estabilidad en el máximo con el compuesto II-l preparado de acuerdo con el Ejemplo 2.
La Figura 5 representa las asignaciones de fragmentación del compuesto II-l con la estructura química basada en los datos de RM .
La Figura 6 representa el espectro de COSY del compuesto II-l.
La Figura 7 representa el espectro de HSQC del compuesto II-l.
La Figura 8 representa el espectro de 1H-RMN del compuesto II-l.
La Figura 9 representa el espectro de HMBC del compuesto II-l .
La Figura 10 representa el espectro de ROESY del compuesto II-l.
La Figura 11 representa el espectro de 13C RMN del compuesto II-l.
La Figura 12 representa el patrón de difracción de rayos x del compuesto II-l.
La Figura 13 representa el espectrograma de masas y la medición de la masa de los iones M+H de los cristales del compuesto II-l.
La Figura 14 representa el espectro de 1H RMN del compuesto II-l.
La Figura 15 representa el patrón de difracción del compuesto II-l cristalino.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE CIERTAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN 1. Compuestos y Definiciones : En ciertas modalidades, la presente inven proporciona un compuesto de fórmula I: en donde : R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci-6; y X es un anión adecuado.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa aquí, significa una cadena hidrocarbúrica de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de instauración, o un hidrocarburo monociclico que está saturado completamente o que contiene una o más unidades de instauración, pero el cual no es aromático (conocido también aquí como "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo) que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. En ciertas modalidades, un grupo alifático contiene 1-4 átomos de carbono alifáticos, en aun otras modalidades, un grupo alifático contiene 1-3 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, el "cicloalifático" (o "carbociclo") se refiere a un hidrocarburo de C3-C6 monocíclico que está completamente insaturado o que con tiene una o más unidades de instauración, pero el cual no es aromático, que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. Tales grupos cicloalifáticos incluyen grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, y cicloalquinilo . Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados de híbridos de los mismos tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo, o (cicloalquil) alquenilo. Los grupos alifáticos e emplificantes incluyen alilo, vinilo, ciclopropilmetilo, metilo, etilo, iso-propilo, y los similares .
El termino "insaturado" como se usa aquí, significa que un radical tiene una o más unidades de instauración.
El término "alquilo inferior" como se usa aquí, de refiere a una cadena hidrocarbúrica que tiene hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, y más preferiblemente 1 a 2 átomos de carbono. El término "alquilo" incluye, pero no se limita a cadenas lineales y ramificadas tales como metilo, etilo, n- propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, o t-butilo.
Como se usa aquí una "cantidad efectiva" de un compuesto o composición aceptable farmacéuticamente puede lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado en algunas modalidades, una "cantidad efectiva" es al menos una cantidad mínima de un compuesto o composición que contiene un compuesto, la cual es suficiente para tratar uno o más síntomas de un trastorno o condición asociados con la modulación de los receptores de opiáceos µ periféricos, tales como los efectos secundarios asociados con la terapia con analgésicos opiáceos (por ejemplo, la disfunción gastrointestinal (por ejemplo, la disfunción gastrointestinal (por ejemplo, dismotiliad con constipación, etc.)? nausea, tmesis (por ejemplo, nausea), etc.). En ciertas modalidades, una "cantidad efectiva de un compuesto, o composición que contiene un compuesto es suficiente para tratar uno o más síntomas asociados con, una enfermedad asociada con la actividad aberrante del receptor de opiáceos y µ opiáceos periféricos endógenos (por ejemplo, constipación idiopática, íleo, etc . ) .
El término "jeringa (s) pre-llenada (s ) " se refiere a una jeringa que contiene un producto farmacéutico tal como una solución de metilnaltrexona y que está pre-empacada para ser usada por un sujeto, como por ejemplo, para la auto-administración o la administración por otra persona, tal como un profesional médico. En ciertas modalidades, una jeringa pre-llenada se proporciona en un empaque estéril. En algunas modalidades, tal empaque contiene una pluralidad de jeringas pre-llenadas .
El término "sujeto o individuo", como se usa aquí, significa un mamífero de incluye sujetos o individuos humanos y animales, tales como animales domésticos (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.).
Los términos "sufre", o "que sufre" como se usan aquí, se refiere a una o más condiciones con las cuales han sido diagnosticados o se sospecha que tiene un paciente.
Los términos "tratar" o "tratamiento" como se usan aquí, se refieren a aliviar, inhibir, retardar el inicio de, o evitar, mejorar y/o calmar parcialmente o completamente un trastorno o condición, o uno o más síntomas del trastorno o la condición .
"Agente activo terapéuticamente" o "agente activo"¦ se refiere a una sustancia, incluyendo una sustancia activa biológicamente, que es útil para la terapia (por ejemplo, al terapia humana, terapia veterinaria) que incluye el tratamiento profiláctico y terapéutico. Los agentes activos terapéuticamente incluyen moléculas orgánicas que son compuestos farmacológicos, péptidos, proteínas, carbohidratos, monosacáridos , oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteinas , mucoproteínas , lipoproteínas , polipéptidos sintéticos o proteínas, moléculas pequeñas enlazadas a una proteína, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleótidos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, y vitaminas. Los agentes activos terapéuticamente incluyen todas las sustancias usadas como una medicina para el tratamiento, prevención, retardo, reducción o alivio de una enfermedad, condición, o trastorno. Entre los agentes activos terapéuticamente útiles en las formulaciones de la presente invención están los compuestos antagonistas del receptor de opiáceos, los compuestos analgésicos opiáceos y los similares. Además, la descripción detallada de los compuestos útiles como agentes activos terapéuticamente se proporciona a continuación. Un agente activo terapéuticamente incluye un compuesto que aumenta el efecto o la efectividad de un segundo compuesto, por ejemplo, al aumentar la potencia o reducir los efectos adversos de un segundo compuesto.
"Tungsteno o un derivado del mismo" se refiere al tungsteno, una sal del mismo, una forma oxidada del mismo, o una aleación que contenga tungsteno. El término "tungsteno" se usa de manera intercambiable con la frase "tungsteno, o un derivado del mismo".
La expresión "forma de dosificación unitaria" como se usa aquí se refiere a las unidades discretas físicamente de la formulación inventiva, apropiadas para la administración a un sujeto o individuo a ser tratado. Se entenderá, sin embargo, que la dosis diaria total de las composiciones de la presente invención será decidida por el médico responsable dentro del ámbito del buen criterio médico. El nivel específico de la dosificación efectiva para cualquier sujeto y organismo particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno a ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del agente activo especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad; el peso corporal; la salud general; el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de la administración, y la velocidad de excreción del agente activo especifico empleado; la dirección del tratamiento; los fármacos y/o terapias adicionales usados en combinación o coincidentes con el o los compuestos específicos empleados, y los factores similares bien conocidos en las artes médicas. 2. Descripción de los Compuestos Ejemplificantes Como se describe de forma general arriba, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I: en donde R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci-e; y X es un anión adecuado.
Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que el átomo de nitrógeno representado en la fórmula I es un centro quiral y, por lo tanto, puede existir ya sea en configuración (R) o (S) . De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. En ciertas modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9%, o 99.95% de un compuesto de la fórmula la está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno.
Como se define de forma general arriba, el grupo X de la fórmula I es un anión adecuado. En ciertas modalidades, X es el anión de un ácido de Br0nsted adecuado. Los ácidos de Br0nsted adecuados incluyen haluros de hidrógeno, ácidos carboxilicos , ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. En ciertas modalidades, X es una sal de cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maletao, fumarato, sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato, o succinato. En ciertas modalidades, X es trifluoroacetato . De acuerdo con un aspecto, X es bromuro.
Es fácil entender que un compuesto de formula I contiene tanto un grupo nitrógeno cuaternizado y un grupo hidróxido fenolito. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que el grupo hidroxilo fenólico de un compuesto de fórmula 0 puede formar una sal con el nitrógeno cuaternizado de un compuesto de fórmula I. Tales sales se pueden formar entre dos moléculas de un compuesto de fórmula I-a via una interacción intermolecular o se pueden formar entre aquellos grupos del mismo compuesto via una interacción intramolecular. La presente invención contempla ambas formas salinas. Por lo tanto en ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-a: I-a En donde R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci_6 .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-b: I-b en donde R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci_6; y X es un anión adecuado.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I en donde R1 es alifático de C1-4 y R2 es alquilo inferior. En otras modalidades, el grupo R1 es un grupo (cicloalquil) alquilo o un grupo alquenilo. De acuerdo con ciertas modalidades, R1 es ciclopropil metilo o alilo. En otras modalidades, R1 es ciclopropil metilo o alilo y R2 es metilo. En algunas modalidades, R1 es metilo y R2 es ciclopropil metilo o alilo.
De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula II o II' : II' en donde cada X es un anión adecuado como se describe aquí.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto Il-a: Il-a Los compuestos ejemplificantes de la fórmula II incluye compuesto II-l, II-2 y II-3: II-l II-2 II-3 De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende: (a) un compuesto de fórmula III o III': en donde A es un anión adecuado, (b) al menos un compuesto de fórmula I: en donde R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci-6 y X es un anión adecuado; y (c) opcionalmente, un compuesto de fórmula IV: en donde : R1 y R2 son cada una independientemente alifático de Ci-e y X es un anión adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones proporcionadas se formulan para administración oral. En ciertas modalidades, una composición proporcionada que comprende un compuesto de la fórmula III, un compuesto de la fórmula I, opcionalmente un compuesto de fórmula IV es una composición sólida, en donde: (a) al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9%, o 99.95% del compuesto de la fórmula III está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno; y (b) el compuesto de fórmula I está presente en una cantidad de 60, 10, 5, 3.3, 2.5, 1 ppm o menos.
En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula I, y un compuesto de fórmula IV, en donde los compuestos de fórmula I y IV están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 60, aproximadamente, 10, aproximadamente 5, aproximadamente 3.3, aproximadamente 2.5, o aproximadamente 1 ppm en total. En algunas modalidades, las formulaciones sólidas proporcionadas comprenden desde aproximadamente 7% a aproximadamente 75% o aproximadamente 25% a aproximadamente 65% o aproximadamente 25% a aproximadamente 55%, o aproximadamente 40% a aproximadamente 50% o aproximadamente 20% a aproximadamente 40% de un compuesto de fórmula III, basado en el peso total de la formulación sólida. En ciertas modalidades, las formulaciones sólidas proporcionadas comprenden desde aproximadamente 7%, aproximadamente 8%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70%, o aproximadamente 75% de un compuesto de fórmula III basado en el peso total de la formulación sólida.
En algunas modalidades, una formulación oral sólida contiene 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, o 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 75 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg de un compuesto de fórmula III. En algunas modalidades, una formulación oral sólida contiene entre 50 mg y 900 mg, inclusive, o entre 150 mg y 450 mg, inclusive de un compuesto de fórmula III. En algunas modalidades, una formulación oral sólida contiene 75 mg, 150 mg, 225 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, o 900 mg de un compuesto de fórmula III. En ciertas modalidades, cualquier formulación oral sólida en donde los compuestos de fórmula I, y IV están presentes en una cantidad menor a aproximadamente 60, aproximadamente 10, aproximadamente 5, aproximadamente 3.3, aproximadamente, 2.5, o aproximadamente 1 ppm en total.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una formulación sólida para administración oral en donde dicha formulación comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula II, y opcionalmente un compuesto de fórmula IV en donde la formulación proporciona no más de 1.5 microgramos de un compuesto de fórmula II por dosis. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una formulación sólida para la administración oral en donde dicha formulación comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula II, y un compuesto de fórmula IV, en donde la formulación proporciona no más de 1,5 microgramos en total de un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV por dosis.
En ciertas modalidades, tales composiciones se formulan en una formulación liquida. Tales formulaciones liquidas se describen en detalle en WO2008/019115, publicada el 14 de febrero de 2008, la totalidad de la cual se incorpora aquí como referencia. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula I, en donde la cantidad del compuesto de fórmula I en la composición es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula I, y un compuesto de fórmula IV, en donde los compuestos de fórmula I y IV están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total.
Como se define de manera general anteriormente, el grupo A de la fórmula III es un anión adecuado. En ciertas modalidades, A es el anión de un ácido de Bronsted adecuado. Los ácidos de Br0nsted ejemplificantes incluyen haluros de hidrógeno, ácidos carboxilicos , ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. En ciertas modalidades A es una sal de cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, fumarato, sulfonato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato, o succinato. En ciertas modalidades, X es trifluoroacetato . De acuerdo con un aspecto, X es bromuro.
Resulta muy claro que un compuesto de la fórmula III contiene tanto un grupo nitrógeno cuaternizado y un grupo hidroxilo fenólico. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá que el grupo hidroxilo fenólico de un compuesto de la fórmula III puede formar una sal con el nitrógeno cuaternizado de un compuesto de fórmula III. Tales sales se pueden formar entre dos moléculas de un compuesto de fórmula III vía una interacción intermolecular o se puede formar entre esos grupos del mismo compuesto via una interacción intramolecular. La presente invención contempla ambas formas salinas.
La publicación de la solicitud de patente internacional con número WO2006/127800 describe el Compuesto III-l, bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, el cual tiene la siguiente estructura ; ??-1 donde el compuesto está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. En ciertas modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9%, o 99.95% del compuesto III-l está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno. Los métodos para determinar la cantidad del bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, presente en una muestran en comparación con la cantidad del bromuro de ( S ) -N-metilnaltrexona presente en esa misma muestra, se describen en detalle en WO2006/127899, la totalidad de la cual se incorpora aqui como referencia. En otras modalidades, el compuesto III-l contiene 0.15% o menos bromuro de (S) -N-metilnaltrexona .
