KR20110060967A

KR20110060967A - 말초 오피오이드 수용체 길항제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20110060967A
Application number: KR1020117009755A
Authority: KR
Inventors: 나탈리아 바지나; 조지 조셉 도나토; 스티븐 알. 파비안; 존 로크너스; 스리니바술루 메가티; 찰스 메루씨; 크리스찬 오프슬래거; 니케타 파텔; 갤런 라데바우; 시에드 엠. 샤; 잔 셀리가; 후이 장; 톈민 주
Original assignee: 와이어쓰 엘엘씨
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2011-06-08
Also published as: AU2009298500A1; US20150150866A1; AU2009298500B2; JP2019031536A; NZ619972A; US20170007597A1; HK1199442A1; US20120316191A1; JP2020196733A; US8247425B2; EP4071151A1; JP2017101053A; CA2676881A1; NZ710085A; US20100120813A1; US8420663B2; US9180125B2; PL3608322T3; WO2010039851A9; US9492445B2

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 말초 오피오이드 수용체이다.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
X^-, R¹ 및 R²는 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

말초 오피오이드 수용체 길항제 및 이의 용도{Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2008년 9월 30일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/101,201호 및 2009년 7월 17일자로 출원된 제61/226,581호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 각 출원의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다.

발명의 배경

오피오이드는 진행암 및 기타의 말기 질환을 앓는 환자들에서 고통을 감소시키기 위해 폭넓게 사용되고 있다. 오피오이드는 통증을 완화시키기 위해 중추 신경계에 위치한 오피오이드 수용체를 활성화시키는 마약성 약제(medication)이다. 그러나, 오피오이드는 중추 신경계 외부의 수용체와도 반응하여 변비, 메스꺼움, 오심, 요폐(urinary retention) 및 심한 가려움증을 포함하는 부작용을 유발한다. 가장 주목할 만한 것은 위장관(GI)에서의 부작용으로, 이 경우 오피오이드는 위 배출(gastric emptying) 및 장의 추진적 운동 활성을 억제함으로써 장 통과 속도를 감소시키고 변비를 일으킨다. 통증에 대한 오피오이드의 유효성은 이에 따른 부작용으로 인해 제한되는 경우가 많으며, 상기 부작용으로 인해 환자의 심신이 약화될 수 있고 환자가 오피오이드 진통제의 사용을 중단해야 하는 경우가 종종 발생한다.

진통성 오피오이드가 부작용을 유발한다는 것 외에도, 내생성 오피오이드 화합물들 및 수용체들도 위장관(GI)의 활성에 영향을 미칠 수 있고 동물 및 사람 둘 다에서의 장 운동성의 정상 조절 및 체액의 점막 수송에 관련될 수 있다는 것이 연구에 의해 제안되어 왔다(참조: Koch, T. R, et al, Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728; Schuller, A.G.P., et al., Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524, Reisine, T., 및 Pasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 및 Bagnol, D., et al., Regul. Pept. 1993, 47, 259-273). 따라서, 내생성 화합물 및/또는 수용체 활성의 비정상적인 생리적 수준은 장 기능장애를 일으킬 수 있다.

예컨대, 수술 절차, 특히 복부 수술을 경험했던 환자는 자연적 오피오이드 수준의 변동에 의해 일어날 수 있는 수술 후 장 폐색(post-operative ileus 또는 post-surgical ileus)이라 불리우는 특정 장 기능장애로 고통받는 경우가 종종 있다. 유사하게, 최근에 출산한 여성은 출산 스트레스의 결과로서 유사한 자연적 오피오이드 변동에 의해 유발되는 것으로 사료되는 산후 장 폐색(post-partum ileus)으로 고통받는 경우가 흔하다. 수술 후 장 폐색 또는 산후 장 폐색과 관계되는 위장 기능장애는 통상적으로 3일 내지 5일간 지속될 수 있고, 몇몇 심한 경우에는 1주일 이상 지속된다. 현재 거의 일반적 관행이 되어 있는, 수술 후 환자에의 오피오이드 진통제 투여는 장 기능장애를 악화시킴으로써 정상적 장 기능의 회복을 지연시킬 수 있고 입원을 장기화할 수 있으며 의료 보건 비용을 증가시킬 수 있다.

메틸날트렉손(methylnaltrexone)("MNTX")은 4급화된 아민을 가진, 오피오이드 길항제인 날트렉손의 유도체이다. MNTX는 통상적으로는 염, 예를 들면 브로마이드 염으로서 제공된다. MNTX의 브로마이드 염은 문헌에서 메틸날트렉손 브로마이드, N-메틸날트렉손 브로마이드, 날트렉손 메토브로마이드, 날트렉손 메틸 브로마이드 및 MRZ 2663BR로도 공지되어 있다. MNTX는 미국 특허 제4,176,186호에 기술된 바와 같이 골드버그 등(Goldberg et al.)에 의해 최초로 보고되었다. 날트렉손의 환 질소에 메틸 그룹이 첨가되면 날트렉손보다 극성이 더 크고 지용성이 더 작은 하전된 화합물이 형성되어 MNTX가 사람의 혈액-뇌 장벽을 가로지르는 것이 방지되는 것으로 사료된다. 그 결과, MNTX는 중추 신경계에서보다는 말초에서 이의 효과를 발휘함으로써, 중추 신경계에 미치는 오피오이드의 진통 효과를 방해하지 않는다는 이점을 갖는다.

일반적으로, 약제학적 조성물은 약물 품질 및 순도에 대한 규정된 표준을 만족시키기 위해 높은 수준의 순도를 필요로 한다. 예를 들면, MNTX의 합성 및/또는 저장 동안, 불순물이 형성될 수 있고, 이는 MNTX의 치료 효과를 방해할 수 있고/있거나 이는 충분히 높은 양으로 존재하는 경우 독성을 띨 수 있다. 따라서, MNTX의 순도를 측정하는 능력을 갖는 것이 바람직하다. 이 목적을 위해서는, 크로마토그래피 방법에서 MNTX의 순도를 확인하기 위한 표준으로서 사용될 수 있는 불순물 및 분해물(degradant)을 확인하고 단리하고 화학적으로 확인하는 것이 중요하다.

특정 양태에서, 본 발명은 MNTX의 불순물의 확인, 정제 및 합성에 관한 것이다. 상기 화합물은 MNTX의 제조 공정에서의 불순물로서 또는 MNTX의 특정 용액이 특정 조건하에 저장될 때의 분해물로서 발생할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X^-, R¹ 및 R²는 본원 명세서에서 정의되고 기술된 바와 같다.

일부 양태에서, 제공되는 화합물은 말초 μ 오피오이드 수용체 길항제이다. 제공되는 화합물의 기타 용도가 아래에서 설명된다.

본 발명은 또한 메틸날트렉손을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지(prefilled syringe)를 제공한다. 일부 양태에서, 프리필드 시린지는 텅스텐 또는 이의 유도체를 실질적으로 함유하지 않는다. 상기 프리필드 시린지 및 이의 용도가 본원 명세서에서 상세히 기술된다.

도 1은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 후의 메틸날트렉손 프리필드 시린지의 안정성 연구에 대한 LC/MS 결과를 도시한 것이다.
도 2는 RRT 0.60 피크에 대해 수득된 총 이온 크로마토그램(TIC), UV 크로마토그램(λ=280㎚), 질량 및 UV 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 화학식 II-1의 화합물을 형성하기 위한 화학식 III-1의 화합물과 H₂O₂의 반응에 대한 pH의 영향을 도시한 것이다.
도 4는 안정성 시료의 UV 크로마토그램 및 실시예 2에 따라 제조된 화학식 II-1의 화합물로 스파이크(spike)된 안정성 시료의 크로마토그램을 보여준다.
도 5는 NMR 데이타를 기준으로 하는 화학적 구조에 대한 화학식 II-1의 화합물의 단편화 지정(fragmentation assignment)을 도시한 것이다.
도 6은 화학식 II-1의 화합물의 COSY 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 7은 화학식 II-1의 화합물의 HSQC 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 8은 화학식 II-1의 화합물의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 9는 화학식 II-1의 화합물의 HMBC 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 10은 화학식 II-1의 화합물의 ROESY 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 11은 화학식 II-1의 화합물의 ¹³C NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 12는 결정성 화학식 II-1의 화합물의 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 13은 화학식 II-1의 화합물 결정의 M+H 이온의 질량 스펙트로그램 및 질량 측정을 도시한 것이다.
도 14는 화학식 II-1의 화합물의 ¹H NMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 15는 결정성 화학식 II-1의 화합물의 X-선 회절 패턴을 도시한 것이다.

1. 화합물 및 정의:

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,

X^-는 적합한 음이온이다.

본원 명세서에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된 탄화수소 쇄, 또는 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 모노사이클릭 탄화수소(본원 명세서에서 "카보사이클", "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 부른다)를 의미한다. 특정 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 일부 양태에서, "사이클로지방족"(또는 "카보사이클")은 분자의 나머지 부분에 단일 부착점을 갖는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 모노사이클릭 C₃-C₆ 탄화수소를 의미한다. 상기 사이클로지방족 그룹으로는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 그룹이 포함된다. 적합한 지방족 그룹으로는 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이들의 혼성물, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 지방족 그룹으로는 알릴, 비닐, 사이클로프로필메틸, 메틸, 에틸, 이소프로필 등이 포함된다.

본원 명세서에서 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.

본원 명세서에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 4개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 쇄를 의미한다. 용어 "알킬"로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸과 같은 직쇄 또는 분지쇄가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본원 명세서에서 사용된 바와 같이, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물의 "유효량"은 목적하는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 달성할 수 있다. 일부 양태에서, "유효량"은 오피오이드 진통 요법과 관련된 부작용과 같은 말초 μ 오피오이드 수용체의 조절과 관련된 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상[예: 위장 기능장애(예: 운동장애성 변비 등), 메스꺼움, 구토(예: 메스꺼움) 등]을 치료하기에 충분한 최소량 이상의 화합물 또는 화합물을 함유하는 조성물이다. 특정 양태에서, 화합물 또는 화합물을 함유하는 조성물의 "유효량"은 비정상적 내생성 말초 오피오이드 또는 μ 오피오이드 수용체 활성과 관련된 질환(예: 특발성 변비, 장 폐색 등)과 관계있는 하나 이상의 증상을 치료하기에 충분하다.

용어 "프리필드 시린지"는, 메틸날트렉손의 용액과 같은 약물 생성물을 함유하고 자가-투여용과 같은 대상자(subject)에 의해 사용되거나 전문 의료인과 같은 제3자에 의해 투여되도록 미리 포장된 시린지를 의미한다. 특정 양태에서, 프리필드 시린지는 무균성 포장 용기 내에 제공된다. 일부 양태에서, 이러한 포장 용기는 복수 개의 프리필드 시린지를 함유한다.

본원 명세서에 사용된 용어 "대상자"는 포유동물을 의미하고, 사람 및 동물 대상자, 예를 들면, 가축 동물(예: 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.

본원 명세서에 사용된 용어 "고통받는다" 또는 "고통받는"이란 환자가 하나 이상의 상태를 진단받았거나 그에 걸린 것으로 의심되는 것을 의미한다.

본원 명세서에 사용된 용어 "치료한다" 또는 "치료하는"이란 장애 또는 상태 또는 상기 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 부분적으로 또는 완전히 완화시키고/시키거나 억제하고/하거나 이의 개시를 지연시키고/시키거나 예방하고/하거나 개선하고/하거나 경감시키는 것을 의미한다.

"치료적 활성제" 또는 "활성제"는 예방적 처치 및 치료적 처치를 포함하는 치료법(예: 인체 치료법, 수의과 치료법)에 유용한 생물학적 활성 물질을 포함하는 물질을 의미한다. 치료적 활성제로는 약물 화합물, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 점액단백질, 지단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 단백질, 단백질에 링크된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 지질, 호르몬 및 비타민인 유기 분자들이 포함된다. 치료적 활성제로는 질환, 상태 또는 장애의 치료, 예방, 지연, 감소 또는 경감을 위한 약(medicine)으로서 사용되는 임의의 물질이 포함된다. 본 발명의 제형에 유용한 치료적 활성제들 중에는 오피오이드 수용체 길항제 화합물, 오피오이드 진통성 화합물 등이 있다. 치료적 활성제로서 유용한 화합물들의 추가의 상세한 설명이 아래에 제공된다. 치료적 활성제로는, 예를 들면 부차적 화합물의 효능을 향상시키거나 그의 부작용을 감소시킴으로써 부차적 화합물의 효과 또는 유효성을 증가시키는 화합물이 포함된다.