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en forma aislada. Como se usa aqui, el término "aislado (a)" significa que un compuesto se proporciona en una forma que está separada de otros componentes que podrían estar presentes en el ambiente usual de ese compuesto (por ejemplo, una mezcla de reacción, un eluyente de cromatografía, una composición farmacéutica, etc.). En ciertas modalidades un compuesto aislado está en forma sólida. En algunas modalidades, un compuesto aislado es al menos aproximadamente 50% puro cuando se determina por un método de- HPLC adecuado. En ciertas modalidades, un compuesto aislado es al menops aproximadamente 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, o 99% cuando de detrermina por un metyodo de HPLC adecuado.
En ciertas modalidades, la presente invención propriciona una composición que comprfende: (a) un compuesto de fórmula III y/o III' : II ?G en donde X es un anión adecuado como se describe aquí; y (c) opcionalmente un compuesto de fórmula IV-a y/o IV- IV-a IV-a' en donde X es un anión adecuado como se describe aquí. en ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición sólida que comprende un cmpuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula II, y, opcionalmente un compuesto de fórmula IV-a, en donde: (a) al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9%, o 99.95% del compuesto de fórmula III está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno; y (b) el compuesto de fórmula II está presente en una cantidad de 60, 10, 5, 3.3, 2.5, 1 ppm o menos.
En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula II, y opcionalmente un compuesto de fórmula IV-a, en donde los compuestos de fórmula II y IV-a están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 60, aproximadamente 10, aproximadamente 5, aproximadamente 3.3, aproximadamente 2.5, aproximadamente 1 ppm en total.
En ciertas modalidades, tales composiciones se formuilan en una formulación liquida. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición liquida que compfrtende un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula II en donde la cantidad del compuesto de la fórmula III en la composoicion, es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aoproxc 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula III, un compuesto de la fórmula II, y, opcionalmente un compuestro de la fórmula IV-a, en donde los compuestos de las formulas II y IV-a, cuado están presentes, están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total.
En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende (a) el compuesto III-l: III-l (b) el compuesto II-l: II-l y (c) opcionalmente, el compuestoi IV-1: IV-1 En otras modalidades, la presente invención proporciona una composición sólida que comprende el compuesto III-l, II-l, y opcionalmente, el compuesto IV-1, en donde al menos aproximadamente 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% o 99.95% de compuesto III-l está en la configuración (R) con respecto al nitrógeno y el compuesto II-l está presente en una cantidad de 60, 10, 5, 3.3, 2.5, 1 ppm o menos. En otras modalidades, la presente invención propireciona una composición que comprende el compuesto III-l, el compuesto II-l, y opocionalmente el compuesto IV-1, en donde los compuestos II-l y IV-1 están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 60, aproximadamente, 10, aproximadamente 5, aproximadamente 3.3, aproximadamente 2.5, o aproximadamente 1 ppm en total.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición liquida que comprende el compuesto III-l y el compuesto II-l, en donde el copuesto II-l, está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición liquida que comprende el compuesto III-l, el compuesto II-l, y opcionalmente el compuestoi IV-1, en donde los compuestos II-l y IV-1 están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total.
En ciertas modalidades, la presente invención propriciona jeringas pre-llenadas que comprende una composición liquida que comprende metilnaltrexona . Los ejemplos no limitantes de tales composiciones liquidas se descroiben en detalle en la Solicitud de patente norteamericana pubvkicada, con número US 2008-0070975, la totalidad de la cual se incorpora aquí como referencia. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una jeringa pre-llenada que comprende una unidad de dosificación de una composición liquida la cual comprende metilnaltrexona o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, una sal de calcio, y un agente quelante. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmente lkibres de tungsteno, que comprenden una dosis unitaroia de una composición liquida la cual comprende metilnaltrexona, un agente quelante de calcio, y un agente amortiguador. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeri9ngas pre-llenadas, substancialmente libres de tungsteno, que comprende una dosis unitaria de una composición liquida la cual comprende metilnaltrexona, un agente quelante de calcio, un agente amortiguador, y un agente de isotonicidad . En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas rpellenadas, substancialmente libres de tungsteno, que comprende una dosis unirtaria de una composición liquida la cuial comprende bromuro de metilnaltrexona, calcio edetato disodico, y clorhidrato de glicina. En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmente libres de tunsgsteno, que coprenden una dosis unitaria de una composición liquida, la cual comprende bromuro de mnetilnaltrexona, calcio edetato disódico, clorhidrato de glicina, y cloruro de sodio.
En ciertas modalidades, la composición liquida tiene un pH de entre aproximadamente pH 2.0 y aproximadamente pH 6.0. en algunas mnods, el pH de la formulación está entre aproximadamente pH 2.6 y aporix pH 5.0. En algunas modalidades, el pH de la formulación está entre aproximadamente pH 3.0 y aproximadamente pH 4.0. En algunas modalidades, el pH de la formulación está entre aproximadamente pH 3.4 y aproximadamente pH 3.6. En algunas modalidades, el pH de la formulación es aproximadamente pH 3.5. En ciertas modalidades, la coposicion liquida tiene un o'h de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 6.
En algunas modalidades, la presente invención propriciona jeringas pre-llenadas que comprende una composición liquida que comprende metilnaltrexona en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 80 mg, desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, o bromuro de metilnaltrexona en una cantidad de saprox 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 18 mg, o aproximadamente 24 mg.
En algunas modalidades, la presente invención propriciona jeringas .rellenadas que comprenden una composición liquida que comprende metilnaltrexona y un agente quelante en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL en la formulación, o aproximadamente 0.2 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL de la formulación. En alguinas modalidades, un agente quelante puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL, o aproximadamente 0.6 mg/mL, en la formulación .
Los agentes quelantes ejemplificantes incluyen ácido etilendiamintetraacético (sinónimo de EDTA, ácido edético, Versene Acid™, y sequestrene™) , y derivados de EDTA tales como EDTA sódico, y EDTA otasico, EDTA de diamonio, EDTA de dipotasio, EDTA disódico, TEA-EDTA, EDTA tetrasódico, EDTA tripotásico, EDTA trisódico, HEDÍA, y HEDÍA trisódico, y las sales relacionafas de los mismos. Otros agentes quelantes incluyen niacinamida y los derivados de la misma y desocicoilato de sodio y los derivados del mismo, ácido dietilentriaminopentaacetico (DTPA) y los derivados del mismo, N, N-bis (caboximetil) glicina (NTA) y los derivados de la misma, ácido nitrilotriacetico y los derivados del mismo. Aun otros agentes quelantyes incluyen ácido cítrico y los derivados del mismo. El ácido cítrico también se conoce como monohidrato de ácido cítrico. Los derivados del ácido cítrico incluyen ácido cítrico anhidro, y trisodiocitrato-dihidrato . En algunas modalidades, el agente quelante se selecciona de EDTA o un deriovado de EDTA o EGTA o un derivado de EGTA. En algunas modalidades el agente quelante es EDTA disódico, tal como, por ejemplo, hidratop de EDTA disodico.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas rellenadas que comprenden una composición liquida que comptrende metilnaltrexona y una sal, de calcio, en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL, aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL, o aproximadamente 0.6 mg/mL.
Las sales de calcio ejemplificantes incluyen, pero no se imitan a cloruro de calcio, acetato de calcio, citrato de calcio, sulfato de calcio, etc.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas que comprenden una composición liquida que comprende metilnaltrexona y un agente quelante de sal de calcio en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL o aproximadamente 0.2 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL. En algunas modalidades, el agente quelante de sal de calcion puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.4 mg/mL, aproximadamente 0.5 mg/mL, o aproximadamente 0.6 mg/mL.
Los agentes de sal de calcio comunes, quelantes, incluyen, pero no se limitan a ácido calcio etilendiamintetraacetico y derivados de EDTA de sal de calcio, calcio etilenglicol-bis (2-aminoetil ) -N, , N' , ácido N' -tetraacetrico (EGTA) y derivados de EGTA de sales de calcio, ácido calcio dietilentriaminopentaacético (DTPA) y deirvados de sales de calcio de DTPA, calcio N,N-bis ( carboximetil ) glicina (NTA) y derivados de NTA de sales de calcio, y citrato de calcio y los dirvados del mismo. En algunas modalidades, el genmte quelante se selecciona de EDTA calcico o un derivado de EDTA de sal de calcio o EGTA calcico o un derivado de EGTA de sales de calcio. En algunas modalidades, el agente quelante es calcio EDTA disódico, tal como, por ejemplo, hidrato de calcio EDTA disódico.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas que comprenden una composición liquida que comprende metilaltrexona y un agente isotonico. Los agetes isotónicos comunes incluyen los agetes seleccinados del grupo que consiste de cloruro de sodio, manitol, lactosa, dextrosa (hidratada o anhidra), sacarosa, glicerol, y sorbitol y soluciones de los mismos.
En algunas modalidades, la presente invención propriciona jeringas rellenadas que comprenen una composición líquida que comprende metilnaltrexona y un agente estabilizador en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg/mL a aproximadamente 2 mg/mL o aproximadamente 0.05 mg/mL a aproximadamente 1 mg/mL, o aproximadamente 0.1 mg/mL a aproximadamente 0.8 mg/mL. En algunas modalidades, el agente estabilizador puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.15 mg/mL, aproximadamente 0.2 mg/mL, aproximadamente 0.25 mg/mL, aproximadamente 0.3 mg/mL, aproximadamente 0.35 mg/mL, o aproximadamente 0.4 mg/mL.
Los agente estabilizadores ej eplificantes inclyen glicina, ácido benzoico, ácido citrio, glicólico, láctico, málico, y maléico. En algunas modalidades, la formulación comprende glicina. En algunas modalidades, la glicina comprende clorhidrato de glicina.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeroingas pre-llenadas que comprenden una composición liquida que comprende un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula II, en donde el compuesto de fórmula II está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente, 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición liquida que comprende un compuesto de fórmula III, un compuesto de fórmula II, y opcionalmente un compuesto de fórmula IV, en donde los compuyestos de las formulas II y IV están presentes en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total.
En algunas modalidades, las jeringas, para ser usadas en la prepracion de las jeringas pre-llenadas de acuerdo con la presente invención, están "libres de tungsteno" o "substancialmente libres" de tungsteno. En algunas modalidades, las jeringas "libres de tungsteno" o "substancialmente libres" de tungsteno están disponibles comrcialmente en Becton Dickinson, Schott y otros. Tales jeringas pueden ser conocidas como Jeringas con contenido "Ultra Bajo" de tungsteno o "libres de tungsteno".
En ciertas modalidades, "substancialmente libre" de tungsteno significa un nivel de tungsteno menor que una cantidad que contribuya a la degracion de un compuesto de la fórmula III. En ciertas modalidades, las jeringas que están substancialmente libres de tungsteno contienen tungsteno en una cantidad menor que aproximadamente 60 partes por millardo, o menor que aproximadamente 50 partes por millardo, o menor que aproximadamente 40 partes por millardo. En algunas modalidades, las jeringas que están sustancialmente librs de tungsteno contienen el tungsteno en una cantidad menor que aproximadamente 12 partes por millardo. Se apreciará que las jeringas designadas como "sustancialmente libres" de tungsteno incluyen aquellas que están libres de tungsteno. Los niveles de tungsteno en las jeringas pueden ser medidos mediante una variedad de técnicas conocidas por aquellas personas con experiencia en la técnica, tales como aquellas descritas en US 20080103438 y, con más detalle en el ejemplo 8 enseguida.
En algunas modalidades, una jeringa para ser usada en la preparación de las jeringas pre-llenadas de acuerdo con la presente invención son jeringas de vidrio y/o polímero que se pueden prellenar. Tales jeringas están disponibles comercialmente, por ejemplo, en Schott. En algunas modalidades, las jeringas de polímero se fabrican de polímero de cicloolefina .
Sin desear estar comprometidos por cualquier teoría particular, se cree que la presencia del tungsteno en la jeringas conribuye a la degradación de la solución de metilnaltrexona almacenada en tales jeringas. Tal degradación incluye la formación de un compuesto de fórmula I. por lo tanto, en algunos aspectos de la presente invención, una solución de metilnaltrexona se almacena en una manera por la cual la solución se aisla del tungsteno (es decir, la metilnaltrexona no está en contacto con el tungsteno) . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas con metilnaltrexona que están libres de tungsteno, o de un derivado del mismo, o que contienen tungsteno en una cantidad menor que aproximadamente 60 partes por millardo o menor que aproximadamente 50 partes por millardo o menor que aproximadamente 40 partes por millardo o menor que aproximadamente 12 partes por millardo. Los niveles de tungsteno pueden ser medidos por ejemplo mediante ICP-MS.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas , substancialmente libres de tungsteno, que comprenden una composición liquida que comprende el compuesto III-l y el compuesto II-l, en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmente libres de tungsteno, composiciones liquidas que comprenden el compuesto III-l, el compuesto II-l, y, opcionalmente el compuesto IV-1, en donde los compuestos II-l y IV-1 están preentes en una cantidd menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmnente libres de tungsteno, que comprende una composición liquida que comprende aproximadamente 8 mg del compuesto III-l ewn aproe 0.4 mL de agua, y el copmpuesto II-l, en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmente libres de tungsteno, que comprende: (a) 8 mg del compuesto III-l; (b) 0.16 mg de calcio edetatop disodico; y (c) 0.12 mg de clorhidato de glicina, en donde dichas jeringas pre-llenadas comprenden el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, 0 aproximadamente 190 ppm. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, suinbstancialmente libres de tungsteno, que comprende: (a) 8 mg del compuesto III-l; (b) 0.4 mL de agua; (c) 2.6 mg de cloruro de sodio; (d) 0.16 mg de calcio edetato disodico; y (e) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, en donde dichas jeringas rpellenadas comprenden el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmente libres de tungsteno, que comprenden una composición liquida que coprende aproximadamente 12 mg del compuesto III-l en aproximadamente 0.6 mL de agua, y el compuesto II-l, en donde el compuesto II- 1 está presente en una cantidad menor que apros 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, substancialmentelibres de tungsteno, que comprenden: (a) 12 mg del compuesto III-l; (b) 0.24 mg de calcio edetato disodico; y (c) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, en donde dichas jeringas pre-llenadas comprenden el compuestOo II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, sustancialmente libres de tungsteno, que comprenden: (a) 12 mg del compuesto III-l; (b) 0.6 mL de agua; (c) 3.9 mg de cloruro de sodio; (d) 0.24 mg de calcio edetato disódico; y (de) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, en donde dichas jeringas rrellenadas comprenden el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm.
En algunas modalidades, una o más de las jeringas rellenadas que están sustancialmente libres de tungsteno y que contienen metilnaltrexona , como se describe aquí, se almacenan en un recipiente que protege las jeringas contra la luz. En ciertas modalidades, una o más jeringas prellenadas se almacenan en un empaque de burbuja el cual protege las jeringas contra la luz. En algunas modalidades, una o más jeringas rellenadas se almacenan en una caja la cual protege a las jeringas contra la luz.
En algunas modalidades, las jeringas pre-llenadas, que están sustancialmente libres de tungsteno, y contienen metilnaltrexona , como se describne aquí, proporcionan una unidad de ddofisicacion de metilnaltrexona que es estable a la degradación bajo las condiciones ambientales típicas de almacenamiento por al menos 9 meses o al menos 12 meses, o al menos 18 meses, o al menos 25 meses. Como se usa aquí, el termini "condiciones ambientales típicas de almacenamientio" se refiere a 25°C/60% de UHR. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona jeringas pre-llenadas, como se describen aquí, en donde dichas jeringas rellenadas comprenden el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25 ppm por al menos M9 meses, al menos 12 meses, al menos 14 meses, al menos 16 meses, al menos 18 meses, o al menos 24 meses. En cierts modalidades, la presente invención proporciona jeringas rellenadas, como se describen aquí, en donde dichas jeringas pre-llenadas comprenden los compuestos II-l y/o IV-1 en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total, por al menos 9 meses, al menos 12 meses, al menos 14 meses, al menos 16 meses, al menos 18 meses, o al menos aproximadamente 24 meeses.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el compuesto II-l como un sólido cristalino. En algunas modalidades, el compuesto II-l se proporciona como un sólido amorfo.
Como se usa aquí, el término "sustancialmente libre del compuesto II-l amorfo" significa que el sólido cristalino no contiene cantidades significativas del compuesto II-l amorfo. En ciertas modalidades de la presente invención, el término "sustancialmente libre del compuesto II-l amorfo" significa que al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto II-l en el sólido está en la forma cristalina.
En ciertas modalidades de la invención, el término "sustencialmente libre del compuesto II-l amorfo" significa que al menos aproximadamente 99% ewn peso del Compuesto 1 en el sólido, está en la forma cristalina.
Como se usa aquí, el término "sustancialmente libre de otras formas del compuesto II-l" significa que el sólido no contiene cantidades significativas de otras formas sólidas di compuesto II-l. En ciertas modalidades de la presente invención, el término "sustancialmente libre del otras formas del compuesto II-l" significa que al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto Il-a está en la forma sólida especificada. En ciertas modalidades de la invención, el término "sustancialmente libre de otras formas del compuesto 11-1" significa que al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto II-l está en la forma sólida especificada.
La XRD en polvo del polimorfo del compuesto Il-a contiene picos en 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0. 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 25.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 y 38.5 grados 2 theta. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto II-l caracterizada en que dicha forma tiene uno o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo, seleccionados de entre 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 y 38.5 grados 2 theta. En ciertas modalidades, la presente invención propriciona uan forma cristalina del compuesto Il-a caracterizada en que dicha forma tiene dos o más picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo, seleccionados de entre 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 y 38.5 grados 2 theta. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto Il-a caracterizada en que dicha forma tiene sustancialmente todos los picos en su patrón de difracción de rayos X en polvo seleccionados de entre 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 y 38.5 grados 2 theta.
De acuerdo con un aspecto, el compuesto II-l polimorfo tiene un patrón de XRD que contiene sustancialmente todos los picos representados en la Figura 15. Como se usa aquí, la frase "sustancialmente todos los picos" significa que el compuesto exhibe, en su XRD, al menos aproximadamente 80% de los picos listados. En otras modalidades, la frase, "sustencialmente todos los picos" significa que el compuesto exhibe en su XRD al menos aproximadamente 85, 90, 95, 97, 98, o 99% de los picos listados.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención proporciona el compuesto II-l como un sólido amorfo. Los sólidos amorfos son bien conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica y se preparan tipicamemnte mediante los métodos tales como liofilización, fusión, y precipitación en fluidos supercriticos , entre otros. Los métodos para preparar el compuesto II-l amorfo se describen en la sección de Ejemplos, a continuación.
En ciertas modalidades, la presente invención propriciona el compuesto II-l amorfo sustancialmente libre del compuesto II-l cristalino. Como se usa aquí, el término "sustancialmente libre del compuesto II-l cristalino" significa que el compuesto no contiene cantidades significativas del compuesto II-l cristalino. En ciertas modalidades de la presente invención, al menos aproximadamente 95% en peso del compuesto II-l presente es el compuesto II-l amorfo.
En otras' modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto II-l amorfo y al menos una forma cristalina del compuesto II-l. Tales formas cristalinas del compuesto II-l incluyen el compuesto II-l polimorfo como se describe aquí u otras formas cristalinas del compuesto II-l que pueden resultar de la preparación de, y/o el aislamiento de, el compuesto II-l amorfo. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una composición que comprende el compuesto II-l amorfo y al menos una forma cristalina del compuesto II-l como se describe aquí.
En algunas modalidades, la presente invención proprociopna un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar un compuesto de la fórmula III: en donde A es un anión adecuado; y (b) tratar el compuesto de fórmula III con un agente oxidante, para formar un compuesto de fórmula II: en donde X es un anión adecuado.
Los agentes oxidantes adecuados para la reacción con un compuesto de fórmula III para formar un compuesto de fórmula II son bien conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. En algunas modalidades, el agente oxidante es un peróxido, una benzoquinona, o un perácido. En ciertas modalidades, el agente oxidante es peróxido de hidrógeno, peróxido hidrógeno de t-butilo, MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) , ácido peracetico, oxona (proximonosulfato de potasio), o DDQ (2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona) .
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar el compuesto III-l: y (b) tratar el compuesto III-l con un agente oxidante, para formar el compuesto II-l: II-l.
En algunas modalidades, el método para preparar el compuesto II-l a partir de III-l, vía la reacción de oxidación, comprende además el paso de llevar a cabo un intercambio salino para dar el compuesto II-3: Una persona con experiencia ordinaria en la trecnica reconocerá que el compuesto II-3 se puede reparar fácilmente a partir del compuesto II-l por ejemplo método de purificación con HPLC utilizando un eluyente que contenga ácido trifluoroacético . 4. Usos, Formulación y Administración El compuesto II-l se identificó como un nuevo producto de degradación del bromuro de (R) -N-metilnaltrexona . Específicamente, un estudio de estabilidad realizado sobre jeringas pre-llenadas con bromuro de (R) -N-metilnaltrexona resulto en una nueva impureza desconocida. Esta impureza se identifico mediante LC/ C como un nuevo pico que se eluye a RRT 0.60. El pico se aisló mediante HPLC preparativa, copmo se detalla en el Ejemplo 1. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocería que el compuesto de la fórmula II aislado por la HPLC preparativa, usando el eluyente como se describe en la Ej emplificacion, fue la sal de ácido trifluoroacético, el compuesto II-3. Además, el compuesto II-l se sintetizó para confirmar su identidad estructural. Por lo tantp, los compuestos de la presente invención son útiles como estándares analíticos para ser usados en la determinación de la pureza del bromuro de (R) -N-metilnaltrexona como un ingrediente farmacéutico activo.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar una muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona; (b) realizar un análisis de la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona y (c) determinar la cantidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona .
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar una muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona; (b) realizar un análisis de la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona; y (c) determinar la cantidad del compuesto II-l y del compuesto IV en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona .
En ciertas modalidades, la presente invención propriciona un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar una muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona ; (b) proporcionar una muestra del compuesto II-l; y (c) realizar el análisis de HPLC de la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona y la muestra del compuesto II-l; y (d) determinar la cantidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona .
En ciertas modalidades, el paso (d) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l (o el compuesto II-3, según sea apropiado) en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 60 ppm, aproximadamente 10 ppm, aproximadamente 5 ppm, aproximadamente 3.3 ppm, aproximadamente 2.5 ppm, o aproximadamente 1.0 ppm. En algunas modalidades, el paso (d) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l (o el compuesto II-3, según sea aproiado) en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (a) proporcionar un cromatograma de HPLC de una muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona; (b) proporcionar un cromatograma de HPLC de una muestra del compuesto II-l: (c) comparar los cromatogramas de HPLC y determinar la canidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona .
En ciertas modalidades, el paso (c) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l (o el compuesto II-3, según sea apropiado) en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 60 ppm, aproximadamente 10 ppm, aproximadamente 5 ppm, aproximadamente 3.3 ppm, aproximadamente 2.5 ppm, o aproximadamente 1.0 ppm. En algunas modalidades, el paso (c) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l (o el compuesto II-3, según sea apropiado) en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm.
En ciertas modalidaes, el paso (b) comprende además proporcionar una muestra del compuesto IV-1 y el paso (c) comprende además determinar la cantidad del compuesto IV-1 en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona . En ciertas modalidades, el paso (c) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l y el compuesto IV-1 en la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 60 ppm, aproximadamente 10 ppm, aproximadamente 5 ppm, aproximadamente 3.3 ppm, aproximadamente 2.5 ppm, o aproximadamente 1 ppm en total. En ciertas modalidades, el paso (c) comprende determinar que la cantidad del compiuesto II-l y el compuesto IV-1 en la muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm.
En algunas modalidades, el paso (c) comprende determinar que la muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona proporciona no más de 1.5 microgramos del compuesto II-l y el compuesto IV-1 por dosis (es decir, por dia) .
En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención son útiles para el estudio de los antagonistas de opiáceos mu periféricos en fenómenos biológicos y patológicos y la evaluación comparativa de los antagonistas de opiáceos mu periféricos .
En ciertas modalidades, un compuesto de fórmula I es útil como un antagonista del receptor de opiáceos mu periféricos. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporcionan composiciones aceptables farmacéuticamente, que comprenden un compuesto de fórmula I, como se describe aquí, y que comprenden opcionalmente un portador, auxiliar, o vehículo aceptable farmaveuticamente . En ciertas modalidades de la presente invención, tales composiciones aceptables farmacéuticamente comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Como se describe anteriormente, las composiciones aceptables farmacéuticamente de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, auxiliar, o vehículo aceptable farmacéuticamente, los cuales, como se usan aquí, incluyen todos y cada uno de los solventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos , agentes isotónicos, agentes espesantes o emulgentes, conservadores, aglutinates de sólidos, lubricantes y los similares, adecuados para la forma de dosificación particular deseada. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) describe varios portadores usados en la formulación de composición aceptables farmaveuticamete y las tecnicasa conocidas para la preparación de las mismas. Salvo en la medida en que cualquier medio portador convencional sea compatible con la sal de la invención, como por ejemplo que produzca cualquier efecto biológico indeseable o que interactue de otro modo en una manera perjudicial con otro y otros componentes de la composición aceptable farmacéuticamente, su uso se contempla dentro del ámbito de esta invención. Algunos ejemplos de los materiales los cuales pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadores, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grados vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos , ceras, copolímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azucares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; : gelatina, talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de olivo; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como un propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio; ácido alginico; solución acuosa isotópica libre de pirógenos; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de amortiguador de fosfato, asió como otros lubricantes compatibles, no tóxicos, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de eliberacion, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agentes odorizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
En ciertas modalidades, la invención se relaciona con composiciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente. Tales composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como, por ejemplo, aquellos desvritos en Remingtons, el cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Los portadores aceptables farmacéuticamente son asquellos portadores que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que son aceptables biológicamente.
Las composiciones de la presente invención se administran oralmente o parenteralmente, puros, o en combinación con los portadores farmacuticos convencionales. Los portadores sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes , agentes de suspensión, rellenadores, agentes de deslizamiento, auxiliares de compresión, aglutinantes, agentes de desintegración de tabletas, o materiales de encapsulación . En los polvos, el portador es un sólido dividió finamente que está en combinación con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño deseados. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, esterato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los portadores líquidos pueden ser usados en la preoparacion de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede ser disuelto o suspendido en un portador líquido aceptable farmaveuticamente, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos, o un aceuite o grasa aceptable farmacéuticamente. El portador líquido puede contener otros aditivos adecuados farmacéuticamente tales como, por ejemplo, solubilizadores , emulgentes amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentyes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores, o reguladores de osmolaridad. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenbteral incluyen agua (en particular los aditivos anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa de sodio) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohidricos y alcoholes polihidricos , por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachis) . Para la admnistración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos adecuados se usan en composiciones estériles en forma líquida para administración parentreral. El portador líquido para composiciones presurizadas pueden ser un hidrocarburo halogenado y otro propelente aceptable farmacéuticamente.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son solucones o suspensiones estériles pueden ser administradas, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden ser admnistradas de forma intravenosa. Las composiciones para, administración oral pueden estar ya sea en forma líquida o sólida.