"텅스텐 또는 이의 유도체"란 텅스텐, 이의 염, 이의 산화된 형태, 또는 텅스텐 함유 합금을 의미한다. 용어 "텅스텐"은 문구 "텅스텐 또는 이의 유도체"와 서로 바꾸어 쓸 수 있다.

본원 명세서에 사용된 표현 "단위 투여형"은 치료하려는 대상자에게 투여하기에 적합한 본 발명의 제형의 물리적으로 구별된 단위를 의미한다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료하려는 장애, 상기 장애의 중증도, 사용되는 특정 활성제의 활성, 사용되는 특정 조성물, 대상자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이, 투여 시간 및 사용되는 특정 활성제의 방출 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 화합물(들)과의 병용 또는 동시 치료에 사용되는 약물 및/또는 추가 치료제 및 의료 기술에 주지되어 있는 인자들을 포함하는 다수의 인자들에 좌우될 것이다.

2. 대표적 화합물들에 대한 설명:

앞서 일반적으로 기술된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,

X^-는 적합한 음이온이다.

당업자는 화학식 I에 도시된 질소원자가 키랄 중심이고, 따라서 (R) 또는 (S) 배열 중의 어느 하나로 존재할 수 있음을 인식할 것이다. 하나의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 질소에 대해 (R) 배열를 갖는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 적어도 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95%는 질소에 대해 (R) 배열를 갖는다.

앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 X^- 그룹은 적합한 음이온이다. 특정 양태에서, X^-는 적합한 브뢴스테드 산의 음이온이다. 대표적인 브뢴스테드 산으로는 할로겐화수소, 카복실산, 설폰산, 황산 및 인산이 포함된다. 특정 양태에서, X^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 설페이트, 비스설페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 카복실레이트, 설페이트, 메틸설페이트 또는 석시네이트이다. 특정 양태에서, X^-는 트리플루오로아세테이트이다. 하나의 측면에 따르면, X^-는 브로마이드이다.

화학식 I의 화합물은 4급화된 질소 그룹과 페놀성 하이드록실 그룹을 둘 다 함유한다는 것이 쉽게 이해된다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 페놀성 하이드록실 그룹이 화학식 I의 화합물의 4급화된 질소와 함께 염을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 염은 화학식 I-a의 화합물의 2개의 분자들 사이에서 분자간 상호작용을 통해 형성될 수 있거나, 동일 화합물의 상기 그룹들 사이에서 분자내 상호작용을 통해 형성될 수 있다. 본 발명은 이러한 두 가지 염 형태를 모두 고려한다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물을 제공한다.

화학식 I-a

상기 화학식 I-a에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물을 제공한다.

화학식 I-b

상기 화학식 I-b에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,

X^-는 적합한 음이온이다.

특정 양태에서, 본 발명은 R¹이 C_1-4 지방족이고 R²가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, R¹ 그룹은 (사이클로알킬)알킬 그룹 또는 알케닐 그룹이다. 특정 양태에 따르면, R¹은 사이클로프로필 메틸 또는 알릴이다. 다른 양태에서, R¹은 사이클로프로필 메틸 또는 알릴이고, R²는 메틸이다. 일부 양태에서, R¹은 메틸이고, R²는 사이클로프로필 메틸 또는 알릴이다.

하나의 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 II 또는 II'의 화합물을 제공한다.

화학식 II

화학식 II'

상기 화학식 II 및 II'에서,

X^-는 각각 본원 명세서에 기술된 바와 같은 적합한 음이온이다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물을 제공한다.

화학식 II-a

대표적인 화학식 II의 화합물들로는 화학식 II-1, II-2 및 II-3의 화합물이 포함된다.

화학식 II-1

화학식 II-2

화학식 II-3

또 다른 측면에 따르면, 본 발명은,

(a) 화학식 III 또는 III'의 화합물:

화학식 III

화학식 III'

상기 화학식 III 및 III'에서,

A^-는 적합한 음이온이다.

(b) 적어도 하나의 화학식 I의 화합물:

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,

X^-는 적합한 음이온이다; 및

(c) 임의로, 화학식 IV의 화합물:

화학식 IV

상기 화학식 IV에서,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,

X^-는 적합한 음이온이다.

을 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 양태에서, 제공되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 특정 양태에서, 화학식 III의 화합물, 화학식 I의 화합물 및 임의로 화학식 IV의 화합물을 포함하는 제공되는 조성물은 고체 조성물로서, 여기서, 상기 고체 조성물은

(a) 상기 화학식 III의 화합물의 적어도 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95%는 질소에 대해 (R) 배열를 갖고,

(b) 상기 화학식 I의 화합물은 60ppm 이하, 10ppm 이하, 5ppm 이하, 3.3ppm 이하, 2.5ppm 이하 또는 1ppm 이하의 양으로 존재한다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 제공되는 고체 제형은 화학식 III의 화합물을 당해 고체 제형의 총 중량을 기준으로 약 7% 내지 약 75% 또는 약 25% 내지 약 65% 또는 약 25% 내지 약 55% 또는 약 40% 내지 약 50% 또는 약 20% 내지 약 40%로 포함한다. 특정 양태에서, 제공되는 고체 제형은 화학식 III의 화합물을 당해 고체 제형의 총 중량을 기준으로 약 7%, 약 8%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 75%로 포함한다.

일부 양태에서, 경구 고체 제형은 화학식 III의 화합물을 50㎎, 75㎎, 100㎎, 125㎎, 150㎎, 175㎎, 200㎎, 225㎎, 250㎎, 275㎎, 300㎎, 325㎎, 350㎎, 375㎎, 400㎎, 425㎎, 450㎎, 475㎎ 또는 500㎎, 525㎎, 550㎎, 575㎎, 600㎎, 625㎎, 650㎎, 675㎎, 700㎎, 725㎎, 750㎎, 775㎎, 800㎎, 825㎎, 850㎎, 875㎎, 900㎎, 925㎎, 950㎎, 975㎎, 1000㎎, 1025㎎, 1050㎎, 1075㎎, 1100㎎, 1125㎎, 1150㎎, 1175㎎, 1200㎎, 1225㎎, 1250㎎, 1275㎎, 1300㎎, 1325㎎, 1350㎎, 1375㎎, 1400㎎, 1425㎎, 1450㎎, 1475㎎ 또는 1500㎎으로 함유한다. 일부 양태에서, 경구 고체 제형은 화학식 III의 화합물을 50㎎ 내지 900㎎, 또는 150㎎ 내지 450㎎으로 함유한다. 일부 양태에서, 경구 고체 제형은 화학식 III의 화합물을 75㎎, 150㎎, 225㎎, 300㎎, 450㎎, 600㎎ 또는 900㎎으로 함유한다. 특정 양태에서, 임의의 상기 경구 고체 제형에서 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 임의로 화학식 IV의 화합물을 포함하는 경구 투여용 고체 제형을 제공하며, 여기서, 상기 제형은 화학식 II의 화합물을 용량당 1.5㎍ 이하로 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 경구 투여용 고체 제형을 제공하며, 여기서, 상기 제형은 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 용량당 1.5㎍ 이하의 총량으로 제공한다.

특정 양태에서, 상기 조성물은 액체 제형으로 제형화된다. 상기 액체 제형은 2008년 2월 14일자로 공개된 WO 제2008/019115호에 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물 중 상기 화학식 I의 화합물의 양은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다.

앞서 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 III의 A^- 그룹은 적합한 음이온이다. 특정 양태에서, A^-는 적합한 브뢴스테드 산의 음이온이다. 대표적인 브뢴스테드 산으로는 할로겐화수소, 카복실산, 설폰산, 황산 및 인산이 포함된다. 특정 양태에서, A^-는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 설페이트, 비스설페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 카복실레이트, 설페이트, 메틸설페이트 또는 석시네이트이다. 특정 양태에서, X^-는 트리플루오로아세테이트이다. 하나의 측면에 따르면, X^-는 브로마이드이다.

화학식 III의 화합물은 4급화된 질소 그룹과 페놀성 하이드록실 그룹을 둘 다 함유한다는 것이 쉽게 이해된다. 당업자는 화학식 III의 화합물의 페놀성 하이드록실 그룹이 화학식 III의 화합물의 4급화된 질소와 함께 염을 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 염은 화학식 III의 화합물의 2개의 분자들 사이에서 분자간 상호작용을 통해 형성될 수 있거나, 동일 화합물의 상기 그룹들 사이에서 분자내 상호작용을 통해 형성될 수 있다. 본 발명은 이러한 두 가지 염 형태를 모두 고려한다.

국제 특허 출원 공보 WO 제2006/127899호에는 하기 구조를 갖는 화합물 III-1인 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드가 기술되어 있으며, 여기서 상기 화합물은 질소에 대해 (R) 배열를 갖는다.

화학식 III-1

본 발명의 특정 양태에서, 화학식 III-1의 화합물의 적어도 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95%는 질소에 대해 (R) 배열를 갖는다. 시료 중에 존재하는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 양을 동일 시료 중에 존재하는 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 양에 비교하여 측정하는 방법이 WO 제2006/127899호에 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다. 다른 양태에서, 화학식 III-1의 화합물은 (S)-N-메틸날트렉손 브로마이드를 0.15% 이하로 함유한다.

특정 양태에서, 본 발명은 단리된 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다. 본원 명세서에 사용된 용어 "단리된"이란 당해 화합물의 통상적 환경(예: 반응 혼합물, 크로마토그래피 용리액, 약제학적 조성물 등)에 존재할 수 있는 기타의 성분들로부터 분리된 형태로 화합물이 제공되는 것을 의미한다. 특정 양태에서, 단리된 화합물은 고체 형태를 갖는다. 일부 양태에서, 단리된 화합물은 적합한 HPLC 방법에 의해 측정된 바와 같이 약 50% 이상의 순도를 갖는다. 특정 양태에서, 단리된 화합물은 적합한 HPLC 방법에 의해 측정된 바와 같이 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 순도를 갖는다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(a) 화학식 III 및/또는 III'의 화합물:

화학식 III

화학식 III'

상기 화학식 III 및 III'에서,

A^-는 적합한 음이온이다.

(b) 적어도 하나의 화학식 II 및/또는 II'의 화합물:

화학식 II

화학식 II'

상기 화학식 II 및 II'에서,

X^-는 본원 명세서에 기술된 바와 같은 적합한 음이온이다; 및

(c) 임의로 화학식 IV-a 및/또는 IV-a'의 화합물:

화학식 IV-a

화학식 IV-a'

상기 화학식 IV-a 및 IV-a'에서,

X^-는 본원 명세서에 기술된 바와 같은 적합한 음이온이다.

을 포함하는 조성물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 임의로 화학식 IV-a의 화합물을 포함하는 고체 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 고체 조성물은

(b) 상기 화학식 II의 화합물은 60ppm 이하, 10ppm 이하, 5ppm 이하, 3.3ppm 이하, 2.5ppm 이하 또는 1ppm 이하의 양으로 존재한다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 임의로 화학식 IV-a의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II의 화합물과 화학식 IV-a의 화합물은 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만의 양으로 존재한다.

특정 양태에서, 상기 조성물은 액체 제형으로 제형화된다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 상기 조성물 중의 상기 화학식 II의 화합물의 양은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양이다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 임의로 화학식 IV-a의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II의 화합물과 화학식 IV-a의 화합물은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다.

다른 양태에서, 본 발명은

(a) 화학식 III-1의 화합물:

화학식 III-1

(b) 화학식 II-1의 화합물:

화학식 II-1

및

(c) 임의로 화학식 IV-1의 화합물:

화학식 IV-1

을 포함하는 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물, 화학식 II-1의 화합물 및 임의로 화학식 IV-1의 화합물을 포함하는 고체 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 III-1의 화합물의 적어도 약 99.6%, 99.7%, 99.8%, 99.85%, 99.9% 또는 99.95%는 질소에 대해 (R) 배열를 갖고, 상기 화학식 II-1의 화합물은 60ppm 이하, 10ppm 이하, 5ppm 이하, 3.3ppm 이하, 2.5ppm 이하 또는 1ppm 이하의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물, 화학식 II-1의 화합물 및 임의로 화학식 IV-1의 화합물을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물과 화학식 IV-1의 화합물은 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물, 화학식 II-1의 화합물 및 임의로 화학식 IV-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물과 화학식 IV-1의 화합물은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다.