En ciertas modalidades, las composiciones de la presente invención se administran de forma rectal o vaginal en forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual puede ser utilizada entonces en forma de un aerosol. Las composiciones de la presente invención también pueden ser administradas de forma transcermica a través del uso de un parche transdérmico que contenga el compuesto activo y un portador que sea inerte al compuesto activo, que no sea tóxico para la piel, y que permita la administración del agente para la absorción sistémica en el flujo sanguíneo vía a piel. El portador puede tener cualquier número de formas, tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y los ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas, viscosas, ya sea del tipo de aceite en agua o agua en aceite. También pueden ser apropiadas las pastas compuestas de polvos absortivos dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo. Una variedad de dispositivos oclusivos pueden ser usados para liberar el uinbgreidnete activo en el flujo sanguíneo, tales como una memnbrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sun un portador, o una matriz que contenga el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como tabnletas, capsulñas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, o supositorios. En tal forma, la composición se sub-divide en dosis unitarias que contienen cantidaes apropiadqs del ingrediente activo; las formas de sificicacion uniotaria pueden ser composisiciones empacadas, por ejepemplo, polvos, frascos, ampolletas, jeringas rpellenadas o sobres que contienen líquidos, empacados. Las formas de dosificación unitaria pueden ser, por ejemplo, cápsulas o tabletas en si, o esta spueden ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma empacada .
La cantidad de la composición de la presente invención proporcionada a un sujeto variará dependiendo de lo que está siendo administrado, el proprosito de la administración, tal como la profilaxis o la terapia, el estado del sujeto, la manera de la administración y los similares. En las aplicaciones terapéuticos, las composiciones de la presente invención se proporcionan a un sujeto que sufre de una condición en una cantidad suficiente para tratar o al menos tratar parcialmente los síntomas de la condición y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto es una "cantidad efectiva terapéuticamente" como se describe previamente aquí. La dosis a ser usada en el tratamiento de un caso especifiucio debe ser determinada subj etiovamenmte por el médico encargado. Las variables involicradas incluyen la condición especifica, la talla, la edad, y el patrón de respuesta del sujeto. El tratamiento del abuso de sustancias sigue el mismo método de la administración subjetiva del fármaco bajo la guia del médico encargado. Por lo general, una dosis inicial es de aproximadamente 5 mg por dia con aumento gradiual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg por dia, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el suj eto .
En algunas modalidades, la presente invención proprocopna un método que comprende administrar a un sujeto una dosis de 8 mg o 12 mg de un compuesto de fórmula II vía inyección subcutánea. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente libre de tungsteno, que comprende una dosis unitaria de una composición liquida que comprende 8 mg del compuesto III-l y el compuesto II-l, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproix 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y el compuesto IV-1 es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm, en total; (ii) administrar la dosis unitaria a un sujeto, vía inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente libre de tungsteno, que comrende una dosis unitaria de una composición liquida que comprende 8 mg del compuesto III-l en 0-4 mL de agua y el compuesto II-l en donde, el cimpuesto II-l está presente en una cantidad menor que aprod 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y el compuesto IV-1 está presente en una cantidad dmenor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm, en total; (ii) administrar la dosuis unitara a un sujeto vía inyección subcutánea.
En ciertas modalidades la presente invención proporciona un método que comprend los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, sustancialmente libre de tunsgtemno, que comprtene una dosis unitaria de una composición liquida que comprende: (a) 8 m del compuesto III-l; (b) 0.16 mg de calcio edetato disódico; y (c) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa pre-llenada comprende el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y del compuesto IV-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total; (ii) administrar la dosis unitaria a un sujeto vía inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente libre de tunsgteno, que comprende una dosis unitaria de una composición que comprende: (a) 8 mg del compuesto III-l; (b) 0.4 mL de agua; (c) 2.6 mg de cloruro de sodio; (d) 0.,16 mg de calcio edetato disodico; y (e) 0.12 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa pre-llenada comprende el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuestp II-l y el comnpuesto ivi es menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, . O aproximadamente 190 ppm en total; (ii) administrar la dosis unitara a un sujeto, via inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente libre de tungsteno, que comprende una dosis unitaria de una composición liquida que comprende 12 mg del compuesto III-l y el compuesto II-l, en donde el compuesto II-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y el cmpuesto IV-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150 aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total; (ii) administrar la dosis unitaria a un sujeto vioa inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que comprende los pasos de: (i) proporvcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente linre de tungsteno, que comprende una doss unitaria de una composición liquida que comprende 12 mg del coimuesto III-l en 0.6 mL de agua y el compuesto II-l, en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente a 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y el compuesto IV-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total; (ii) administrar la dosis unitaria a un sujeto via inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona un método que omprende los pasos de: (i) proporcionar una jeringa pre-llenada, substancialmente libre de tunsgteno, que comprende una dosis unitaria de una composición líquida que comprende: (a) 12 mg del compuesto iii-1; (b) 0.24 mg de calcio edetato disodico; y (c) 0.18 mg de clorhidrato de glicina, en donde dicha jeringa pre-llenada comprende el compuesto II-l en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm y/o donde la cantidad del compuesto II-l y el compuesto IV-1 está presente en una cantidad menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm en total; (ii) administrar la dosis unitaria a un sujeto via inyección subcutánea.
En ciertas modalidades, un sujeto pesa entre aproximadamente 62 y aproximadamente 114 kg. En algunas modalidades, el sujeto está sufriendo de constipación inducida por opiáceos, incluyendo, pero no limitada a, por ejemplo, los sujetos que están enfermemos terminalmente o sufren de dolor crónico .
En otras modalidades de la invención, las composiciones contienen un compuesto ya sea de la fórmula I o II en una cantidad de al menos aproximadamente 97, 97.5, 98. 98.5, 99, 99.5, 99.8 por ciento en peso, donde los porcetajes se basn en la base libre de diuco compuesto y en el peso total de la composociion . En otras modalidades, la composición que contiene un compuesto ya sea de la fórmula I o II contiene no más que aproximadamente 2.0 por ciento en área de HPLC de impurezas orgánicas totales y más preferiblemente no más de 1.5 por ciento del área HPLC total de uimpurezas orgánicas totales con relación al área total del cromatograma HPLC.
En otras modalidades de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de fórmula III, al menos un compuesto de fórmula I o II, y al menos un portador aceptable farmacéuticamente. En algunas modalidades, tales composiciones contienen un compuesto de fórmula I o II en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 99 por ciento en peso, donde los porcentajes se basan en la base libre de dicho copmpuesto y en el peso totsal de la composición. En otras modalidades, la composición que contiene un compuesto de fórmula I o II contiene no más que aproximadamente 2.0 por ciento de área HPLC de impurezas orgánicas totales y más preferiblemente no más que aproximadamente 1.5 por ciento de área HPLC de impureas orgánicas totrales con relación al área total del cromatograma HPLC.
En ciertas modalidades, la presente invención se dirige a una composición, como se descrbe aquí, que comprende un profármaco de un compuesto de fórmula I. El "término "profármaco", como se usa aquí, significa un compuesto que puede ser convertido un vivo por medios metabolicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto de fórmula I. Varias formas de los profármacos son conocidas en la técnica, tales como aquellas discutidas por ejemplo en, Budgaard, (ed. ) , Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Ed. ) , Methods un Enzymology, vol . 4, Academia Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed. ) "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capitulo 5, 113-191 (1991), Buudgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Productos de Combinación y Administración Combinada En ciertas modalidades, las composiciones inventivas, y las formulaciones de la mismas, pueden ser administradas individualmente para tratar uno o más trastornos como se describen aquí, o alternativamente pueden ser administrados en combinación con (ya sea simultáneamente o secuencialmente ) uno o más agentes activos distintos utile spara tratar uno o más trastornos como se describen aquí. Por lo tanto, una composociion inventiva, o una formulación de la misma, puede ser administrada concurrentemente con, antes de, o posteriormente a, uno o más agentes activos.
En ciertas modalidades, las composiciones inventivas incluyen uno o más de otros agentes activos, además de un compuesto de fórmula I que no es un compuesto de fórmula I. en ciertas modalidades, la presente invención proporciona una formulación que suministra un compuesto de fórmula I y al menos un agente activo adicional.
En algunas modalidades, las formulaciones inventivas comnprenden tanto un opiáceo y un compuesto de fórmula I. tales productos de combinación, que contiene tanto un opiáceo y un compuesto de fórmula I permiten el alivio simultaneo del dolor y la minimización de los efectos secundarios asociados con los opiáceos (los efectos gastrointestinales (por ejemplo, vaciamiento gástrico retardado, motilidad alterada del tracto GI) , etc. ) .
Los opiáceos útiles en el tratamiento de la analgesia son bien conocidos en la tecniva. Por ejemplos, los compuestos opiáceos incluyen, pero no se limitan a alfentanilo, anileridina, asimadolina, bremazocina, burprenorfina, butirfanol, codeina, dezocina, diacetilmorfina (heroína) , dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, fedotozina, fentanilo, funaltrexamina, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, acetato de levometadilo, levorfanol, loperamida, meperidina (petidina) , metadona, morfina, morfina-6-glucoronida, nalbufina, nalorfina, nicomorfina, opio, oxicodona, ixomorfona, papavretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina, trimebutina, y tramadol. En algunas modalidades, el opiáceo es al menos un opiáceo seleccionado de alfentanilo, burprenorfina, butorfanol, codeina, dezocina, dihidrocodeina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levalorfano, meperidina (petidina) , metadona, morfina, nalbufina, nicomorfina, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, y/o tramadol. En ciertas modalidades, de la presente invención, el opiode se selecciona de morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, dihidrocpdeina, propoxifeno, fentanilo, tramadol y mezclas de los mismos, el opiode es un agonista mezclado tal como butorfanol. En algunas modalidades, los sujetos son administrados copn más de un opiáceo, por ejemplo, morfina y heroína o metadona y heroína.
La cantidad del o de los agentes actiovos adicionales presentes en las composociones de combinación de esta invención típicamente no será mayor que la cantidad que sería administrada normalmente en una composición que comprende el agente acticvo como el único agente terapéutico. En ciertas modalidades de la presente invención, la cantidad del agente activo adicional variará desde aproximadamente 50% a 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende ese compuesto como el único agente terapéutico.
En ciertas modalidades, las formulaciones inventivas también pueden ser usadas en conjunción con y/o en combinación con las terapias convencionales para la disfuncion gastrointestional y para ayudar en el alivio de la constipación y la disfunción intestinal. Por ejemplo, las terapias convencionales incluyen, pero no se limitan a la estimulación funcional del tracto intestinal, agentes de ablandamiento de las heces, laxantes (por ejemplo, laxantes de difenilmetano, laxantes catárticos, laxantes osmóticos, laxates salinos, etc.) agentes y laxantes de formación de cuerpos, lubricantes, hidratación intravenosa, y descompresión nasogastrica .
Usos y Paquetes o Kits de las Formulaciones Inventivas Como se discute anteriormente, la presente invención proporciona compuestos y composiciones útiles para antagonizar los efectos secundarios indeseables de la terapia con analgésicos opiáceos (por ejemplo, los efectos gastropintesyinales (por ejemplo, vaciamiento gástrico retardado, motilidad alterada del tracto GI), etc.). Además, un compuesto o composición proprocinada puede ser usado para tratar a individuos que tienen enfermedades que se mejoran enlazando los receptores de opiáceos µ, o en cualquier tratamiento donde se desea la supresión temporal del sistema de recepores de opiáceos µ (por ejemplo, íleo, etc.) . En ciertas modalidades de la presente invención, los métodos de uso de las formulaciones son en sujetos humanos.
Por consiguiente, la administraron de los compuestos o las composiciones proporcionadas aquo puede ser ventajosa para el tratamiento, prevenvion, alivio, retardo, o reducción de los efectos secundarios del uso de opiáceos, tal como, por ehemplo, la disfuncion gastrointestoinal (por ejemplo, la inhibición de la motilidad intestinal, constipación, constricción del esfínter GI, nausea, émesis (vómito), espasmos biliares, disfuncion intestinbal por opiáceos, cólico, disforia, prurito, retención urinaria, depresión de la respiración, constricción papilar, efectos cardiovasculares, rigides de al pared torazica y supresión de la tos, depresión de la respuesta al estrés, y supresión inmune asociada con el uso de analgesia narcótica, etc., o combinaciones de los mismos. El uso de un compuesto o composición proporcionada puede ser benéfico por lo tanto desde el punto de vista de la o calidad de vida para los sujetos que reciben opiáceos, así como para reducir las complicaciones que surgenm por la constipación crónica, tales como hemorroides, supresión del apetito, desintegración de la mucosa, septicemia, riesgo de cáncer de colon, de infarto al miocardio.
En algunas modalidades, un compuesto o composición proporcionada es útil para la administración a un sujeto que recibe administración aguda de opiáceos. En algunas modalidades, un compuesto composiciones proporcionada es útil para la administración a los sujetos que sufren de disfuncion gastrointestinal post-operatoria .