특정 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 이러한 액체 조성물의 비제한적 예가 미국 특허 출원 공보 US 제2008-0070975호에 상세히 기술되어 있으며, 이의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다. 일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 칼슘 염 및 킬레이트제를 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손, 칼슘 킬레이트제 및 완충제를 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손, 칼슘 킬레이트제, 완충제 및 등장화제를 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 브로마이드, 에데트산칼슘 이나트륨 및 글리신 하이드로클로라이드를 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 브로마이드, 에데트산칼슘 이나트륨, 글리신 하이드로클로라이드 및 염화나트륨을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공한다.

특정 양태에서, 당해 액체 조성물은 약 pH 2.0 내지 약 pH 6.0의 pH를 갖는다. 일부 양태에서, 당해 제형의 pH는 약 pH 2.6 내지 약 pH 5.0이다. 일부 양태에서, 당해 제형의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 4.0이다. 일부 양태에서, 당해 제형의 pH는 약 pH 3.4 내지 약 pH 3.6이다. 일부 양태에서, 당해 제형의 pH는 약 pH 3.5이다. 특정 양태에서, 당해 액체 조성물은 약 2.5 내지 약 6의 pH를 갖는다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손을 약 0.5㎎ 내지 약 200㎎, 약 1㎎ 내지 약 80㎎, 약 5㎎ 내지 약 40㎎의 양으로 포함하거나, 메틸날트렉손 브로마이드를 약 8㎎, 약 12㎎, 약 16㎎, 약 18㎎ 또는 약 24㎎의 양으로 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 2㎎/㎖ 또는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖ 또는 약 0.2㎎/㎖ 내지 약 0.8㎎/㎖의 양의 킬레이트제를 상기 제형 중에 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 일부 양태에서, 킬레이트제는 약 0.2㎎/㎖, 약 0.3㎎/㎖, 약 0.4㎎/㎖, 약 0.5㎎/㎖ 또는 약 0.6㎎/㎖의 양으로 상기 제형 중에 존재할 수 있다.

대표적인 킬레이트제로는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA, 에데트산, 베르센산 및 세퀴스트렌과도 동의어임) 및 EDTA 유도체, 예를 들면, 나트륨 EDTA, 및 칼륨 EDTA, 이암모늄 EDTA, 이칼륨 EDTA, 이나트륨 EDTA, TEA-EDTA, 사나트륨 EDTA, 삼칼륨 EDTA, 삼나트륨 EDTA, HEDTA 및 삼나트륨 HEDTA 및 이들의 관련된 염들이 포함된다. 기타의 킬레이트제로는 니아신아미드 및 이의 유도체 및 나트륨 데속시콜레이트 및 이의 유도체, 에틸렌 글리콜-비스-(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 이의 유도체, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 이의 유도체, N,N-비스(카복시메틸)글리신(NTA) 및 이의 유도체, 니트릴로트리아세트산 및 이의 유도체가 포함된다. 그 밖의 킬레이트제로는 시트르산 및 이의 유도체가 포함된다. 시트르산은 시트르산 일수화물로도 알려져 있다. 시트르산의 유도체로는 무수 시트르산 및 삼나트륨시트레이트-이수화물이 포함된다. 일부 양태에서, 킬레이트제는 EDTA 또는 EDTA 유도체 또는 EGTA 또는 EGTA 유도체로부터 선택된다. 일부 양태에서, 킬레이트제는 EDTA 이나트륨, 예를 들면, EDTA 이나트륨 수화물이다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 2㎎/㎖ 또는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖ 또는 약 0.2㎎/㎖ 내지 약 0.8㎎/㎖, 약 0.2㎎/㎖, 약 0.3㎎/㎖, 약 0.4㎎/㎖, 약 0.5㎎/㎖ 또는 약 0.6㎎/㎖의 양의 칼슘 염을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다.

칼슘 염의 예로는 염화칼슘, 아세트산칼슘, 시트르산칼슘, 황산칼슘 등이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 2㎎/㎖ 또는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖ 또는 약 0.2㎎/㎖ 내지 약 0.8㎎/㎖의 양의 칼슘 염 킬레이트제를 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 일부 양태에서, 칼슘 염 킬레이트제는 약 0.2㎎/㎖, 약 0.3㎎/㎖, 약 0.4㎎/㎖, 약 0.5㎎/㎖ 또는 약 0.6㎎/㎖의 양으로 존재할 수 있다.

통상적인 칼슘 염 킬레이트제로는 칼슘 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 칼슘 염 EDTA 유도체, 칼슘 에틸렌 글리콜-비스-(2-아미노에틸)-N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA) 및 칼슘 염 EGTA 유도체, 칼슘 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 칼슘 염 DTPA 유도체, 칼슘 N,N-비스(카복시메틸)글리신(NTA) 및 칼슘 염 NTA 유도체 및 시트르산칼슘 및 이의 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 킬레이트제는 칼슘 EDTA 또는 칼슘 염 EDTA 유도체 또는 칼슘 EGTA 또는 칼슘 염 EGTA 유도체로부터 선택된다. 일부 양태에서, 킬레이트제는 칼슘 EDTA 이나트륨, 예를 들면, 칼슘 EDTA 이나트륨 수화물이다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 등장화제를 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 통상적인 등장화제로는 염화나트륨, 만니톨, 락토오스, 덱스트로오스(수화 또는 무수), 수크로오스, 글리세롤 및 소르비톨 및 이의 용액으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 성분이 포함된다.

일부 양태에서, 본 발명은 메틸날트렉손 및 약 0.01㎎/㎖ 내지 약 2㎎/㎖ 또는 약 0.05㎎/㎖ 내지 약 1㎎/㎖ 또는 약 0.1㎎/㎖ 내지 약 0.8㎎/㎖의 양의 안정제를 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공한다. 일부 양태에서, 안정제는 약 0.15㎎/㎖, 약 0.2㎎/㎖, 약 0.25㎎/㎖, 약 0.3㎎/㎖, 약 0.35㎎/㎖ 또는 약 0.4㎎/㎖의 양으로 존재할 수 있다.

대표적인 안정제로는 글리신, 벤조산, 시트르산, 글리콜산, 락트산, 말산 및 말레산이 포함된다. 일부 양태에서, 당해 제형은 글리신을 포함한다. 일부 양태에서, 글리신은 글리신-HCl을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 임의로 화학식 IV의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II의 화합물과 화학식 IV의 화합물은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 본 발명에 따른 프리필드 시린지를 제조하는 데 사용하기 위한 시린지는 "텅스텐 비함유" 또는 텅스텐을 "실질적으로 함유하지 않는"이다. 일부 양태에서, "텅스텐 비함유" 또는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 시린지는 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 쇼트(Schott) 및 기타의 제조사로부터 시판되고 있다. 이러한 시린지는 "초 저" 텅스텐 시린지 또는 "텅스텐 비함유"라고 불리울 수 있다.

특정 양태에서, 텅스텐을 "실질적으로 함유하지 않는"은 것은 텅스텐의 수준이 화학식 III의 화합물의 분해의 원인이 되는 양 미만인 것을 의미한다. 특정 양태에서, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 시린지는 텅스텐을 약 60ppb(parts per billion, 10억분의 1) 미만 또는 약 50ppb 미만 또는 약 40ppb 미만의 양으로 함유한다. 일부 양태에서, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 시린지는 텅스텐을 약 12ppb 미만의 양으로 함유한다. 텅스텐을 "실질적으로 함유하지 않는" 것으로서 고안된 시린지는 텅스텐 비함유 시린지들을 포함한다는 것을 인식할 것이다. 시린지 중 텅스텐의 수준은 US 제20080103438호 및 더욱 상세하게는 아래의 실시예 8에 기술된 것들과 같은 당업자들에게 공지된 다양한 기술들에 의해 측정될 수 있다.

일부 양태에서, 본 발명에 따른 프리필드 시린지를 제조하는 데 사용하기 위한 시린지는 프리필드형 유리 및/또는 중합체 시린지이다. 이러한 시린지는 예를 들면 쇼트(Schott)로부터 시판되고 있다. 일부 양태에서, 중합체 시린지는 사이클로올레핀 중합체로부터 제조된다.

어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 시린지 중의 텅스텐의 존재는 이러한 시린지 중에 저장된 메틸날트렉손 용액의 분해의 원인이 되는 것으로 사료된다. 이러한 분해는 화학식 I의 화합물의 형성을 포함한다. 따라서, 본 발명의 일부 측면에서, 메틸날트렉손 용액은 당해 용액이 텅스텐으로부터 단리되는 방식으로 저장된다(즉, 메틸날트렉손은 텅스텐과 접촉하지 않는다). 특정 양태에서, 본 발명은, 텅스텐 또는 이의 유도체를 함유하지 않거나 텅스텐을 약 60ppb 미만 또는 약 50ppb 미만 또는 약 40ppb 미만 또는 약 12ppb 미만의 양으로 함유하는 메틸날트렉손 프리필드 시린지를 제공한다. 텅스텐의 수준은 예를 들면 ICP-MS에 의해 측정될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III-1의 화합물, 화학식 II-1의 화합물 및 임의로 화학식 IV-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물과 화학식 IV-1의 화합물은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다.

일부 양태에서, 본 발명은 물 약 0.4㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 약 8㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 III-1의 화합물 8㎎, (b) 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 (c) 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 III-1의 화합물 8㎎, (b) 물 0.4㎖, (c) 염화나트륨 2.6㎎, (d) 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 (e) 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎를 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은 물 약 0.6㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 약 12㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다. 특정 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 III-1의 화합물 12㎎, (b) 에데트산칼슘 이나트륨 0.24㎎ 및 (c) 글리신 하이드로클로라이드 0.18㎎을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 (a) 화학식 III-1의 화합물 12㎎, (b) 물 0.6㎖, (c) 염화나트륨 3.9㎎, (d) 에데트산칼슘 이나트륨 0.24㎎ 및 (e) 글리신 하이드로클로라이드 0.18㎎를 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하며, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함한다.

일부 양태에서, 본원 명세서에 기술된 바와 같은, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않고 메틸날트렉손을 함유하는 하나 이상의 제공된 프리필드 시린지는 상기 시린지를 차광시키는 용기 내에 저장된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 프리필드 시린지는 상기 시린지를 차광시키는 블리스터 팩(blister pack) 내에 저장된다. 일부 양태에서, 하나 이상의 프리필드 시린지는 상기 시린지를 차광시키는 박스(box) 내에 저장된다.

일부 양태에서, 본원 명세서에 기술된 바와 같은, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않고 메틸날트렉손을 함유하는 프리필드 시린지는 통상적 주위 저장 조건 하에서 적어도 9개월 또는 적어도 12개월 또는 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 분해에 대해 안정한 메틸날트렉손의 단위 투여량을 제공한다. 본원 명세서에 사용된 용어 "통상적 주위 저장 조건"은 25℃/60% RH를 의미한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원 명세서에 기술된 바와 같은 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 프리필드 시린지는 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만의 양으로 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 본원 명세서에 기술된 프리필드 시린지를 제공하며, 여기서, 상기 프리필드 시린지는 적어도 9개월, 적어도 12개월, 적어도 14개월, 적어도 16개월, 적어도 18개월 또는 적어도 약 24개월 동안 화학식 II-1의 화합물 및/또는 화학식 IV-1의 화합물을 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명은 결정성 고체로서의 화학식 II-1의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 화학식 II-1의 화합물은 비결정성 고체로서 제공된다.

본원 명세서에 사용된 용어 "비결정성의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 당해 결정성 고체가 비결정성의 화학식 II-1의 화합물을 유의한 양으로 함유하지 않음을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서, 용어 "비결정성의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 당해 고체 중의 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 95중량%가 결정성 형태를 갖는다는 것을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서, 용어 "비결정성의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 당해 고체 중의 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 99중량%가 결정성 형태를 갖는다는 것을 의미한다.

본원 명세서에 사용된 용어 "기타 형태의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 당해 고체가 또 다른 고체 형태의 화학식 II-1의 화합물을 유의한 양으로 함유하지 않음을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서, 용어 "기타 형태의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 95중량%가 명시된 고체 형태를 갖는다는 것을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서, 용어 "기타 형태의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 99중량%가 명시된 고체 형태를 갖는다는 것을 의미한다.

화학식 II-1의 화합물 다형체의 분말 XRD는 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 및 38.5°2θ에서 피크들을 함유하였다. 특정 양태에서, 본 발명은 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 제공하며, 상기 형태는 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 및 38.5°2θ로부터 선택되는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 하나 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 본 발명은 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 제공하며, 상기 형태는 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 및 38.5°2θ로부터 선택되는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 둘 이상의 피크를 가짐을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 본 발명은 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 제공하며, 상기 형태는 9.8, 10.8, 12.7, 14.7, 15.0, 15.9, 16.7, 17.5, 18.7, 19.4, 20.5, 21.0, 21.7, 22.6, 23.0, 24.3, 24.8, 25.5, 25.9, 26.8, 27.2, 28.2, 28.8, 29.5, 30.1, 31.2, 32.1, 32.9, 33.5, 34.9, 36.0 및 38.5°2θ로부터 선택되는 이의 분말 X-선 회절 패턴에서 실질적으로 모든 피크들을 가짐을 특징으로 한다.

하나의 측면에 따르면, 화학식 II-1의 화합물 다형체는 도 15에 도시된 실질적으로 모든 피크들을 함유하는 XRD 패턴을 갖는다. 본원 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 모든 피크들"이란 당해 화합물이 이의 XRD에서 나열된 피크들의 약 80% 이상을 나타낸다는 것을 의미한다. 다른 양태에서, 구문 "실질적으로 모든 피크들"이란 당해 화합물이 이의 XRD에서 나열된 피크들의 적어도 약 85, 90, 95, 97, 98 또는 99%를 나타낸다는 것을 의미한다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 비결정성 고체로서의 화학식 II-1의 화합물을 제공한다. 비결정성 고체는 당업자에게 주지되어 있으며, 통상적으로는 동결건조, 용융 및 초임계 유체로부터의 침전 등과 같은 방법에 의해 제조된다. 비결정성의 화학식 II-1의 화합물의 제조 방법은 하기 실시예 항목에서 기술된다.

특정 양태에서, 본 발명은 결정성의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는 비결정성의 화학식 II-1의 화합물을 제공한다. 본원 명세서에 사용된 용어 "결정성의 화학식 II-1의 화합물을 실질적으로 함유하지 않는"은 당해 화합물이 결정성의 화학식 II-1의 화합물을 유의한 양으로 함유하지 않음을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서, 존재하는 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 95중량%가 비결정성의 화학식 II-1의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 존재하는 화학식 II-1의 화합물의 적어도 약 99중량%가 비결정성의 화학식 II-1의 화합물이다.

다른 양태에서, 본 발명은 비결정성의 화학식 II-1의 화합물 및 적어도 하나의 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물로는 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 II-1의 화합물 다형체, 또는 비결정성의 화학식 II-1의 화합물의 침전 및/또는 이의 단리로부터 수득될 수 있는 기타 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물이 포함된다. 특정 양태에서, 본 발명은 비결정성의 화학식 II-1의 화합물 및 본원 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명은,

(a) 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계; 및

(b) 상기 화학식 III의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

화학식 III

화학식 II

상기 화학식 III 및 II에서,

A^-는 적합한 음이온이고,

X^-는 적합한 음이온이다.

화학식 II의 화합물을 형성하기 위한 화학식 III의 화합물과의 반응에 적합한 산화제는 당업자에게 주지되어 있다. 일부 양태에서, 산화제는 과산화물, 벤조퀴논 또는 과산(peracid)이다. 특정 양태에서, 산화제는 과산화수소, 3급-부틸 과산화수소, MCPBA(메타-클로로퍼벤조산), 과아세트산, 옥손(과산화모노황산칼륨) 또는 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)이다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(a) 화학식 III-1의 화합물을 제공하는 단계:

화학식 III-1

; 및

(b) 상기 화학식 III-1의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 II-1의 화합물을 형성하는 단계:

화학식 II-1

를 포함하는 방법을 제공한다.

일부 양태에서, 화학식 III-1의 화합물로부터 산화 반응을 통해 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법은 염 교환을 수행하여 화학식 II-3의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함한다.

당업자는 화학식 II-1의 화합물로부터 예를 들면 트리플루오로아세트산을 함유하는 용리액을 사용하는 HPLC 정제에 의해 화학식 II-3의 화합물이 용이하게 제조된다는 것을 인식할 것이다.

4. 용도, 제형화 및 투여

화학식 II-1의 화합물은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 신규한 분해 생성물로서 확인되었다. 상세하게, (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드 프리필드 시린지에 대해 수행된 안정성 연구로부터 신규한 미지의 불순물이 수득되었다. 상기 불순물은 LC/MS에 의해 RRT 0.60에서 용리되는 신규한 피크로서 확인되었다. 상기 피크는 실시예 1에 기술된 바와 같은 제조용 HPLC에 의해 단리되었다. 당업자는 실시예에 기술된 바와 같은 용매 용리액을 사용하는 제조용 HPLC로부터 단리된 화학식 II의 화합물이 화학식 II-3의 화합물인 트리플루오로아세트산 염이라는 것을 인식하였을 것이다. 또한, 화학식 II-1의 화합물의 구조적 본질을 확인하기 위해 이를 합성하였다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 활성 약제 성분으로서의 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 순도의 측정에 사용하기 위한 분석 표준으로서 유용하다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료를 제공하는 단계,

(b) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료의 분석을 수행하는 단계 및

(c) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료를 제공하는 단계,

(c) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV의 화합물의 양을 측정하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료를 제공하는 단계,

(b) 화학식 II-1의 화합물의 시료를 제공하는 단계,

(c) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 및 상기 화학식 II-1의 화합물의 시료의 HPLC 분석을 수행하는 단계 및

(d) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 단계 (d)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물(또는 적절한 경우 화학식 II-3의 화합물)의 양이 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5 ppm 미만 또는 약 1.0 ppm 미만으로 측정함을 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (d)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물(또는 적절한 경우 화학식 II-3의 화합물)의 양이 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 측정함을 포함한다.

일부 양태에서, 본 발명은,

(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료의 HPLC 크로마토그램을 제공하는 단계,

(b) 화학식 II-1의 화합물의 시료의 HPLC 크로마토그램을 제공하는 단계,

(c) 상기 HPLC 크로마토그램들을 비교하고 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물(또는 적절한 경우 화학식 II-3의 화합물)의 양이 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1.0ppm 미만으로 측정함을 포함한다. 일부 양태에서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물(또는 적절한 경우 화학식 II-3의 화합물)의 양이 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 측정함을 포함한다.

특정 양태에서, 단계 (b)는 화학식 IV-1의 화합물의 시료를 제공함을 추가로 포함하고, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 IV-1의 화합물의 양을 측정함을 추가로 포함한다. 특정 양태에서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양이 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 측정함을 포함한다. 특정 양태에서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양이 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 측정됨을 포함한다.

일부 양태에서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료가 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물을 용량당(즉, 1일) 1.5㎍ 이하로 제공하는 것으로 측정함을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 생물학적 및 병리학적 현상에서의 말초 μ 오피오이드 길항제의 연구 및 말초 μ 오피오이드 길항제의 비교 평가에 유용하다.

특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 말초 μ 오피오이드 수용체 길항제로서 유용하다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하고 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 임의로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 포함한다.

앞서 기술된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이는 본원 명세서에 사용된 바와 같이, 목적하는 특정 투여형에 적합한 경우, 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타의 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌[참조: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)]에는 약제학적으로 허용되는 조성물의 제형화에 사용되는 각종 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술들이 기재되어 있다. 임의의 통상적 담체 매질이 임의의 바람직하지 못한 생물학적 영향을 일으키거나 달리 유해한 방식으로 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 기타 성분(들)과 상호작용하는 등에 의해 본 발명의 염과 상용될 수 없는 경우를 제외하고, 이의 용도는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 사료된다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 재료의 몇몇 예로는 이온 교환기, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 발열성 물질 제거수; 등장성 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액이 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘과 같은 기타 무독성의 상용성 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미제 및 향미제, 보존제 및 산화방지제도 제조업자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예를 들면 레밍턴스(Remingtons)의 문헌에 기술되어 있는 것들과 같은 허용되는 약제학적 절차에 따라 제조되며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 제형 중의 기타 성분들과 상용될 수 있고 생물학적으로 허용되는 담체들이다.

본 발명의 조성물은 담체 없이(neat) 또는 통상의 약제학적 담체와 배합하여 경구 또는 비경구 투여된다. 적용될 수 있는 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화 재료로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합되는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 적합한 고체 담체로는, 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당류, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저 융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.

액체 담체는 용액, 현탁액, 유액, 시럽 및 엘릭시르의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 예를 들면 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점성 조절제, 안정제 또는 삼투압-조절제와 같은 기타의 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예로는 물(특히, 상기된 바와 같은 첨가제, 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 용액을 함유하는 물), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면 글리콜 포함) 및 이들의 유도체 및 오일(예를 들면, 분획화된 코코넛유 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유상 에스테르일 수도 있다. 무균성 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균성 액체 형태의 조성물에 사용된다. 압축된 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타의 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.

무균성 용액 또는 현탁액인 액상의 약제학적 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 무균성 용액은 정맥내 투여될 수도 있다. 경구 투여를 위한 조성물은 액체 또는 고체 형태 중의 어느 하나일 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 통상의 좌약 형태로 직장 또는 질내 투여된다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 수성 용액 또는 부분 수성 용액 중으로 제형화될 수 있으며, 이후에 에어로졸 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 활성 화합물 및 상기 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이며 상기 약제를 피부를 통해 혈류 내로 전달하여 전신 흡수되도록 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 경피 투여될 수 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 젤 및 폐쇄 장치(occlusive device)와 같은 임의의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 유액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산된 흡수성 분말로 구성되는 페이스트 역시 적합할 수 있다. 활성 성분을 담체와 함께 또는 담체 없이 함유하는 저장소(reservoir)를 덮고있는 반투성 멤브레인 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 다양한 폐쇄 장치들이 활성 성분을 혈류 내로 방출시키는 데 사용될 수 있다. 기타의 폐쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.

일부 양태에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 용액, 현탁액, 유액, 과립 또는 좌약과 같은 단위 투여형을 갖는다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며, 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들면 포장된 분말, 바이알, 앰풀, 프리필드 시린지 또는 액체 함유 사쉐제일 수 있다. 단위 투여형은 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 임의의 이러한 조성물들이 적절한 수로 포장된 형태일 수 있다.

대상자에게 제공되는 본 발명의 조성물의 양은 투여되는 물질, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 대상자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도의 경우, 본 발명의 조성물은 어느 한 상태로 고통받는 대상자에게 상기 상태 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 치료하기에 충분한 양으로 제공된다. 이를 달성하기에 적합한 양은 본원 명세서에서 앞서 기술된 바와 같은 "치료적 유효량"이다. 특정 경우의 치료에 사용되는 투여량은 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 관계되는 변수로는 특정 상태 및 대상자의 체격, 연령 및 반응 패턴이 포함된다. 물질 남용의 치료는 주치의의 지시하에 동일 방법의 주관적 약물 투여를 따른다. 일반적으로, 출발 용량은 1일 약 5㎎이고 대상자에서의 목적하는 투여량 수준을 제공하도록 1일 약 150㎎까지 1일 용량을 점진적으로 증가시켜 나간다.

일부 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 8㎎ 또는 12㎎ 용량을 피하 주사를 통해 대상자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 본 발명은,

(i) 화학식 III-1의 화합물 8㎎ 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

(ii) 상기 단위 투여량을 피하 주사를 통해 대상자에게 투여하는 단계

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) 물 0.4㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 8㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) (a) 화학식 III-1의 화합물 8㎎, (b) 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 (c) 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) (a) 화학식 III-1의 화합물 8㎎, (b) 물 0.4㎖, (c) 염화나트륨 2.6㎎, (d) 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 (e) 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎를 포함하는 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) 화학식 III-1의 화합물 12㎎ 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) 물 0.6㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 12㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은,

(i) (a) 화학식 III-1의 화합물 12㎎, (b) 에데트산칼슘 이나트륨 0.24㎎ 및 (c) 글리신 하이드로클로라이드 0.18㎎을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 상기 프리필드 시린지는 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 포함하고/하거나 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양은 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다) 및

를 포함하는 방법을 제공한다.