En otras modalidades, un compuesto o composociion proporcionada es útil también para la administración a sujetos que reciben administración crónica de opiáceos (por ejemplo, pacientes con enfermedades terminales que reciben terapia de opiáceos tales como pacientes de SIDA, pacientes con cáncer, pacientes con enfermedades cardiovasculares; sujetos que reciben terapiua crónica de opiáceos para el manejo del dolor; sujetos que reciben terapia de opiáceos para el mantenimiento de la abstinencia a opiáceos). En algunas modalidades, el sujeto es un sujeto que usa opiáceos para el mnanejo del dolor crónico. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente cin efermedad terminal. En otras modalidades, el sujeto es una persona que recibe terapia de irenteminimiento de abstinencia a opiáceos.
Los usos alternativos o adicionales para un compuesto o composición proporcionados pueden ser para tratar, reducir, inhibir o evitar los efectos del uso de opiáceos, incluyendo, por ejemplo, la migración o la proliferación aberrante de células endolteliales (por ejemplo, células endoteliales vasculares), angiogénesis aumentyada, y aumento en laa producción de factores letales de agentes infgecciosos oportunistas (por ejemplo Pseudomonas aeruginosa) . Los usos ventajosos adicionales de un compuesto o composición proporcionados incluyen el tratamiento de la supresión inmune ind¡ucida por opiáceos, la inhibición de la angiogénesis, la inhibición de la proliferación vascular, el tratamiento del dolor, el tratamiento de condiciones inflamatorias tales como sidrome inflamatorio intestinal, el tratamiento de enfermedades infecciosas y enfermedades del sistema músculo esquelético, tales como osteoporosis , artritis, osteítis, periostitis, miopatias, y tratamiento de enfermedades inmunologicas .
En ciertas modalidades, un compuesto composiciones proporcionados pueden ser usados en los métodos para prevenir, inhibir, reducir, retardar, disminuir, o tratar la dusfuncion gastrointestinal, incluyendo, pero no limitada a, síndrome del intestino irritable, disfuncion intestinal inducida por opiáceos, colitis, íleo post-operatorio o post parto, náusea y/o vomito, motilidad y vaciamiento gástricos reducidos, inhibición de la propulsión del estómago, y los intestinos delgado y/o grueso, amplitud aumentada de las contracciones segméntales no propulsivos, constricción del esfínter de Oddi, tono aumentado del esfínter anal, relajación deteriorada de reflejos con distensión rectal, secreciones gástricas, biliares, pancreáticas, o intestinales disminuidas, absorción aumentada de agua de los contenidos de intestino, reflujo gastro-esofágico, gastroparesis, calambres, distensión abdominal, dolor e incomodidad abdominal o epigástrico, constipación, constipación idiopática, disfunción gastrointestinal post-oepratoria enseguida de cirugía abdominal (por ejemplo, colectomia (por ejemplo, hemicolectomia derecha, hemocolectomia izquierda, hemicolectomia transversal, supresión de la colectomia, resección anterior inferior) ) , y absorción retardada de los medicamentos o sustancias nutritivas administrados oralmente.
Las formas proprocionadas de un compuesto o composición proporcionados también son útiles en el tratamiento de condiciones que incluyen canceres que involucran angiogenesois , supresión inmunolgica, anemia de células falciformes, heridas vasculares, y retinopatía, el tratamiento de trastornos asociados con inflamación (por ejemplo, síndrome del intestino irritable) , supresión inmunológica, inflamación crónica .
En aun otras modalidades, se proporcionan las aplicaciones veterinarias (por ejemplo tratamiento de animales domésticos, por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) de uso de un compuesto o composiciones proporcionados. Por lo tanto, se contempla el uso de las formulaciones proporcionadas en aplicaciones veterinarias análogas a aquellas discutidas anteriormente para los sujetos humanos. Por ejemplo, la inhibición de la motilidad gastrointestinal equina, tales como cólico y constipación, pueden ser fatales para un caballo. El dolor resultante sufrido por los caballos con cólico puede resultar en una conmoción que induce la muerte, aunque un caso a largo plazo de constipación también puede provocar la muerte de un caballo. El tratamiento de los equinos con antagonistas del receptor de opiáceos periféricos ha sido descrito, por ejemplo, en la Publicación de Patente Norteamericana No. 20050124657 publicada el 20 de enero de 2005.
También se apreciará que un compuesto o composiciones proporcionados pueden ser empleados en terapias de combinación, es decir, un compuesto o composición proporcionados pueden ser administrados conrcurrentemente con, antes de, o posteriormente de, uno o más procedimientos terapéuticos o médicos deseados. Las terapias de combinación particulares (terapéuticos o procedimientos) para ser empleadas en un régimen de combinación tomarán en cuenta la compatibilidad de los productos terapéuticos deseados y/o los procedimientos y el efecto terapéutico a ser logrado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efectio deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, una formulación a ser administrada concutrrentemente con otro compuesto usado para tratar el mismo trastorno) o estos pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquiera de los efectos adversos) . Como se usan aquí, los compuestos terapéuticos adicionales los cuales se administran normalmente par tratar o prevenir una enfermedad o condición particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o la condición a ser tratada".
En otras modalidades, un compuesto o composición proporcionados y las formas de dosificación unitarias son útiles en la preparación de medicamentos, incluyendo, pero no limitados a medicamentos útiles en el tratamiernto de los efectos secundarios del uso de opiáceos (por ejemplo, los efectos secundarios gastrointestinales (por ejemplo, inibuion de la motilidad intestinal, constricción del esfínter GI constipación) , nausea, émesis, vomito, disforia, prurito, etc.) o una combinación de los mismos, los compuestos de la presente invención y las composiciones aceptables farmacéuticamente de las mismas, son útiles para la preparación de medicamentos, útiles en del tratamiento de pacientes que reciben terapias agudas de opiáceos (por ejemplo, los pacientes que sufren de disfuncion gastrointestional post-operativa que reciben administración aguda de opiáceos) , o los sujetos que usan opiáceos crónicamente (por ejemplo, pacientes con enfermedades terminales que reciben terapia de opiáceos tales como los pacientes con SIDA, un paciente con cáncer, un paciente con enfermedad cardiovascular; los sujetos que reciben terapia crónica de opiáceos para el manejo del dolor; o los sujetos que reciben terapia de opiáceos para el mantenimiento de la abstinencia de opiáceos) . Aun más, la prepaeracion de los medicamentos útiles en el tratamiento del dolor, el tratamiento de condiciones inflamatorias tales como el síndrome del intestino irritable, el tratamiento de enfermedades infecciosas, el tratamiento de enfermedades del sistema músculo esquelético, tales como osteoporosis , artritris, osteítis, periostitis, miopatias, tratamiento de enfermedades autoinmunes y supresión inmune, terapia de ldisfuncion post-operatoria enseguida de Chirgua abdominal (por ejemplo, colectomia (por ejemplo, hemicolectomia derecha, hemicolectomia izquierda, hemicolectomia transversal, eliminación de la colectomia, resección anterior baja) , constipación idiopática e íleo (por ejemplo, íleo postoperatorio, íleo post-parto) y tratamiento de trastornos tales como cánceres que involucran angiogenesios , inflamación crónica y/o dolor crónico, anémica de células falciformes, heridas vasculares, y retinopatía.
Aun más, en la invención están abarcados empaques y/o paquetes farmacéuticos que comprende un compuesto o composición proprorcionados y un recipiente (por ejemplo, un empaqu de papel aluminio o plástico, u otros recipientes adecuados) . Opcionalmemnte se proprociponan adicionalmente en tales kits o paquetes las instrucciones para de uso.
Como se describe aqui, la presente invención proporciona métodos para determinar la pureza de una muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona . En ciertas modalidades, tales métodos pueden utuilizar estándares de referencia. El término "estándar de refetrencia" como se usa aqui se refiere a especímenes altamente caracterizados de substancias farmacológicas, impurezas productos de degradación, suplementos dietéticos, reactivos de compendio y calibradores de rendimiento. Estos se requieren para su uso en la realización de pruebas y ensayos USP-NF oficiales", como se define por la United States Pharmaceopeia . Como se apreciará por una persona con experiencia ordinaria en la técnica, los Estándares de Referencia USP también se usan como calibradores (por ejemplo, conteo de partículas, punto de fusión, y estandarización de titulantes y como pruebas en blanco y controles) . Los estándares de referencia se . usan principalmente en procedimientos cromatográficos y espectrofotométricos . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el compuesto II-l como un estándar de referencia. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un paquete que comprende un estándar de referencia del compuesto II-l y opcionalmente uno o más estándares de referencia de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, la Impureza b, la impureza C, la Impureza D, la Impureza E, la Impureza F, la impureza G, la Impureza H, y la impureza I, como se describen en detalle en el ejemplo 1, a continuación.
Con el fin de que la invención descrita aquí pueda ser entendida más completamente, se establecen los siguientes ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se deben considerar como limitantes de esta invención en ninguna forma.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los otros aspectos mutatis mutandis.
EJEMPLIFICACIÓN El compuesto III-l puede ser prepoarado, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en la publicación de la solicitud de Patente Internacional número WO2006/127899, la totalidad de la cual se incorpora aquí como referencia.
El Análisis Espectral de Masas se realizó usando un sistema HPLC Agilent 1100 acoplado con el espectrómetro de masas en tándem tiempo de vuelo i cuadrupolo de Applied Biosystems-PE SCIEX QSTAR PULSAR, equipado con una fuente de iones de ionización por electrorrociado operada en el modo de ionización positiva. El eluyente de HPLC se dividió para permitir un flujo de aproximadamente µL/min en la fuente de iones del espectrómetro de masas, El análisis espectroscópico de RMN del compuesto II-l se reliazó en DMSO-c y los espectros se adquirieron en un espectrómetro Bruker DRX-550 equipado con una sonda de detección inversa (TXI) de resonancia triple. La TMS se usó como una referencia interna para las resonancias de protones (d^? a 0.00) y el solvente, DMSO-d6, se uso como un estándar interno para las resonancia se carbono (513C a 39.5).
Las siguientes abreviaturas se usan aquí, y tienen los siguientes significados: CLAVE PARA LAS ABREVIATURAS Abreviatura Descripción Completa d = desplazamiento químico 2D = Dos dimensiones amu = Unidad de Masa Atómica eos Y = Espectroscopia de Correlación DMSO-d6 = Dimetilsulfóxido-de Da = Dalton dd = Doblete o dobletes ESI- S = Espectrometría de Masas de Ionización por Electrorrociado NBC = Correlación de enlace múltiple Heteronuclear HPLC = Cromatografía de Líquidos de alta Resolución HSQC = Coherencia del Cuanto Unico Heteronuclear M = Masa m/z = relación masa a carga mDa = miliDaltons min = Minutos MNTX = Bromuro de metilnaltrexona MS = Espextrometria de Masas S/MS = Espectrometría de masas/Espectrometria de masas mV = Milivoltios nm = Nanometros NMR = Resonancia Magnética Nuclear ppm = partes por millón ROESY = Espectroscopia de efecto Overhauser de Marco Giratorio td = Triplete de dobletes TFA = Ácido trifluoroacético TMS = Tetrametilsilano TRIS = Trishidroximetilaminometano UV = Ultravioleta UV-VIS = Ultravioleta-Visible Aislamiento y caracterización del RRT 0.60 Peviamente, se identificaron al menos tres productos de degradación de la metilnaltrexona (el compuesto III-l) a partir del análisis de HPLC en 20 mg/mL de solución salina isotónica (identificados como los picos de RRT en aproximadamente 0.72, 0.89, y 1.48 cuando los prod8uctos se analizaron por HPLC) . Véase, por ejemplo, la Publicación de la solicitud de Patente Norteamericana No. 20040266806, publicada el 30 de diciembre del 2004, y WO2008/019115 publicada el 14 de febrero de 2008. Recoenteemnte, las jeringas rellenadas que contienen metilnaltrexona se examinaron por la producción de degradantes. Se observó un nuevo producto de degradación, que tenia un RRT en aproximadamente 0.60. La Figura 1 representa los resultados de LC/MS de un estudio de estabilidad de tal jeringa pre-llenada a 40°C y 75% de humedad relativa después de 6 meses.
Para el análisis de HPLC se usó una columna de HPLC Prodigy ODS-3 de 15cm x 2.0cm, con partículas de 3 µp? (Phenomenex) a una velocidad de fluido de 0.25 ml/min usando el siguiente eluyente: Fase Móvil: TFA al 0.1% de Fuerza (Isocratico: 75: 25 (v/v) en Agua/Metanol Pureza: (Gradiente) : Fase Móvil A=95:5(v/v) de TFA al 0.1% en Agua/Metanol Fase Móvil B=35 : 65 ( v/v) TFA al 0.1% en Agua/Metanol Programa de Gradiente: Tiempo Q.
"O de Fase Móvil A (Min) 0 100 45 50 45.1 100 60 100 Temperatura de la columna: 50°C Flujo: 0.25 mL/minuto Detección UV, 280 nm o 310 nm Volumen de Inyección: 20 ]i Solvente de Muestras: Fosfato de Sodio Dibasico 0.05M, pH 6.8 Los siguientes estándares de los compuestos y las impurezas conocidas se identificaron con los tiempos de retención relativos asociados, calculados ("RRT") y los factores de respuesta relativos ("RRF") : Compuesto RRT RRF Impureza A: Degradante de diol (II-l) 0.60 0.0068 Impuireza B: anillo contraído 0.79 1.00 Impureza C: Degradante de quinona 0.89 0.0126 Impureza D: Bromuro de S-metilnaltrexona 0.91 1.09 Bromuro de metilnaltrexona 1.00 1.00 Impureza E:Base de naltrexona 1.16 0.79 Impureza F: Bromuro de 2 , 2-bis-metilnaltrexona 1.45 0.54 Impureza G: Metobromuro de O-Metilnaltrexona 1.55 1.08 Impureza H: Dimero de aldol 1.64 0.86 Impureza I: Eliminación de Hoffman 2.26 0.16 La Impureza B, el degradante de RRT 0,79 conocido como "anillo contraído" se identificó como la forma de anillo contraído de bromuro de ( R) -N-metilnaltrexona y tiene la siguiente estructura: La impureza conocida también aquí como el compuesto IV-1, el degradante de RRt 0.89 conocido como "Degradante de quinona" se identifico como un producto de degradación por luz del bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, y tiene la siguiente estructura : En ciertas modalidades, la presente invención propriciona una composición que comprende una o más de la impureza a, la impureza B, la Impureza C, la Impureza D, la Impureza E, la Impureza F, la Impureza G, la Impureza H, la Impurea I. en algunas modalidades, la presente invención propriciona un paquete que comprende un frasco que comprende cada una de la Impureza A, la impureza B, la Impureza C, la Impureza D, la Impureza E, la Impureza F, la impureza G, la Impureza H, y la Impureza I de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona . En ciertos aspectos, la presente invención proporciona un paquete que comprende cada una de la Impureza A, la impureza B, la Impureza C, la Impureza D, la Impureza E, la Impureza F, la impureza G, la Impureza H, y la Impureza I de bromuro de ( R) -N-metilnaltrexona , en donde cada compuesto de impureza está contenido en un frasco separado.
La impureza A, el compuesto de RRT 0.60, referido anteriormente como "Degradante de diol" se aisló y se caracterizó y coreresponde al compuesto II-l. Específicamente, la LC/ (MS se condujo sobre el pico o máximo de elución conocido en RRt 0.60 en la muestra de estabilidad de la jeringa pre-llenada de (R) -N-metilnaltrexona . La Figura 2 representa el cromatograma de iones totales (TIC) , el cormatograma de UV (?=280 nm) y los espectros de masa y UV obtenidos para el pico de RRT 0.60. El espectro de UV tiene una absorción uinoca alrededor de 310 nm, la cual es similar al compuesto de quinona identificado previamente el cual tiene un RRT de aproximadamente 0.89.
La masa medida exactamte de 372.1809 amu corresponde a la composición elemental de C21H26N5+ (error: 0.4 mDa) . Su fórmula molecular indica que el pico desconocido contiene un átomo de oxigeno más que el compuesto de quinina representado anteriormente .
EJEMPLO 2 Preparación sintética de los compuestos II-l y II-3: II I Método A Una solución del compuesto III-l se disolvió en amortiguador TRIS 1M pH 8 y se agregó H202 (30%) en una relación molar de 1:1.2. antes de la inyección de HPLC, la reacción se detuvo mediante la adición de TFA y la solución cambió de cafe/rojo a aamrillo. La solución se inyectó en una HPLC preparativa con una columna Sunfire (50x250 mm, C18, 5 m) , a una velocidad de flujo de 100 mL/min, y una fase móvil que comenzó a 6% de MeOH/0.25%TFA por 1 min y después se cambió a un gradiente de 125 de MeOH/0.25%TFA en 30 min. Las fracciones recolectadas se diluyeron con dos partes de agua y el compuesto de adsorbió sobre sorbente polimérico en fase invertida (Strata-X de Phenomenex) . La columna se colocó bajo vacio para eliminar todo el liquido remanente y se uso acetonitrilo para eluir el compuesto.
Se agregó aproximadamente 205 de agua al eluyente el cual se paso entonces a través de una coluimna de intercambio de aniones fuertes cargada con bromuro (Strata-SAX de Phenomenex) . Se removió el acetonitrilo del eluyente mediqante extracción con diclorometano . El pH de la capa acuosa se ajustó a 4.2 (la acidez óptima para evitar la hidrólisis), y después se sometió a liofilización para dar un polvo rojo. El compuesto se recristalizó disolviendo el polvo rojo en agua y poniendo la solución en un baño de agua a 70°C, lo cual provocó que se formaran cristales inmediatamente. Los cristales se filtraron y se secaron bajo vacio para proporcionar el compuesto II-l como cristales rojos. El patrin de difracción de razyos X para el compuesto cristalino resultante II-l se representa en la Figura 12. El espectrograma de masas del compuesto cristalino II.1 se representa en la Figura 13, el 1H RMN del comnpuesto cristalino resultante II-l se representa en la Figura 14.
Método B Una solución del compuesto III-l se disolvió en amortiguador RIS 1M pH 8 y se agregó H202 (30%) en unaa relación molar de 1:2. Después de aproximadamente 30 minutos a la temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adicuion de TFA y la solución cambio de café/rojo a amarillo. La solución se inyecto en HPLC preparativa con una columna Sunfire (50x250 mra, C18, 5 ym) , velocidad de flujo de 100 mL/min, y una fase móvil que inició a 6% de MeOH/0.25%TFA por 1 min y después se cambió a un gradiente de 12% de MeOH/0.25% de TFA en 30 min. La fracción recolectada se congeló inmediatamente y se sometió a liofilización para dar el compuesto II-3 como un sólido amarillo.
La reacción del compuesto III-l con H2O2 para formar el compuesto II-3 se realiza bajo dioferentes condiciones de pH para determinar el efecto del pH sobre la reacción. Se encontró que a pH ácido la reacion del compuesto III-l con H202 es muy lenta, en tanto que a pH básico la reacción es más rápida, enseguida del aumento del pH, (véase la Figura 3) .
La elucidación estructural del compuesto II-3 se determinó uando espectroscopia UV; ESI-MS; MS/MS; 1H RMN; 13C RMN, y técnicas de RMN en dos dimensiones, como se describe en detalle a continuación. La numeración posicional es como se representa a continuación.
Resultados de RMN Las resonancias de 1H y 13C RMN se asignaron usando los espectros de COSY, USMC, NBC y ROESY. Las asignaciones se establecen en la Tabla 1, a continuación.
Tabla 1. Asignaciones de Resonancia 1H y 13C para el Compuesto II-1 en DMSO-d6 a Desplazamientos relativos a DMSO-d6 (513C=39.5). b Desplazamientos relativos a TMS (5^=0.0).
El espectro COSY (Figura 6) muestra que todos los sistemas de spin o giro 1H-1H son iguales a aquellos obnservados para el compuesto de quinona, Impureza D, excepto para H-5. En el compuesto de quinona, Impureza D, C-5 es un carbono de metileno con dos protones diastereotopicos bien resueltos y en el compuesto II-l, H-5 es un protón de metina en d 5.08. La presencia del C-5 de metina se confirmo por el espectro de HSQC (Figura 7) el cual muestra que H-5 se une a un carbono en d 74.8, un desplazamiento químico típico para un carbono unido a un oxígeno.
En el espectro de 1H R N (Figura 8) hay dos protones de hidroxilo observados en d 12.21 y 8,58, asignados a los grupos OH de C-4 y C-5, respectivamente. Sus desplazamientos químicos hacia abajo del campo y la forma de pico amplio implican que estos están muy cercanos entre si, indicando que el hidroxilo de C-5 está en la orientación como se representa a continuación .
El espectro de NBC (Figura 9) proporciona la evidencia adicional de que el grupo hidroxilo en C-5 está mirando hacia abajo. H-5 muestra una fuerte correlación de tres enlaces con C-12 lo que requiere su relación anti-coplanaria como se representa a continuación: La orientación axial de H-5 se confirma por el espectro de ROESY (Figura 10). H-5 muestra el tipo 1,3-diaxial de NOEs para C-14-OH en d 6.82, H-8 en d 2.70, y H-14 en d 2.50. El espectro de 3 RMN del compuesto II-3 se muestra en la Figura 11.
EJEMPLO 3 Comparación del compuesto II-3 sintético y RRT 0.60 aislado El compuesto II-3 preparado de acuerdo con el ejemplo 2, Método B, se analizó mediante LC-MS. Como se representa en la Figura 2, el pico principal eluyendo aproximadamente 9 minutos tiene los mismos espectros de masa y UV como el pico de RRT 0.60. También, la masa medida exactamente de 372.1785 amu proporciona la misma fórmula iónica (error: - 2.0 mDa) . Además, el compuesto Ii-3, pepradado de acuerdo con el Ejemplo 2, Método B, se maximiza en la muestra obtenida del estudio de estabilidad descrito en el ejemplo 1. La Figura 4 muestra los cromatogramas de UV tanto de las muestras no se maximiza y se maximiza. El pico de RRt 0.60 indica claramente que el compuesto II-3 sintético es el mismo compuesto. Se llevó a cabo la Lc-MS/MS sobre el ion de m/z 372 para obtener la información estructural. Los datos de MS/MS para el pico de RRt 0.60 y la muestra sintética se muestran en la parte inferior de dos recuadros en la Figura 4. Ambos espectros son muy similares aunque el compuesto sintético proporciona un fragmento mucho mejor en las intensidades iónicas. Las asignacuiones de fragmentación con la estructura química basadas en los datos de RMN se muestran en la Figura 5. Los datos de LC/MS son consistentes con la estructura determinada por los experimentos de RMN.
EJEMPLO 4 Evaluación del Método de Oxidación : III-l II-l Como se decribe anteriormente en el ejemplo 2, el compuesto iiql se preparó mediante la oxidación del compuesto II-l con H2O2. Se realizó una selección de los reactivos de oxidación adicionales para optimizar el rendimiento y la pureza de la reacción de oxidación. Un resumen de las reacciones llevadas a cabo se establece en las Tablas ? a F a contuinuacion, el término "SLI" se refiere a las impurezas individuales más grandes.
Como se resume en la Tabla A, a continacion, las reacciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente usando 1 equivalente de diferentes agentes de selección.
Para cada reacción, 0.5 g de III-l se combinaron con 6 mL de TRIS.HCL (1M, pH 8.0 ) en agua. El reactivo de oxidación (1 equivalente) se agregó y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por el tiempo designado. Todas las reacciones se monitorearon mediante HPLC a 289 nM. Los valores porcentuales reportados como están en el cromatograma Tabla A Antioxidante/Condiciones de Rx Tiempo (h) HPLC % % de otras % 11-1 % 111-1 % SLI impurezas 1 30% H2O2 0.13 mL 2.5 28 64.5 3.0 4.5 4.5 32 60 4.0 4.0 20 43.6 34.2 8.0 14.2 2 70% tBuOOH 0.16 mL 2.5 4.7 93 0.7 1 .6 4.5 7.1 90 1 .2 1.7 20 20 70.9 3.3 5.8 3 Oxona+Acetona+NaHC03 2.5 14 29 16.0 41 .0 0.7 g de Acetona 0.36mL 4.5 14 29 16.0 41 .0 NaHC03 0.33g 20 12.8 25 14.7 47.5 4 DDQ 0.26 g 2.5 0.3 1 1 28.0 61.7 4.5 0.3 1 1 25.0 63.7 20 0.3 10.9 21 .8 67.0 5 Ácido peracético al 32%, 0.24 mL 2.5 8.8 47 10.0 34.2 4.5 8.8 47 10.0 34.2 20 8.4 45.6 10.8 35.2 6 mCPBA al 77%, 0.256g 2.5 25.1 42.9 6.9 25.1 4.5 25 42 7.1 25.9 20 25 38.4 6.3 30.3 Como se resume en la Tabla B, a continuación las reacciones de oxidación se llevaron a cabo con equivalentes variables de reacción de oxidación (es decir, el oxidante) y tiempos de reacción variables.
Para cada reacción, 0.5 g del compuesto II-l se combinaron con 6 mL de TRIS.HCL (1M, pH 8.0) en agua, y se enfriaron a ~10°C. El reactivo de oxidación (en la cantidad especificada) se agregó y la mezcla resultante se agüito a la temperatura ambiente por el tiempo designado.
Tabla B .
Oxidante Equivalentes Tiempo(h) HPLC % % de otras % 11-1 % 111-1 % SLI impurezas 1 30% H202 2 2 2 91 2.5 4.5 0.26 mL 4 2.3 87 4.4 6.3 20 3.4 84.6 4.9 7.1 2 30% H202 5 2 0 93 2 5 0.65 mL 4 0 92 2.6 4.4 3 70% tBÚOOH 2 2 7.2 90.1 1 .4 1.3 0.32 mL 3 17.2 78 2.2 2.6 20 40.5 46.5 4.3 8.7 1 h a 50C 39.6 35.6 5.9 18.9 44 43.1 29.1 5.3 22.5 72 43 22 8.3 26.7 90 44.3 19 10.3 26.4 4 70% tBuOOH 5 2 13.3 82 2.1 2.6 0.8 mL 4 28 66 2.3 3.7 20 53.7 33.1 3.2 10 1 h a 50C 49.6 25.4 9.4 15.6 44 54 19.3 9.7 17 72 55.1 12.3 6.8 25.8 90 53.4 10.7 6.9 29 5 77% mCPBA 2 2 24.5 38.5 9.9 27.1 0.512 g 20 20.2 30.4 12.7 36.7 6 77% mCPBA 5 2 18.6 31 .6 15.3 34.5 1.28 g 20 13.8 25.7 11 49.5 Como se resumen en la Tabla C, a continuación, laí reacciones se oxidación se llevaron a cabo con H202 y tBHP en equivalentes variantes y agitación prolongada a la temperatura ambiente .
Para cada reacción, 0.5 g de III-l se combinaron con 6 mL de TRIS.HC1 (1M, pH 8.0) en agua. El oxidante se agregó y la mezcvka resultante se agitó por el tiempo designado.