특정 양태에서, 대상자는 체중이 약 62 내지 약 114㎏이다. 일부 양태에서, 상기 대상자는 오피오이드 유도된 변비로 고통받고 있으며, 예를 들면, 말기 질환을 앓거나 만성 통증으로 고통받는 대상자가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 다른 양태에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 중의 어느 하나를 적어도 약 97, 97.5, 98, 98.5, 99, 99.5 또는 99.8중량%(여기서, 상기 백분율은 상기 화합물의 유리 염기를 기준으로 하며 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)의 양으로 함유한다. 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 중의 어느 하나를 함유하는 조성물은 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대해 약 2.0면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물, 더욱 바람직하게는 약 1.5면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물을 함유한다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 III의 화합물, 적어도 하나의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 양태에서, 상기 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물을 약 1중량% 내지 약 99중량%(여기서, 상기 백분율은 상기 화합물의 유리 염기를 기준으로 하며 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)의 양으로 함유한다. 다른 양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 조성물은 HPLC 크로마토그램의 총 면적에 대해 약 2.0면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물, 더욱 바람직하게는 약 1.5면적% HPLC 이하의 총 유기 불순물을 함유한다.

특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 포함하는, 본원 명세서에 기술된 조성물에 관한 것이다. 본원 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 생체내에서 대사적 수단에 의해(예를 들면 가수분해에 의해) 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs", Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 이하 참조 (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975), 이들 각각의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다]에 논의되어 있다.

병용 생성물(product) 및 병용 투여

특정 양태에서, 본 발명의 조성물 및 이의 제형은 본원 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 장애를 치료하기 위해 단독으로 투여될 수 있거나, 대안적으로 본원 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용한 하나 이상의 기타 활성제와 병용하여 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물 및 이의 제형은 하나 이상의 활성제와 함께 동시에 투여될 수 있거나 하나 이상의 활성제를 투여하기 전에 또는 투여한 후에 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에도 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 기타 활성제를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성제를 전달하는 제형을 제공한다.

일부 양태에서, 본 발명의 제형은 오피오이드와 화학식 I의 화합물을 둘 다 포함한다. 오피오이드와 화학식 I의 화합물을 둘 다 함유하는 이러한 병용 생성물은 통증 완화와 오피오이드-관련 부작용[예를 들면, 위장 부작용(예를 들면, 지연된 위 배출, 변형된 GI 관 운동성) 등]의 최소화를 동시에 달성할 것이다.

무통각증의 치료에 유용한 오피오이드는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 오피오이드 화합물로는 알펜타닐, 아닐레리딘, 아시마돌린, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디하이드로코데인, 디페녹실레이트, 에틸모르핀, 페도토진, 펜타닐, 푸날트렉사민, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로르판, 레보메타딜 아세테이트, 레보르파놀, 로페라미드, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 모르핀-6-글루코로나이드, 날부핀, 날로르핀, 니코모르핀, 오퓸, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 서펜타닐, 틸리딘, 트리메부틴 및 트라마돌이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 양태에서, 오피오이드는 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 데조신, 디하이드로코데인, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘(페티딘), 메타돈, 모르핀, 날부핀, 니코모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 프로피람, 프로폭시펜, 서펜타닐 및/또는 트라마돌로부터 선택되는 적어도 하나의 오피오이드이다. 본 발명의 특정 양태에서, 오피오이드는 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 디하이드로코데인, 프로폭시펜, 펜타닐, 트라마돌 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 양태에서, 오피오이드는 로페라미드이다. 다른 양태에서, 오피오이드는 부토르파놀과 같은 혼합된 효능제이다. 일부 양태에서, 대상자는 둘 이상의 오피오이드, 예를 들면, 모르핀과 헤로인 또는 메타돈과 헤로인을 투여받는다.

본 발명의 병용 조성물 중에 존재하는 추가의 활성제(들)의 양은 통상적으로는 활성제를 단독 치료제로서 포함하는 조성물에 정상적으로 투여되는 양보다 많지 않을 것이다. 본 발명의 특정 양태에서, 추가의 활성제의 양은 화합물을 단독 치료제로서 포함하는 조성물 중에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.

특정 양태에서, 본 발명의 제형은 변비 및 장 기능장애의 개선에 도움이 되도록 위장 기능장애를 위한 통상의 치료제와 함께 및/또는 병용하여 사용될 수도 있다. 예를 들면, 통상의 치료제로는 장관의 기능적 자극, 변완화제(stool softening agnet), 완하제(예: 디페닐메탄 완하제, 설사 완하제, 삼투성 완하제, 염류 완하제 등), 벌크 형성제 및 완하제, 윤활제, 정맥내 수화 및 비강 감압이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제형의 용도 및 키트

앞서 논의된 바와 같이, 본 발명은 오피오이드 진통 치료의 원치않는 부작용[예를 들면, 위장 부작용(예를 들면, 지연된 위 배출, 변경된 GI 관 운동성) 등]을 길항하는 데 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 또한, 제공되는 화합물 또는 조성물은 μ 오피오이드 수용체의 결합에 의해 개선되는 질환 상태를 갖는 대상자를 치료하거나 μ 오피오이드 수용체계의 일시적 억제가 요구되는 경우(예를 들면, 장 폐색 등)의 임의의 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 제형의 사용 방법은 사람 대상자에서 실시된다.

따라서, 제공되는 화합물 또는 조성물의 투여는 오피오이드 사용의 부작용, 예를 들면, 위장 기능장애, 예를 들면 장 운동성의 억제, 변비, GI 괄약근 수축, 메스꺼움, 구토(오심), 담도 연축, 오피오이드 장 기능장애, 급통증, 불쾌감, 소양증, 요폐, 호흡 저하, 유두 협착, 심혈관 효과, 흉벽 경직 및 기침 억제, 스트레스 반응 저하, 및 마약성 진통제 등의 사용과 관련된 면역 억제 또는 이들의 조합의 치료, 예방, 개선, 지연 또는 감소에 유리할 수 있다. 이와 같이, 제공되는 화합물 또는 조성물의 사용은 오피오이드를 투여받는 대상자를 위한 삶의 질의 관점으로부터 뿐 아니라, 치질, 식욕 억제, 점막 파열, 패혈증, 대장암 위험 및 심근 경색에 기인하는 합병증을 감소시키는 데 유익할 수 있다.

일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물은 급성 오피오이드 투여를 받는 대상자에게 투여하기에 유용하다. 일부 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물은 수술 후 위장 기능장애로 고통받는 대상자에게 투여하기에 유용하다.

다른 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물은 또한 만성 오피오이드 투여를 받는 대상자(예를 들면, AIDS 환자, 암 환자, 심혈관 환자와 같은 오피오이드 치료를 받는 말기 질환 환자, 통증 관리를 위한 만성 오피오이드 치료를 받는 대상자, 오피오이드 금단의 지속을 위한 오피오이드 치료를 받는 대상자)에게 투여하기에 유용하다. 일부 양태에서, 대상자는 만성 통증 관리를 위해 오피오이드를 사용하는 대상자이다. 일부 양태에서, 대상자는 말기 질환 환자이다. 다른 양태에서, 대상자는 오피오이드 금단 지속 치료를 받는 사람이다.

제공되는 화합물 또는 조성물에 대한 대안적 또는 추가적 용도는, 예를 들면 내피 세포(예를 들면, 혈관 내피 세포)의 이상 이동 및 증식, 증가된 혈관신생, 및 기회 감염체(opportunistic infectious agent)(예를 들면, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa))로부터의 치사 인자 생성의 증가를 포함하는 오피오이드 사용의 영향을 치료하거나 감소시키거나 억제하거나 예방하는 것일 수 있다. 제공되는 화합물 또는 조성물의 추가의 유리한 용도로는 오피오이드-유도된 면역 억제의 치료, 혈관신생의 억제, 혈관 증식의 억제, 통증의 치료, 염증성 장 증후군과 같은 염증 상태의 치료, 감염 질환 및 골다공증, 관절염, 골염, 골막염, 근병증과 같은 근골격계 질환의 치료 및 자가면역 질환의 치료가 포함된다.

특정 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물은 과민성 장 증후군, 오피오이드-유도된 장 기능장애, 대장염, 수술 후 또는 산후 장 폐색, 메스꺼움 및/또는 오심, 감소된 위 운동성 및 배출, 위의 억제, 및 소장 및/또는 대장 추진(propulsion), 비-추진 분절 수축의 증가된 진폭, 오디 괄약근의 수축, 증가된 항문 괄약근 긴장, 직장 팽창을 갖는 손상된 반사 이완, 감소된 위산, 담즙, 췌장 또는 장관 분비, 장 내용물로부터의 물의 증가된 흡수, 위식도 역류, 위마비, 크램핑(cramping), 블로우팅(bloating), 복부 또는 상복부의 통증 및 불쾌감, 변비, 특발성 변비, 복부 수술[예를 들면, 결장절제(예를 들면, 우측 결장반절제술, 좌측 결장반절제술, 횡단 결장반절제술, 결장절제 테이크다운(colectomy takedown), 저위 전방 절제술)] 후의 수술 후 위장 기능장애 및 경구 투여된 약제 또는 영양 물질의 지연된 흡수를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 위장 기능장애를 예방하거나, 억제하거나, 감소시키거나, 지연시키거나, 축소시키거나, 치료하는 방법에 사용될 수 있다.

제공되는 형태의 제공되는 화합물 또는 조성물은 혈관신생, 면역 억제, 겸상 적혈구 빈혈, 혈관 상처 및 망막증에 관련된 암을 포함하는 상태의 치료, 염증 관련 장애(예를 들면, 과민성 장 증후군), 면역 억제, 만성 염증의 치료에도 유용하다.

또 다른 추가의 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물의 수의학적 분야에서의 용도(예를 들면, 말, 개, 고양이 등과 같은 가축 동물의 치료)가 제공된다. 따라서, 앞서 사람 대상자에 대해 논의된 것들과 유사한 제공된 제형의 수의학적 분야에서의 용도가 고려된다. 예를 들면, 급통증 및 변비와 같은 말의 위장 운동성의 억제는 말에 치명적일 수 있다. 급통증을 앓는 말에서 생긴 통증은 사망을 유도하는 쇼크를 일으킬 수 있고, 장기적 경우의 변비 역시 말의 사망을 일으킬 수 있다. 말초 오피오이드 수용체 길항제를 이용하는 말의 치료는 예를 들면 2005년 1월 20일에 공개된 미국 특허 공보 제20050124657호에 기술되어 있다.

또한, 제공되는 화합물 또는 조성물은 병용 요법에 사용될 수 있고, 즉, 제공되는 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 다른 목적하는 치료 또는 의료 절차와 동시에 또는 그 이전에 또는 그 후에 투여될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 병용 계획에 사용하기 위한 특정 병용 요법(치료 또는 절차)은 목적하는 치료 및/또는 절차의 양립성 및 달성하고자 하는 목적 치료 효과를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 요법들은 동일 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 제형은 동일 장애를 치료하는 데 사용되는 또 다른 화합물과 함께 동시에 투여될 수 있다), 이들은 상이한 효과(예를 들면, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본원 명세서에 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료 화합물들은 "치료하고자 하는 질환 또는 상태에 적절하다"고 알려져 있다.

다른 양태에서, 제공되는 화합물 또는 조성물 및 단위 투여형은 오피오이드 사용의 부작용[예를 들면, 위장 부작용(예를 들면, 장 운동성의 억제, GI 괄약근 수축, 변비), 메스꺼움, 구토, 오심, 불쾌감, 소양증 등)] 또는 이들의 조합을 치료하는 데 유용한 약제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 약제의 제조에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물 및 제형은 급성 오피오이드 치료를 받는 대상자(예를 들면, 급성 오피오이드 투여를 받는 수술 후 위장 기능장애로 고통받는 환자) 또는 오피오이드를 만성적으로 사용하는 대상자(예를 들면, AIDS 환자, 암 환자, 심혈관 환자와 같은 오피오이드 치료를 받는 말기 질환 환자, 통증 관리를 위한 급성 오피오이드 치료를 받는 대상자, 또는 오피오이드 금단 지속에 대한 오피오이드 치료를 받는 대상자)를 치료하는 데 유용한 약제의 제조에 유용하다. 또한, 통증 치료, 염증성 장 증후군과 같은 염증 상태의 치료, 감염성 질환의 치료, 골다공증, 관절염, 골염, 골막염, 근병증과 같은 근골격계 질환의 치료, 자가면역 질환 및 면역 억제의 치료, 복부 수술[예를 들면, 결장절제(예를 들면, 우측 결장반절제술, 좌측 결장반절제술, 횡단 결장반절제술, 결장절제 테이크다운, 저위 전방 절제술)] 후의 수술 후 위장 기능장애, 특발성 변비 및 장 폐색(예를 들면, 수술 후 장 폐색, 산후 장 폐색)의 치료 및 혈관신생을 포함하는 암, 만성 염증 및/또는 만성 통증, 겸상 적혈구 빈혈, 혈관 상처 및 망막증과 같은 장애의 치료에 유용한 약제의 제조에도 유용하다.