Tabla C Oxidante Equivalentes Tiempo (h) HPLC % % de otras % 11-1 % 111-1 % SLI impurezas 1 30% H202 1 2 22.3 72 2 3.7 (0.13 mL) 18 35.4 43.8 7.1 13.7 28 40.4 32.8 8.2 17.6 44 44.5 21 .7 8.8 25 2 30% H202 2 (0.26 mL) 20 5.9 89.1 1.1 3.9 3 30% H202 5 (0.65ml_) 20 2.1 94.3 2 1 .6 4 70% TBHP 5 (0.8 mL) 2 15 82.8 0.9 1.3 18 54.2 37.2 2.3 6.3 28 60 28.5 2.4 9.1 44 63.2 20.2 3.2 13.4 92 62 1 1.4 6.9 19.7 5 70% TBHP 10 (1.6 mL) 2 19.5 77.1 1.4 2 18 60.4 30 2 7.6 28 64.3 22.2 3.2 10.3 44 65.4 15.6 6.6 12.4 92 62 8.9 1 1 .5 17.6 Como se resume en la Tabla D, a continuación, las reacciones de oxidación se llevaron a cabo con tBHP en equivalentes variables y agitación prolongada a temperatura elevada (35°C) .
Para cada reacción, 0.5 g de III-l se combinaron con 6 mL de TRIS HC1 81M, pH 8.0) en agua. El oxidante se agregó en la cantidad designada y la reacción se agitó por el tiempo designado a 35°C.
Tabla D .
Oxidante Equivalentes Tiempo(h) HPLC % % de otras % 11-1 % 111-1 % SLI impurezas 1 70% TBHP 2 2 21.7 73.1 1.3 3.9 18 45.3 34 3.7 17 2 70% TBHP 5 2 33.8 61.6 1.5 3.1 18 56 22.5 5.2 16.3 3 70% TBHP 10 2 40 53 2.4 4.6 18 54.1 17.5 14.3 14.1 Como se resumen en la Tabla E, a continuación, las reacciones de oxidación se llevaron a cabo con tBHP en solventes variados.
Para cada reacción, 0.5 g de III-l se combinaron con 3 mL de amortiguador de TRIS.HC1 (1 , pH 8.0) y el solvente designado (3 mL) . TPB al 705 (5 equivalents) se agregó y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 48 horas .
Tabla E.
HPLC % 280 nM % de otras Oxidante Solvente % 11-1 % III-l % SLI impurezas 1 TBHP, 2eq. Ninguno 52 36 3.5 8.5 2 TBHP Ninguno 63 22.6 3.3 11.1 3 TBHP EtOH 26 61 6.6 6.4 4 TBHP NMP 15 77 3.9 4.1 5 TBHP DME 23 60 10 7 6 TBHP THF 31 47 13 9 EJEMPLO 5 Se realizó una evaluación a corto plazo para investigar el efecto del tungsteno sobre el bromuro de metilnaltrexona para la formación de RRT 0.60 bajo las condiciones esteresasas de alta temperatura y exposición al oxigenio. Para la muestr estresada, la formulación se maximiza con tungstato de sodio 1 mM y se roció con oxigeno por una hora a la temperatura ambiente. La solución se calentó entonces en un autoclave a 121°C por una hora. También se prepararon muestras de control en donde cada solución se preparó sin exposición al tungstato, oxigeno o calentamiento.
Después de las condiciones estreasadas discutidas anteriormente, las muestras expuestas a tungsteno, oxigeno y calor produjeron 28 ppm el degradante de RRT 0.60. Este degradante se observó a niveles bajos en las muestras de control. Con base en este estudio, el tungsteno puede ayudar a catalizar la formación del degradante de RRT 0.60. Los niveles del degradante de RRT 0.60 observados en las muestras de control muestran que la temperatura y el contenido de oxigeno también son factores contribuyentes, en esta reacción de degradación oxidativa.
Evaluación de Tungstato - Estudio de Estrés a Corto plazo Tungstato 1 mM Oxígeno Autoclave RRT 0.60 (ppm) Muestra 1 7ppm Muestra 2 X = 7ppm Muestra 3 X 9 Muestra 4 X ? < 7ppm Muestra 5 X X 17 Muestra 6 X X X 28 Se realizo una evaluación a largo plazo de 18 meses para investigar el efecto del tunsgtato sobre el bromuro de metilnaltrexomna para la formación de RRT 0.60 bajo las cindicions estándar en jeringas Estériles, Limoias, Listas para Llenar (SCF™) (jeringas de 1 mL Becton Dickinson (BD) , vidrio de borosilicato tipo 1 con aguja de acero inoxidable 27G x 1/2 pulgada, Estopero de BD 11510, goma de bromobutilo gris de 4023/50 de West. Revestimiento: lado de contacto con Fluoro Tec de Daikyo, parte restante con revestimiento B2-40, cubierta de aguja rígida de BD con protector de aguja de goma FM27/0 y cubierta rogioda de polipropileno) . En este estudio, jeringas que contenían ya sea la dosis unitaria 8 mg de metilnaltrexona (8 mg de metilnaltrexona en 0.4 mL de aguam, con 2.6 mg de cloruro de sodio, 0.16 mg de edetato disódico de calcio, y 0.12 mg de clorhidrato de glicina) o una dosis unitaria de 12 mg de metilnaltrexona (12 mg de metilnaltrexona en 0.6 mL de agua 3.0 mg de cloruro de sodio, 0.24 mg de calcio edetato disodico, y 0.18 mg de clorhidrato de glicina) se almcenaron bajo las siguientes condiciones: 25°C/60% de HR, 30°C/75% de HR, y 40°C/75% de HR. Los resultados de este estudio muestran que los compuestos RRT 0.60 se forman a un nivel de 40 ppm a 25°C y 605 de HR y hasta 204 ppm a 30°C y 75% de HR. Después de 6 meses a 40°C y 75% de HR, se observaron 145 ppm. Estos resultados se muestran en la Tabla 2, a continuación.
Tabla 2. Cantidad de RRT 0.60 (ppm) en Jeringas SCF Estándar* Lote# Tiempo 1 mes 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses 18 mes Cero Condiciones: 25°C/60% de HR G16 8 mg <7 8 13 13 17 18 26 G17 8 mg <7 <7 16 13 18 19 27 G18 8 mg <7 <7 10 12 15 18 40 G19 12 mg <7 <7 15 14 18 14 36 G20 12 mg <7 <7 14 8 18 19 24 G21 12 mg <7 <7 11 16 16 14 31 Condiciones: 30°C/75% de HR G16 8 mg NA 8 15 16 28 26 101 G17 8 mg NA 9 12 20 23 22 70 G18 8 mg NA <7 12 1 1 28 34 90 G19 12 mg NA 10 14 12 21 23 55 G20 12 mg NA <7 18 30 22 29 86 G21 12 mg NA <7 16 21 28 90 204 Condiciones: 40°C/75% de HR G16 8 mg NA 10 33 100 NA NA NA G17 8 mg NA 21 57 47 NA NA NA G18 8 mg NA 14 22 145 NA NA NA G19 12 mg NA 20 50 121 NA NA NA G20 12 mg NA 18 47 116 NA NA NA G21 12 mg NA 11 69 102 NA NA NA Nota: Todos los valores se reportan en ppm, adquiridos por el método de HPLC de 310 nm.
LOQ = 7 ppm NA = No aplicable Se llevó a cabo otro estudio de estabilidad para investiogar el efecto del almacenamiento del bromuro de metilnaltrexiona en jeringas con contenido "ultra bajo" de tungsteno (Becton Dikinson) para la formación del RRT 0.60 (jeringas BD de 1 mL) , vidrio de borosilicato tipo 1 con aguja de acero inoxidable 27G x 1/2 pulgada, Estopero de BD 11510, goma de bromobutilo gris de 4023/50 de West, Revestimiento: lado de contacto con Fluoro Tec de Daikyo, parte restante con revestimiento B2-40, cubierta de aguja rígida de BD con protector de aguja de elastómero termoplástico (TPE) y cubierta rogioda de polipropileno) . Los resultados de este estudio muestran que no se formó el compuesto RRT 0.60 a un nivel de 25 ppm o más después de 6 meses a 40°C y 75% de huimedad relativa o 9 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. Estos resultados se muestran en la Tabla 3, a continuación. Tabla 2 Cantidad de RRT 0.60 (ppm) en Jeringas con contenido Ultra Bajo de Tungsteno* LOQ=7 ppm NA = no aplicable EJEMPLO 6 Estudio de Difracción de Rayos X del Polimorfo del Compuesto II-l El análisis de difracción de XRD en polvpo del polimorfo del compuesto II-l, preparado de acuerdo con el ejemplo 2, Netodo A, se realizó en un di ractometro de Rayos X en Polvo X' PERT- PD.
Las muestras se trituraron a un polvo fino y se empacaron en un portador de muestras de cavidad con una placa de fondo cero. Las porciones de los picos caracterizados por la difracción de rayos X el polvo de la posición angular (2T) son como se representan en la Figura 15. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto II-l caracterizada en que dicha forma tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo substancialmente similar a aquella representada en la Figura 15.
EJEMPLO 7 Método de HPLC Como se describe aquí, la detección y la cuantificación de la simpurezas potenciales del bromuro de metilnaltrexona esun aspecto imnpirtante, y regulado de la caludad y la pueza del fármaco. Otro aspecto de la invención proporciona un meodo analítico útil para detectar la Impureza A, conocida también aquí como el degradante, impureza o el compuesto de RRT 0.60 y también como el compuesto II-l, en los niveles requeridos por lo estándares regulatorios . En ciertas modalidades, el método analítico es capaz de detectar la impureza a, en un nivel de aproximadamente 2.5 ppm, en una muestra de bromuro de N-metilnaltrexona . En algunas modalidades, el método analítico es capaz de detectar la impureza A en un nivel menor que aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, o aproximadamente 190 ppm, en una muestra de bromuro de N-metilnaltrexona . En ciertas modalidades, tal método analítico es como sigue: Columna: Prodigy ODS (3) 15 cm x 4.6 mm, partículas de 3 pm; Velocidad de flujo: 1.0 mL/min; Detección 310 nm UV; Temperatura de la columna: 37°C; Temperatura del Muestreador Automático; 5°C; Solvente de Muertas: Amortiguador de acetato de sodio pH 5.0 con EDTA (preparado a poartir de la disolución de 238 g de NaOAc en 3 L de agua. Agregar 45 mL de ácido acético glacial y diluir a 50 L con agua) ; Fase móvil A= 950 mL/50 mL/1 mL de Agua/Metanol/TFA; Fase Móvil B=500 mL/500 mL/1 mL de Agua/Metanol/TFA; Programa de Gradiente: 0 93 7 20 73 27 20.1 0 100 25 0 100 25.1 93 7 La preparación de una muestra estándar de bromuro de N-metilnaltrexionam, a una concentración de 0.0004 mg/mL se realizó como sigue: 20 mg de bromuro de N-metilnaltrexona se pesaron en dos matraces volumétricos de 100.0 mL. Se agregaron 50 mL del solñvente de muestras para disolver el bromuro de N-metilnaltrexona y la solución resultante se diluyó a volumen con el solvente de muestras. Se pipetearon 2.0 mL de al solución resultante en el segundo matraz volumétrico de 100 mL los cuales se diluyeron entonces a volumen con el solvente de meustars .
La cantidad del compuesto II-l presente en una muestra de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona se calculó usando la siguiente ecuación Compuesto II - 1 (ppm) = (Ai)(Cr)(V)(RF)( 1000000) (Ar)(Ws) donde : Ai= área del pico o máximo de la impureza del cormatograma de la muestra; Cr= concentración de bromuro de (R) -N-metilnaltrexona en la preparación estándar (mg/mL) ; V= Volumen de la solución de muestra (mL) ; RF= Corrección del Factor de Respuesta para el compuesto II-l; 1000000=Factor de conversión (ppm) ; Ar= Área promedio de, bromuro de (R) -N-metilnaltrexona del cromatograma estándar; Ws= Peso de la muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona (mg) .
EJEMPLO 8 Los niveles de tunsgtreno, o de los derivados del mismo, pueden ser medidos por cualquier tenica, incluyendo el método descrito en US 20080103438. Los niveles de tungsteno o de los derivados del mismio, en jeringas vacias, se pueden determinar mediante la extracción enseguida del análisis de ICP-S. Tal extracción y los métodos analíticos son conocidos por las personas con experiencia ordinaria en la técnica de incluyen aquellos descritos en los métodos EPA 6020A y 200.8, la totalidad de los cuales se incorpora aquí como referencia.
Las diferentes técnicas pueden proporcionar diferentes resultados dependiendo de qué tan agresivamente se elimina el tungsteno o sus derivados del recipiente médico de vidrio para las pruebas (es decir, las técnicas más agresivas, como por ejemplo, con ácidos, que remueven los niveles más altos de residuos de tungsteno) . Por ejemplo, un recipiente médico de vidrio puede ser lavado, es decir, extraído, con una solución que contenga ácido, y el extracto se mide en cuanto al tungsteno, como por ejemplo, como se describe en Wang, et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical análisis, 19 (1999) 937-943, "Determination of Tungsten in Bulk Drug Substance and Intermediates by ICP-AES and ICP-MS", el cual se incorpora aquí como referencia en su toralidad. Se puede usar una metodología similar para medir los niveles de residuos que contienen tungsteno.
El siguiente método es un método general que puede ser usado para determinar la cantidad de tungsteno presente en una jeringa vacia; 1. llenar un recipiente médico vacio (por ejemplo, una jeringa vacia) con agua purificada (por ejemplo, preparada por el sistema de purificación del laboratorio, Millipore Milli Ro 4) y sellar el recipiente médico de vidrio (por jeplo, con una tapa de punta) ; 2. colocar el recipiente médico de vidrio en un baño ultrasónico que contiene agua a la temperatura ambiente, por 60 minutos; 3. extraer el recipiente médico de vidrio y dispensar la solución contenida en un recipiente de muestras; y 4. medir la concentración del tungsteno en al solución mediante Espoectrometria de Masas de Plasma Acoplado Inductivamentye (ICP/MS).