또한, 제공되는 화합물 또는 조성물 및 용기(예: 호일 또는 플라스틱 포장 용기 또는 기타의 적합한 용기)를 포함하는 약제학적 팩 및/또는 키트도 본 발명에 포함된다. 상기 키트에는 임의로 사용 설명서가 추가로 제공된다.

본원 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료의 순도를 측정하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 참조 표준을 사용할 수 있다. 본원 명세서에 사용된 용어 "참조 표준"이란 약물 물질, 부형제, 불순물, 분해 생성물, 식이 보충물, 공정서 시약(compendial reagent) 및 성능 보정기(performance calibrator)의 고도로 특성화된 표본들을 의미한다. 이들은 미국 약전에 의해 정의된 공식적 US-NF 시험 및 분석의 수행에 사용하기 위해 필요하다. 당업자가 이해하게 되는 바와 같이, USP 참조 표준은 또한 보정기(예: 입자 계수, 융점, 및 적정제의 표준화 및 블랭크 및 대조물)로서 사용된다. 참조 표준은 크로마토그래피 및 분광광도법 절차에서 주로 사용된다. 특정 양태에서, 본 발명은 참조 표준으로서의 화학식 II-1의 화합물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 화학식 II-1의 화합물 참조 표준 및 임의로 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 E, 불순물 F, 불순물 G, 불순물 H, 및 불순물 I(하기 실시예 1에 상세히 기술되어 있음)의 하나 이상의 참조 표준을 포함하는 키트를 제공한다.

본원 명세서에 기술된 본 발명을 더욱 충분히 이해할 수 있도록 하기 위해 실시예들을 설명한다. 이들 실시예들은 예시를 목적으로 할 뿐 본 발명을 어떤 식으로든 제한하지 않는 것으로 이해해야 한다.

본 발명의 각 측면들의 모든 특징들은 필요한 변경을 가하여 기타의 모든 측면들에 적용된다.

실시예

일반적 절차

화학식 III-1의 화합물은 예를 들면 국제 특허 출원 공보 WO 제2006/127899호에 상세히 기술된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 출원의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용된다.

질량 스펙트럼 분석은 양이온화 방식으로 작동하는 전자분무 이온화 이온 공급원을 갖춘 Applied Biosystems-PE SCIEX QSTAR PULSAR i 4중극자 타임-오브-플라이트 탠덤(time-of-flight tandem) 질량 분석기와 커플링된 Agilent 1100 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. HPLC 용리액은 질량 분석기의 이온 공급원에 약 50㎕/분으로 유동하도록 분할(split)되었다.

화학식 II-1의 화합물의 NMR 분광 분석은 DMSO-d₆에서 수행되었고, 스펙트럼은 삼중 공명 반전 검측(triple resonance inverse detection)(TXI) 프로브를 갖춘 Bruker DRX-500 NMR 분광계 상에서 수득하였다. TMS는 양성자 공명(0.00에서 δ¹H)을 위한 내부 표준으로서 사용되었고, 용매 DMSO-d₆은 탄소 공명(39.5에서 δ¹³C)을 위한 내부 표준으로서 사용되었다.

하기 약어들이 본원 명세서에서 사용되며 이들은 다음과 같은 의미를 갖는다.

주요 약어

실시예 1

RRT 0.60의 단리 및 확인

이전에, 메틸날트렉손(화학식 III-1의 화합물)의 적어도 3종의 분해 생성물이 20㎎/㎖ 등장성 염 용액에서의 HPLC 분석으로부터 확인되었다(HPLC에 의해 생성물들을 분석했을 때 약 0.72, 0.89 및 1.48에서의 RRT 피크로서 확인되었다)(참조: 2004년 12월 30일자로 공개된 미국 특허 출원 공보 제20040266806호, 2008년 2월 14일자로 공개된 WO 제2008/019115호). 최근에, 메틸날트렉손-함유 프리필드 시린지가 분해물의 생성에 대해 조사되었다. 약 0.60에서 RRT를 갖는 새로운 분해 생성물이 관찰되었다. 도 1은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 후의 상기 프리필드 시린지의 안정성 연구에 대한 LC/MS 결과를 도시한 것이다.

HPLC 분석을 위해, Prodigy ODS-3 15cm×2.0mm, 3㎛ 입자(Phenomenex) HPLC 컬럼을 사용하고 0.25㎖/분의 유속으로 하기 용리액을 사용하였다.

이동 상: 강도 (등용매: 75:25 (v/v) 물 중 0.1% TFA/메탄올

순도: (구배):

이동 상 A = 95:5 (v/v) 물 중 0.1% TFA/메탄올

이동 상 B = 35:65 (v/v) 물 중 0.1% TFA/메탄올

구배 프로그램:

컬럼 온도: 50℃

유속: 0.25㎖/분

검측: UV, 280㎚ 또는 310㎚

주입 용적: 20㎕

시료 용매: 0.05M 2염기성 인산나트륨 pH 6.8

하기 표준 화합물들 및 공지된 불순물들을 산출된 상대적 체류 시간("RRT") 및 상대적 반응 인자("RRF")와 관련하여 확인하였다.

화합물 RRT RRF

불순물 A: 디올 분해물(II-1) 0.60 0.0068

불순물 B: 수축 환 0.79 1.00

불순물 C: 퀴논 분해물 0.89 0.0126

불순물 D: S-메틸날트렉손 브로마이드 0.91 1.09

메틸날트렉손 브로마이드 1.00 1.00

불순물 E: 날트렉손 염기 1.16 0.79

불순물 F: 2,2,비스-메틸날트렉손 브로마이드 1.45 0.54

불순물 G: O-메틸날트렉손 메토브로마이드 1.55 1.08

불순물 H: 알돌 이량체 1.64 0.86

불순물 I: 호프만 제거(Hoffmann elimination) 2.26 0.16

"수축 환"으로 지칭된 RRT 0.79 분해물의 불순물 B는 환 수축된 형태의 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드로서 확인되었고, 하기 구조를 갖는다.

"퀴논 분해물"로 지칭된 RRT 0.89 분해물의 불순물 C(본원 명세서에서 화학식 IV-1의 화합물로도 지칭됨)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 가벼운 분해(light degradation) 생성물로서 확인되었고, 하기 구조를 갖는다.

특정 양태에서, 본 발명은 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 E, 불순물 F, 불순물 G, 불순물 H 및 불순물 I 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드, 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 E, 불순물 F, 불순물 G, 불순물 H 및 불순물 I 각각을 포함하는 바이알을 포함하는 키트를 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명은 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드, 불순물 A, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 E, 불순물 F, 불순물 G, 불순물 H 및 불순물 I 각각을 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 상기 불순물 화합물은 각각 분리된 바이알에 함유된다.

"디올 분해물"로 지칭된 RRT 0.60 화합물인 불순물 A가 단리 및 확인되었으며, 이는 화학식 II-1의 화합물에 상응한다. 상세하게, LC/MS는 (R)-N-메틸날트렉손 프리필드 시린지 안정성 시료에서 RRT 0.60에서 용리하는 미지의 피크 상에서 수행하였다. 도 2는 RRT 0.60 피크에 대해 수득된 총 이온 크로마토그램(TIC), UV 크로마토그램(λ=280㎚), 질량 및 UV 스펙트럼을 도시한 것이다. UV 스펙트럼은 310㎚ 부근에서 유일한 흡수를 가지며, 이는 이전에 약 0.89의 RRT로서 확인된 퀴논 화합물과 유사하다.

측정된 372.1809amu의 정확한 질량은 C21H26NO5+(오차: 0.4mDa)의 원소 조성에 상응한다. 이의 분자식은 상기 미지의 피크가 앞서 도시된 퀴논 화합물보다 하나 더 많은 산소원자를 함유한다는 것을 나타낸다.

실시예 2

화학식 II-1의 화합물 및 II-3의 합성적 제조:

방법 A

화학식 III-1의 화합물의 용액을 1M TRIS pH 8 완충액에 용해시키고, H₂O₂(30%)를 1:1.2 몰비로 첨가하였다. HPLC 주입 전에, TFA의 첨가에 의해 반응을 중지시켰고, 용액은 갈적색으로부터 황색으로 변했다. 용액을 Sunfire 컬럼(50×250mm, C18, 5㎛), 100㎖/분의 유속, 및 1분간 6% MeOH/0.25% TFA에서 출발한 후 30분 내에 12% MeOH/0.25% TFA의 구배로 변화시키는 이동 상을 사용하는 제조용 HPLC에 주입하였다. 수거된 분획을 2 부의 물로 희석하고, 화합물을 역상 중합체성 흡수제(Strata-X, 제조원: Phenomenex) 상에 흡수시켰다. 컬럼을 진공에 두어 모든 잔류 액체를 제거하였고, 아세토니트릴을 사용하여 화합물을 용리하였다.

용리액에 물 약 20%를 첨가한 후, 이것을 브로마이드(Strata-SAX, 제조원: Phenomenex)로 충전된 강 음이온 교환 컬럼에 통과시켰다. 디클로로메탄으로 추출함으로써 용리액으로부터 아세토니트릴을 제거하였다. 수성 층의 pH를 4.2(가수분해를 피하기 위한 최적의 산도)로 조절한 후, 동결건조시켜서 적색 분말을 수득하였다. 적색 분말을 물에 용해시키고 용액을 70℃의 수욕에 투입하여 결정이 즉시 형성되도록 함으로써 화합물을 결정화하였다. 결정을 여과하고, 진공 건조시켜서 화학식 II-1의 화합물을 적색 결정으로서 제공하였다. 수득된 결정성의 화학식 II-1의 화합물에 대한 X-선 회절 패턴이 도 12에 도시되어 있다. 수득된 결정성의 화학식 II-1의 화합물의 질량 스펙트로그램이 도 13에 도시되어 있다. 수득된 결정성의 화학식 II-1의 화합물의 ¹H NMR이 도 14에 도시되어 있다.

방법 B

화학식 III-1의 화합물의 용액을 1M TRIS pH 8 완충액에 용해시키고, H₂O₂(30%)를 1:2 몰비로 첨가하였다. 실온에서 약 30분 후, TFA의 첨가에 의해 반응을 중지시켰고, 용액은 갈적색으로부터 황색으로 변했다. 용액을 Sunfire 컬럼(50×250mm, C18, 5㎛), 100㎖/분의 유속, 및 1분간 6% MeOH/0.25% TFA에서 출발한 후 30분 내에 12% MeOH/0.25% TFA의 구배로 변화시키는 이동 상을 사용하는 제조용 HPLC에 주입하였다. 수거된 분획을 즉시 냉동 및 동결 건조시켜서 화학식 II-3의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

화학식 II-3의 화합물을 형성하기 위한 화학식 III-1의 화합물과 H₂O₂의 반응은 반응 시의 pH의 효과를 측정하기 위해 상이한 pH 조건에서 수행하였다. 산성 pH에서는 화학식 III-1의 화합물과 H₂O₂의 반응이 매우 느린 반면, 염기성 pH에서는 pH 증가에 따라 반응이 더욱 빨라지는 것으로 밝혀졌다(도 3 참조).

화학식 II-3의 화합물의 구조 해석은 아래에 상세히 기술되는 바와 같이, UV 분광법, ESI-MS, MS/MS, ¹H NMR, ¹³C NMR 및 2차원 NMR 기술을 사용하여 측정하였다. 위치 번호매김은 아래에 도시된 바와 같다.

NMR 결과

¹H 및 ¹³C NMR 공명은 COSY, HSQC, HMBC 및 ROESY 스펙트럼을 사용하여 지정하였다. 지정은 하기 표 1에 설명되어 있다.

COSY 스펙트럼(도 6)은 H-5를 제외하고는 모든 ¹H-¹H 스핀 시스템들이 퀴논 화합물인 불순물 D에 대해 관찰된 것들과 동일하다는 것을 보여준다. 퀴논 화합물인 불순물 D에서, C-5는 2개의 잘 분할된 부분입체이성질체성 양성자를 갖는 메틸렌 탄소이고, 화학식 II-1의 화합물에서 H-5는 δ 5.08에서의 메틴 양성자이다. C-5 메틴의 존재는 HSQC 스펙트럼(도 7)에 의해 확인되었는데, 이는 산소에 부착된 탄소에 대한 전형적인 화학적 이동인 δ 74.8에서 탄소에 H-5가 부착되어 있다는 것을 보여준다.

¹H NMR 스펙트럼(도 8)에서는 C-4 및 C-5 OH 그룹에 각각 지정된, δ 12.21 및 8.58에서 관찰된 2개의 하이드록실 양성자가 존재한다. 이들의 다운필드(downfield) 화학적 이동 및 광폭의 피크 모양은 이들이 서로 매우 근사하다는 것을 함축하며, 아래에 도시된 바와 같이 C-5 하이드록실이 α 배향으로 존재한다는 것을 나타낸다.

HMBC 스펙트럼(도 9)은 C-5에서의 하이드록실 그룹이 아래를 향하고 있다는 추가의 증거를 제공한다. H-5는 C-12에 대해 강한 세 결합 상관(strong three bond correlation)을 보여주고, 이는 아래에 도시된 바와 같이 이들의 안티-동일평면상 관계(anti-coplanar relationship)를 필요로 한다.

H-5의 축 배향은 ROESY 스펙트럼(도 10)에 의해 확인된다. H-5는 C-14-OH에 대한 1,3-이축 타입 NOE를 δ 6.82에서, H-8은 δ 2.70에서, 및 H-14는 δ 2.50에서 나타낸다. 화학식 II-3의 화합물의 ¹³C NMR 스펙트럼은 도 11에 도시되어 있다.

실시예 3

합성적 화학식 II-3의 화합물 및 단리된 RRT 0.60의 비교

실시예 2, 방법 B에 따라 제조된 화학식 II-3의 화합물을 LC-MS에 의해 분석하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 9분 근처에서 용리된 주요 피크는 RRT 0.60 피크와 동일한 질량 및 UV 스펙트럼을 갖는다. 또한, 측정된 372.1785amu의 정확한 질량은 동일한 이온식을 제공한다(오차: -2.0mDa). 추가로, 실시예 2, 방법 B에 따라 제조된 화학식 II-3의 화합물은 실시예 1에 기술된 안정성 연구로부터 수득된 시료 내에 스파이크되었다. 도 4는 스파이크되지 않은 시료와 스파이크된 시료 둘 다의 UV 크로마토그램을 보여준다. RRT 0.60에서의 피크는 합성적 화학식 II-3의 화합물이 동일 화합물이라는 것을 명백하게 나타낸다. LC-MS/MS를 m/z 372의 이온 상에서 수행하여 구조 정보를 수득하였다. RRT 0.60 피크 및 합성 시료에 대한 MS/MS 데이타가 도 4에서 하단의 두 사각형 안에 도시되어 있다. 합성 화합물이 훨씬 더 우수한 단편 이온 강도를 제공하기는 하지만, 두 스펙트럼은 매우 유사하다. NMR 데이타를 기준으로 하는 화학적 구조를 갖는 단편 지정이 도 5에 도시되어 있다. LC/MS 데이타는 NMR 실험에 의해 측정된 바와 같은 구조와 일치한다.

실시예 4

산화 방법의 평가:

앞서 실시예 2에서 기술된 바와 같이, 화학식 II-1의 화합물은 화학식 III-1의 화합물을 H₂O₂로 산화함으로써 제조되었다. 산화 반응의 수율 및 순도를 최적화하기 위해 추가적 산화제의 선별을 수행하였다. 수행된 반응의 개요가 하기 표 A 내지 E에 설명되어 있다. 본원 명세서에 사용된 용어 "SLI"는 단일 최대 불순물을 의미한다.

하기 표 A에 요약된 바와 같이, 반응은 상이한 산화제 1당량을 사용하여 실온에서 수행되었다.

각 반응에 대해, 화학식 III-1의 화합물 0.5g을 물 중의 TRIS.HCl(1M, pH 8.0) 6㎖와 배합하였다. 산화제(1당량)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 지정된 시간 동안 교반시켰다. 모든 반응을 280nM에서 HPLC에 의해 모니터하였다. % 값은 크로마토그램으로부터 수득된 바와 같이 기록되었다.

표 A

하기 표 B에 요약된 바와 같이, 산화 시약(즉, 산화제)의 당량을 변화시키고 반응 시간을 변화시키면서 산화 반응들을 수행하였다.

각 반응에 대해, 화학식 III-1의 화합물 0.5g을 물 중의 TRIS.HCl(1M, pH 8.0) 6㎖와 배합하고, 약 10℃로 냉각시켰다. 산화 시약을 (명시된 양으로) 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 지정된 시간 동안 교반시켰다.

표 B

하기 표 C에 요약된 바와 같이, H₂O₂ 및 tBHP의 당량을 변화시키고 실온에서 교반을 연장시키면서 산화 반응을 수행하였다.

각 반응에 대해, 화학식 III-1의 화합물 0.5g을 물 중의 TRIS.HCl(1M, pH 8.0) 6㎖와 배합하였다. 산화제를 첨가하고, 수득된 혼합물을 지정된 시간 동안 교반시켰다.

표 C

하기 표 D에 요약된 바와 같이, tBHP의 당량을 변화시키고 승온(35℃)에서 교반을 연장시키면서 산화 반응을 수행하였다.

각 반응에 대해, 화학식 III-1의 화합물 0.5g을 물 중의 TRIS.HCl(1M, pH 8.0) 6㎖와 배합하였다. 산화제를 지정된 양으로 첨가하고, 반응물을 35℃에서 지정된 시간 동안 교반시켰다.

표 D

하기 표 E에 요약된 바와 같이, 다양한 용매 중에서 tBHP로 산화 반응을 수행하였다.

각 반응에 대해, 화학식 III-1의 화합물 0.5g을 TRIS.HCl 완충액(1M, pH 8.0) 3㎖ 및 지정된 용매(3㎖)와 배합하였다. 70% TBHP(5당량)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다.

표 E

실시예 5

텅스텐산염 안정성 연구

고온 및 산소 노출의 스트레스 조건하에서 RRT 0.60의 형성에 대해 메틸날트렉손 브로마이드에 미치는 텅스텐산염의 영향을 조사하기 위해 단기간 평가를 수행하였다. 스트레스 시료(stressed sample)를 위해, 제형을 1mM 텅스텐산나트륨으로 스파이크하고, 실온에서 1시간 동안 산소로 살포하였다. 이후, 용액을 1시간 동안 121℃에서 오토클래이브하였다. 또한, 각 용액을 텅스텐산염, 산소 또는 열에 노출시키지 않고서 제조함으로써 대조 시료들을 제조하였다.

앞서 논의된 스트레스 조건 후, 텅스텐, 산소 및 열에 노출된 시료는 28ppm의 RRT 0.60 분해물을 생성하였다. 이 분해물은 대조 시료들에서 더 낮은 수준으로 관찰되었다. 본 연구를 기초로 하여, 텅스텐은 RRT 0.60 분해물의 형성을 촉매하는 데 도움을 줄 수 있다. 대조 시료에서 관찰된 RRT 0.60 분해물의 수준은 온도 및 산소 함량도 상기 산화적 분해 반응에 기여하는 인자라는 것을 보여준다.

표준 무균성 투명 즉석 충전식(Sterile, Clean, Ready to Fill)(SCF^TM) 시린지[1㎖ Becton Dickinson(BD) 시린지, 스테인레스강 니들(needle) 27G x ½ 인치, BD Stopper 11510, West 4023/50 그레이 브로모부틸 고무를 갖는 타입 1 붕규산 유리, 피복물: Daikyo Fluro Tec와의 접촉 측면, 나머지 부분은 B2-40 피복물을 가짐, FM27/0 고무 니들 실드(shield) 및 폴리프로필렌 경질 실드 커버를 갖는 BD 경질 니들 실드]에서 표준 조건하에 RRT 0.60의 형성에 대해 텅스텐산염이 메틸날트렉손 브로마이드에 미치는 영향을 조사하기 위해 18개월의 장기간 평가를 수행하였다. 본 연구에서, 메틸날트렉손 단위 투여량 8㎎(염화나트륨 2.6㎎, 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎을 갖는 물 0.4㎖ 중의 메틸날트렉손 8㎎) 또는 메틸날트렉손 단위 투여량 12㎎(염화나트륨 3.9㎎, 에데트산칼슘 이나트륨 0.24㎎ 및 글리신 하이드로클로라이드 0.18㎎을 갖는 물 0.6㎖ 중의 메틸날트렉손 12㎎) 중의 어느 하나를 함유하는 시린지를 하기 조건: 25℃/60% RH, 30℃/75% RH 및 40℃/75% RH에서 보관하였다. 본 연구의 결과는 RRT 0.60 화합물이 25℃ 및 60% RH에서는 40ppm의 수준 및 30℃ 및 75% RH에서는 204ppm 이하의 수준으로 형성되었음을 보여준다. 40℃ 및 75% RH에서 6개월 후, 145ppm이 관찰되었다. 이들 결과들이 하기 표 2에 기재되어 있다.

RRT 0.60의 형성에 대해 "초 저" 텅스텐 시린지(Becton Dickenson)[1㎖ BD 시린지, 스테인레스강 니들 29G x ½ 인치, (초 저 텅스텐), BD Stopper 11510, West 4023/50 그레이 브로모부틸 고무를 갖는 타입 1 붕규산 유리, 피복물: Daikyo Fluro Tec와의 접촉 측면, 나머지 부분은 B2-40 피복물을 가짐, 열가소성 탄성체(TPE) 니들 실드 및 폴리프로필렌 경질 실드 커버를 갖는 BD 경질 니들 실드]에서의 메틸날트렉손 브로마이드의 저장 효과를 조사하기 위해 또 다른 안정성 연구를 수행하였다. 본 연구의 결과는 RRT 0.60 화합물이 40℃ 및 75% 상대 습도에서 6개월 또는 25℃ 및 60% 상대 습도에서 9개월 후에 25ppm 이상의 수준으로 형성되지 않음을 보여준다. 이들 결과들이 하기 표 3에 기재되어 있다.

실시예 6

화학식 II-1의 화합물 다형체의 X-선 회절 연구

실시예 2, 방법 A에 따라 제조된 화학식 II-1의 화합물 다형체의 분말 XRD 분석을 X'PERT-MPD 분말 X-선 회절계 상에서 수행하였다.

시료를 미세한 분말로 분쇄하고, 제로 백그라운드 플레이트(zero background plate)를 가진 캐비티형 시료 홀더 내에 충진시켰다. 각 위치(2θ)의 분말 X-선 회절에 의해 확인된 피크 위치들은 도 15에 도시된 바와 같다. 특정 양태에서, 본 발명은 결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물을 제공하며, 상기 형태는 도 15에 도시된 것과 거의 유사한 분말 X-선 회절 패턴을 가짐을 특징으로 한다.

실시예 7

HPLC 방법

본원 명세서에 기술된 바와 같이, 메틸날트렉손 브로마이드의 잠재적 불순물들의 검측 및 정량화는 약물 품질 및 순도의 중요하고 규제되는 측면이다. 본 발명의 또 다른 측면은 본원 명세서에서 RRT 0.60 분해물, 불순물 또는 화합물로서 및 화학식 II-1의 화합물로서도 지칭되는 불순물 A를 규제 표준에 의해 요구되는 수준에서 검측하는 데 유용한 분석 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 상기 분석 방법은 N-메틸날트렉손 브로마이드 시료에서 약 2.5ppm 수준으로 불순물 A를 검측할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 분석 방법은 N-메틸날트렉손 브로마이드 시료에서 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 수준으로 불순물 A를 검측할 수 있다. 특정 양태에서, 이러한 분석 방법은 다음과 같다:

컬럼: Prodigy ODS (3) 15cm×4.6mm, 3㎛ 입자;

유속: 1.0㎖/분;

검측: 310nm UV;

컬럼 온도: 37℃;

오토샘플러(autosampler) 온도: 5℃;

시료 용매: EDTA를 포함하는 pH 5.0 아세트산나트륨 완충액(NaOAc 약 238g을 물 3ℓ에 용해시킴으로써 제조됨, 빙초산 45㎖를 첨가하고 물로 50ℓ까지 희석시킴);

이동 상 A = 950㎖/ 50㎖/ 1㎖ 물/메탄올/TFA;

이동 상 B = 500㎖/ 500㎖/ 1㎖ 물/메탄올/TFA;

구배 프로그램:

N-메틸날트렉손 브로마이드 표준 시료의 0.0004㎎/㎖ 농도에서의 제조는 다음과 같이 수행된다: N-메틸날트렉손 브로마이드 20㎎을 2개의 개별적 100.0㎖ 용적 플라스크 내에 칭량한다. 시료 용매 50㎖를 첨가하여 N-메틸날트렉손 브로마이드를 용해시키고, 수득된 용액을 시료 용매로 용량까지 희석시킨다. 수득된 용액 2.0㎖를 제2 100㎖ 용적 플라스크 내에 피페팅한 후, 이것을 시료 용매로 해당 용적까지 희석시킨다.