EJEMPLO 9 HPLC prep. 11-3 11-3 1er paso 11-3 HPLC prep. solución de sal strata.x SPE Solución Conc. de Sal de TFA 2do paso de TFA _ sal de TFA Liofilización -95% pura -99%pura en 20%ACN-agua 2. 1 er paso de purificación 3. 2do paso de purificación 4.Trampa 11-1 Re-disolver en agua Resina SAX Sal de Br Liofilización Liofilización solución 5. Intercambio 20% ACN-agua 6· Liofilización 7. Mezclado de la iónico Solución De acuerdo con el esquema de reacción general anterior, una solución del compuesto II-l- se disolvió en amortiguador TRIS 1M pH 8 y se agregó hidroperóxido de t-butilo (5 equivalentes molares) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por dos días. La reacción se detuvo mediante la adición de TFA y la solución se extrajo con diclorometano . La fase acuosa se separó y se concentró para las inyecciones de HPLC. La purificación mediante HPLC preparativa se llevó a cabo en una columna Sunfire (50x250 mm, C18, 5µt? de aters) a una velocidad de flujo de 50 mL/min con una fase móvil que se inicio a 55 de ACN/0.1%TFA y se cambio a un gradiente de 10% de ACN/0.1% de TA durante 30 min. Las fracciones recolectadas se liofilizaron y se sometieron a un según paso de purificación a las mismas condiciones que el primer paso. Las fracciones reunidas se aplicaron en un tubo SPE en fase invertida (extracción en fase sólida) (StrataX de Phenomenex) el cual se colocó bajo vacio para eliminar todo el liquido restante. Entonces se uso 20% acetonitrilo/agua para eluir el compuesto, el cual se paso entonces a través de un tubo SPE de intercambio de aniones fuerte (Strata-SAX de Phenomenex) pre-tratado con bromuro de sodio. La solución recolectada se liofilizo para dar el compuesto II-l como un polvo rojo.
Más específicamente, 100 g de metobromuro de N-(ciclopropilmetil) -noroximorfona (11-19 se cargaron en un matraz agitado magnéticamente de 2L con termopar, seguido por la adición de 600 mL de tris (hidroximetil) aminoetano. La suspensión se cargó entonces con 180 mL de hidroxiperoxido de t-butilo al 70% (5 equivalentes) momento en el cual, la suspensión se volvió una solución y se oscureció gradualmente. La solución se agitó por 69 horas a la temperatura ambiente y se midió a 82-64% de conversión por HPLC. La solución se cargó entonces con 20 mL de ácido trifluoroacético a pH 2 y se lavó con 200 mL de cloruro de metileno. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó otra vez con 200 mL de cloruro de metileno. Las fracciones orgánicas de gastadas se combinaron y se extrajeron otra vez con 2 x 200 mL de agua. Todas las fracciones acuosas se combinaron entonces para lavarlas con 2 x 400 mL de cloruro de metileno fresco. Las capas se separaron entonces y la porción acuosa (~1.1L) que contenía el compuesto II-3 se aisló (rendimiento desconocido) y se almacenó a -20°C para esperar el paso de purificación. El método analítico utilizado para evaluar el % de conversión fue como sigue: Método analítico para el Producto Acuoso Crudo HPLC Agilent 1100 Columna: 4.6 mm c 150 ram Sunfire C18 ? 280 nm Velocidad de flujo: 1 mL/min Gradiente Tiempo %A agua c/0.1%TFA %B acetonitrilo c/0.1%TFA 0 95 5 10 85 15 12 5 95 15 5 " 95 16 95 5 20 95 5 El compuesto II-l crudo se purificó mediante HPLC preparatoria usando el siguiente método.
Bombas Varían PrepStar con Detector Varían Prestar 320 Columna: 50 mm x 250 mm Sunfire C18, 5 mieras ? 260 nm Velocidad de flujo: 50 mL/min Gradiente Tiempo %A agua c/0.1%TFA %B acetonitrilo c/0.1%TFA 0 95 5 (velocidad de flujo=0) 1 95 5 (velocidad de flujo=50 mL/min) 31 90 10 35 10 90 40 10 90 42 95 5 47 95 5 48 95 5 (velocidad de flujo=0) El primer paso de purificación por HPLC preparatoria se realiza inyectando 100 mL por inyección y recolectando fracciones de 50 mL con el uso de un recolector de fracciones automatizado. Típicamente, se recolectaron fracciones de 15-22, se combinaron y se liofilizaron .
El segundo paso de purificación por HPLC se realizó cargando el material de sal de TFA cruda (II-3 crudo) , aproximadamente 2 g de cada uno, diluidos con 20 mL de agua, de nuevo en la columna prep, con el mismo sistema de gradiente y amortiguador. Las fracciones 23-29 se recolectaron típicamente y se combinaron. Estas fracciones combinadas se diluyeron 1:1 con agua, se dividieron en 4 volúmenes iguales y después se aplicaron a un tubo Strata-X Spe giga (60 mL, trampa de resina de fase invertida) el cual había sido preparado con el siguiente procedimiento: • Procedimiento de purgado para la columna de fase invertida (Strata X 33 mieras); • Eluir 3 volúmenes de lecho de acetonitrilo seguido por 3 volúmenes de lecho de agua; y · El tubo se seco al vacío por 5 minutos antes que la fracción deseada se eluyera por 20% ACN-agua y se recolectara (-20 mlx4) .
La solución combinada se dividió en 4 volúmenes iguales y se aplicó en 4 tubos Strata SAX SPE Giga (60 mL, resina de intercambio aniónico fuerte) los cuales se prepararon con el siguiente procedimiento: • Procedimiento de purgado para la columna de intercambio iónico Strata SAX 55 mieras; y • Eluir 3 volumen del lecho de acetonitrilo seguido por 3 volúmenes de lecho de bromuro de sodio 1M seguido por 5 volúmenes de lecho de agua.
La fracción deseada se recolectó y los tubos de lavaron mediante 205 ACN-agua hasta que no se eluyó más solución de color. Se recolectaron un total de ~ 45 mL x $, se reunieron y se liofilizaron.
Los lotes múltiples de material liofilizado se volvieron a disolver en agua (~16g en 150 mL de agua) y se liofilizaron para dar 15.9 g de II-l como un sólido esponjoso rojo oscuro.
Aunque hemos descrito un número de modalidades de esta invención, es aparente que nuestros ejemplos básicos pueden ser alterados para proporcionar otras modalidades, que utilizan los compuestos y los métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el ámbito de esta invención debe estar definido por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas que han sido representadas a manera de ej emplo .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula I: I caracterizado porque: R1 y R2 son cada uno independientemente alifático Cj._6; y X" es un anión adecuado. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X" es el anión de un ácido Br0nsted adecuado . 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ácido Br0nsted es un haluro de hidrógeno, un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, un ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X" es cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, sulfato, bisulfato, tartrato, nitrato, citrato, bitartrato, carbonato, fosfato, malato, maleato, sulfonato de fumarato, metilsulfonato, formiato, carboxilato, sulfato, metilsulfato, trifluoroacetato, o succinato. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X" es bromuro. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alifático Ci-4 y R2 es alquilo inferior . 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 es un grupo (cicloalquil) alquilo o grupo alquenilo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es ciclopropil-metilo o alilo y R2 es metilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto es de la fórmula II o en donde, cada X" es un anión adecuado. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque dicho compuesto es el compuesto II-l ó II-2: 11.- Una forma cristalina del compuesto II-l: II-l 12. - Un método caracterizado porque comprende las etapas de : (a) proporcionar una muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona; (b) realizar un análisis de la muestra de bromuro (R)-N-metilnaltrexona ; y (c) determinar la cantidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona . 13. - El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la etapa (c) comprende además la etapa de determinar la cantidad del compuesto IV-1 en la muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona . 14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa (c) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l y compuesto IV-1 en la muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona es menor de aproximadamente 60 ppm, aproximadamente 10 ppm, aproximadamente 5 ppm, aproximadamente 3.3 ppm, aproximadamente 2.5 ppm, o aproximadamente 1 ppm total. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la etapa (c) comprende determinar que la cantidad del compuesto II-l y compuesto IV-1 en la muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona es menor de aproximadamente 25 ppm, aproximadamente 100 ppm, aproximadamente 125 ppm, aproximadamente 185 ppm, aproximadamente 187 ppm, o aproximadamente 190 ppm total. 16. - Un método caracterizado porque comprende las etapas de : .(a) proporcionar una muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona; (b) proporcionar una muestra del compuesto II-l: 11-1; (c) realizar un análisis HPLC de la muestra de bromuro de (R) -i\J-metilnaltrexona y la muestra del compuesto II-l; y (d) determinar la cantidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro (R) -N-metilnaltrexona . 17.- Un método caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proporcionar un cromatograma HPLC de una muestra de bromuro de (R) -N-met ilnaltrexona ; (b) proporcionar un cromatograma HPLC de una muestra del compuesto II-l: 11-1 ; (c) comparar los cromatogramas HPLC y determinar la cantidad del compuesto II-l en la muestra de bromuro de (R)-N-metilnaltrexona . 18.- Un kit o equipo caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula I: I en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente alifático Ci- 6 / y X" es un anión adecuado, y un recipiente que contiene el compuesto de la fórmula 19.- El kit o equipo de conformidad c reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto compuesto II-l:' y el kit o equipo comprende además uno o más estándares de referencia del bromuro de (R) -N-metilnaltrexona, Impureza B, Impureza C, Impureza D, Impureza E, Impureza F, Impureza G, Impureza H, e Impureza I. 20. - El kit o equipo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada estándar de referencia se proporciona en un vial separado. 21. - El kit o equipo de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque cada estándar de referencia se proporciona en el mismo vial. 22. - Una jeringa prellenada, caracterizada porque comprende una composición liquida que comprende un compuesto de la fórmula III: I I I en donde A" es un anión adecuado; y en donde la jeringa prellenada está sustancialmente libre de tungsteno . 23.- La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque la composición liquida comprende menos de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm de un compuesto de la fórmula II: II en donde X" es un anión adecuado. 24.- La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la composición liquida comprende menos de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm total del compuesto de la fórmula II y un compuesto de la fórmula IV: en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente alifático Ci_6; y X" es un anión adecuado. 25.- Una jeringa prellenada, caracterizada por una composición liquida que comprende un compuesto III-l: II 1-1 y en donde la jeringa prellenada está sustancialmente libre de tungsteno . 26.- La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la composición liquida comprende menos de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm del compuesto II-l: II- 1 27.- La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque comprende menos de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm total del compuesto II-l y compuesto IV-1. 28.- Una jeringa prellenada, caracterizada porque comprende una composición liquida que comprende 8 mg del compuesto III-l: Ití-J en 0.4 mL de agua, y el compuesto II-l: II-l en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm y en donde la jeringa prellenada está sustancialmente libre de tungsteno. 29.- La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque la composición liquida comprende además 2.6 mg de cloruro de sodio, 0.16 mg de calcio de edetato disódico, y 0.12 mg de clorhidrato de glicina. 30.- Una jeringa prellenada, caracterizada porque comprende una composición liquida que comprende 12 mg del compuesto III-l: ???-1 en 0.6 mL de agua, y el compuesto II-l: II-l en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm y en donde la jeringa prellenada está sustancialmente libre de tungsteno. 31. - La jeringa prellenada de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque la composición liquida comprende además 3.9 mg de cloruro de sodio, 0.24 mg de calcio de edetato disódico, y 0.18 mg de clorhidrato de' glicina. 32. - Un método caracterizado porque comprende las etapas de: (i) proporcionar una jeringa prellenada, sustancialmente libre de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición liquida que comprende 8 mg del compuesto III-1: 111-1 en 0.4 mL de agua, y el compuesto II-l: U-l en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm; (ii) administrar la dosificación unitaria a un sujeto a través de una inyección subcutánea. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el sujeto padece de una constipación inducida por opiáceos. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el tungsteno está presente en una cantidad menor de 50 partes por billón. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el tungsteno está presente en una cantidad menor de 12 partes por billón. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la composición liquida comprende además edetato de calcio disódico y clorhidrato de glicina. 37. - Un método caracterizado porque comprende las etapas de: (i) proporcionar una jeringa prellenada, sustancialmente libre de tungsteno, que comprende una dosificación unitaria de una composición liquida que comprende 12 mg del compuesto III- en 0.6 mL de agua, y el compuesto II-l: II-l en donde el compuesto II-l está presente en una cantidad menor de aproximadamente 25, aproximadamente 100, aproximadamente 125, aproximadamente 150, aproximadamente 185, aproximadamente 187, ó aproximadamente 190 ppm; (ii) administrar la dosificación unitaria a un sujeto a través de una inyección subcutánea. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sujeto padece de una constipación inducida por opiáceos. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el tungsteno está presente en una cantidad menor de 50 partes por billón. 120 111-1. 44.- El método de conformidad con la reivindicación caracterizado porque el compuesto de la fórmula II es II-l 11-1. 45.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el agente oxidante se selecciona de peróxido, una benzoquinona, o un perácido. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el agente oxidante se selecciona de peróxido de hidrógeno, peróxido de t-butil-hidrógeno, CPBA (ácido meta-cloroperbenzóico) , ácido peracético, oxona (peroximonosulfato de potasio), o DDQ (2, 3-dicloro-5, 6-dicianobenzoquinona) .
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