(R)-N-메틸날트렉손 브로마이드 시료 내에 존재하는 화학식 II-1의 화합물의 양을 하기 수학식을 사용하여 산출한다:

상기 수학식에서,

Ai = 시료 크로마토그램으로부터의 불순물 피크의 면적;

Cr = 표준 제제 중의 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 농도(㎎/㎖);

V = 시료 용액의 용적(㎖);

RF = 화학식 II-1의 화합물에 대한 반응 인자 보정;

1000000 = 전환 인자(ppm);

Ar = 표준 크로마토그램으로부터의 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 평균 면적;

Ws = (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중량(㎎)

실시예 8

텅스텐 또는 이의 유도체의 수준은 US 제20080103438호에 기술된 방법을 포함하는 임의의 기술에 의해 측정될 수 있다. 비어있는 시린지 중의 텅스텐 또는 이의 유도체의 수준은 추출에 이은 ICP-MS 분석에 의해 측정될 수 있다. 이러한 추출 및 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 이는 문헌(참조: EPA Methods 6020A 및 200.8, 이의 전문은 참조로 인용됨)에 기술된 것들을 포함하며, 상기 문헌은 이의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다.

다양한 기술들은 시험용 유리 의료 용기로부터 텅스텐 또는 이의 유도체를 얼마나 공격적으로 제거하는지에 따라 다양한 결과들을 제공할 수 있다(즉, 산을 사용하는 기술과 같은 더 공격적인 기술은 더 높은 수준의 텅스텐 잔류물을 제거한다). 예를 들면, 유리 의료 용기를 산-함유 용액으로 세척(즉, 추출)할 수 있고, 추출물을 문헌[참조: Wang, et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 19 (1999) 937-943, "Determination of Tungsten in Bulk Drug Substance and Intermediates by ICP-AES and ICP-MS", 이의 전문은 본원 명세서에 참조로 인용됨]에 기술된 바와 같이 텅스텐에 대해 측정할 수 있다. 이와 유사한 방법론이 텅스텐-함유 잔류물 수준의 측정에 사용될 수 있다.

하기된 방법은 비어있는 시린지 중에 존재하는 텅스텐의 양을 측정하는 데 사용될 수 있는 일반적 방법이다:

1. 유리 의료 용기(예를 들면, 비어있는 시린지)를 (예를 들면, 실험실용 정제 장치인 Millipore Milli Ro 4에 의해 제조된) 정제수로 충진시키고, 상기 유리 의료 용기를 (예를 들면, 팁 캡(tip cap)으로) 밀폐시키고,

2. 상기 충진된 유리 의료 용기를 주위 온도에서 60분간 물을 함유하는 초음파 수조 안에 위치시키고,

3. 상기 유리 의료 용기를 꺼내고, 함유된 용액을 시료 용기 안에 분배하고,

4. 상기 용액 중의 텅스텐의 농도를 유도 결합 플라스마 질량 분석법(ICP/MS)에 의해 측정한다.

실시예 9

상기 일반적 반응식에 따라, 화학식 III-1의 화합물의 용액을 1M TRIS pH 8 완충액에 용해시키고, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(5몰 당량)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2일간 교반시켰다. TFA의 첨가에 의해 반응을 중지시키고, 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 분리하고, HPLC 주입을 위해 농축하였다. Sunfire 컬럼(50×250mm, C18, 5㎛, 제조원: Waters) 상에서 50㎖/분의 유속으로 5% ACN/0.1% TFA에서 출발한 후 30분에 걸쳐 10% ACN/0.1% TFA의 구배로 변화시키는 이동 상을 사용하는 제조용 HPLC 정제를 수행하였다. 수거된 분획들을 동결 건조시키고, 첫 번째 통과와 동일한 조건에서 두 번째 통과의 정제를 수행하였다. 풀링(pooled)된 분획을 역상 SPE(고체 상 추출) 튜브(Strata-X, 제조원: Phenomenex) 상에 적용시켰다(이것은 모든 잔류 액체를 제거하기 위해 진공하에 위치되었다). 이후, 20% 아세토니트릴/물을 사용하여 화합물을 용리하고, 이것을 브롬화나트륨으로 예비처리된 강 음이온 교환 SPE 튜브(Strata-SAX, 제조원: Phenomenex)을 통과시켰다. 수거된 용액을 동결 건조시켜서 화학식 II-1의 화합물을 적색 분말로서 수득하였다.

더욱 상세하게, N-(사이클로프로필메틸)-노르옥시모르폰 메토브로마이드(III-1) 100g을 열전쌍을 갖는 자기 교반된 2ℓ 플라스크 안에 충전시킨 후, 트리스(하이드록시메틸) 아미노에탄 600㎖를 첨가하였다. 이후, 슬러리를 70% 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(5당량) 180㎖로 충전시켰고, 이때 슬러리는 용액이 되고 점진적으로 색이 진해졌다. 용액을 주위 온도에서 69시간 동안 교반시키고, HPLC에 의해 62 내지 67% 전환율로 측정되었다. 이후, 용액을 트리플루오로아세트산 20㎖로 pH 2까지 충전시키고, 염화메틸렌 800㎖로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌 200㎖로 다시 세척하였다. 폐 유기 분획들을 합하고, 물 2×200㎖로 역 추출하였다. 이후, 모든 수성 분획들을 합하여 새로운 염화메틸렌 2×400㎖로 세척하였다. 이후, 층들을 분리하고, 화학식 II-3의 화합물을 함유하는 수성 부분(~1.1ℓ)을 단리하고(수율은 알려지지 않음), 정제 단계를 위해 -20℃에서 보관하였다. 전환율(%)을 평가하는 데 사용된 분석 방법은 다음과 같았다:

조대한 수성 생성물에 대한 분석 방법

Agilent 1100 HPLC

컬럼: 4.6mm×150mm Sunfire C18

λ 280nm

유속: 1㎖/분

구배:

화학식 II-3의 조 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.

Varian Prostar 320 검측기를 구비한 Varian PrepStar 펌프

컬럼: 50mm×250mm Sunfire C18 5 마이크론

λ 260nm

유속: 50㎖/분

구배

제조용 HPLC 정제의 첫 번째 통과는 주입 1회당 100㎖를 주입하고, 자동화된 분획 수거기를 사용하여 50㎖ 분획을 수거함으로써 실행하였다. 통상적으로, 분획 15-22를 수거하고, 합하고, 동결 건조시켰다.

제조용 HPLC 정제의 두 번째 통과는 물 20㎖로 희석된, 수거된 조 TFA 염 물질(화학식 II-3의 조 화합물) 각각 약 2g을 동일한 구배 및 완충 시스템을 갖는 제조용 컬럼에 다시 로딩함으로써 실행하였다. 분획 23-29를 통상적으로 수거하고, 합하였다. 이후, 상기 합해진 분획을 물로 1:1로 희석하고, 4개의 동등한 용적으로 분할한 후, 하기 방법으로 제조된 4개의 Strata-X SPE 기가 튜브(Giga Tube)(60㎖, 역상 수지 포착기) 상에 적용하였다:

ㆍ 역상 컬럼(Strata × 33 마이크론)을 위한 플러쉬(flush) 방법을 수행하고,

ㆍ 3 베드(bed) 용적의 아세토니트릴, 이어서 3 베드 용적의 물로 용리하고,

ㆍ 튜브를 5분간 진공 건조시킨 후, 20% ACN-물에 의해 목적하는 분획을 용리하고, 수거하였다(약 20㎖×4).

합해진 용액을 4개의 동등한 용적으로 분할하고, 하기 방법으로 제조된 4개의 Strata SAX SPE 기가 튜브(60㎖, 강 음이온 교환 수지) 상에 적용하였다:

ㆍ 이온 교환 컬럼 Strata SAX 55 마이크론을 위한 플러쉬 방법을 수행하고,

ㆍ 3 베드 용적의 아세토니트릴, 이어서 3 베드 용적의 1M 브롬화나트륨, 이어서 5 베드 용적의 물로 용리하였다.

목적하는 분획을 수거하고, 무색의 용액이 용리될 때까지 튜브를 20% ACN-물로 세척하였다. 총 약 45㎖×4를 수거하고, 풀링하고, 동결 건조시켰다.

동결 건조된 물질 다량을 물에 다시 용해시키고(물 150㎖ 중 약 16g) 동결 건조시켜서 화학식 II-1의 화합물 15.9g을 농적색의 솜털상 고체로서 수득하였다.

본 발명의 다수의 양태들이 기술되었으나, 본 발명의 기본적 실시예들은 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타의 양태들을 제공하도록 변경될 수 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 제공된 특정 양태들에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된다는 것을 이해할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C_1-6 지방족이고,
X^-는 적합한 음이온이다.
제1항에 있어서, X^-가 적합한 브뢴스테드 산의 음이온인, 화합물.
제2항에 있어서, 상기 브뢴스테드 산이 할로겐화수소, 카복실산, 설폰산, 황산 또는 인산인, 화합물.
제2항에 있어서, X^-가 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 설페이트, 비스설페이트, 타르트레이트, 니트레이트, 시트레이트, 비타르트레이트, 카보네이트, 포스페이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 포르메이트, 카복실레이트, 설페이트, 메틸설페이트, 트리플루오로아세테이트 또는 석시네이트인, 화합물.
제4항에 있어서, X^-가 브로마이드인, 화합물.
제1항에 있어서, R¹이 C₁ _-4 지방족이고, 상기 R²가 저급 알킬인, 화합물.
제6항에 있어서, R¹이 (사이클로알킬)알킬 그룹 또는 알케닐 그룹인, 화합물.
제7항에 있어서, R¹이 사이클로프로필 메틸 또는 알릴이고, R²가 메틸인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 II'를 갖는, 화합물.
화학식 II

화학식 II'

상기 화학식 II 및 II'에서,
X^-는 각각 적합한 음이온이다.
제9항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II-1 또는 II-2의 화합물인, 화합물.
화학식 II-1

화학식 II-2
결정성 형태의 화학식 II-1의 화합물.
화학식 II-1
(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료를 제공하는 단계;
(b) 상기 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료의 분석을 수행하는 단계; 및
(c) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 단계 (c)가 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 IV-1의 화합물의 양을 측정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양이 총 약 60ppm 미만, 약 10ppm 미만, 약 5ppm 미만, 약 3.3ppm 미만, 약 2.5ppm 미만 또는 약 1ppm 미만으로 측정됨을 포함하는, 방법.
제13항에 있어서, 단계 (c)는 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물의 양이 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 측정됨을 포함하는, 방법.
(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료를 제공하는 단계;
(b) 화학식 II-1의 화합물의 시료를 제공하는 단계:
화학식 II-1

;
(c) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 및 화학식 II-1의 화합물의 시료의 HPLC 분석을 수행하는 단계; 및
(d) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
(a) (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료의 HPLC 크로마토그램을 제공하는 단계;
(b) 화학식 II-1의 화합물의 시료의 HPLC 크로마토그램을 제공하는 단계:
화학식 II-1

; 및
(c) 상기 HPLC 크로마토그램들을 비교하여 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드의 시료 중의 화학식 II-1의 화합물의 양을 측정하는 단계
를 포함하는 방법.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기를 포함하는, 키트.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 지방족이고;
X^-는 적합한 음이온이다.
제18항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II-1의 화합물이고, 상기 키트가 (R)-N-메틸날트렉손 브로마이드, 불순물 B, 불순물 C, 불순물 D, 불순물 E, 불순물 F, 불순물 G, 불순물 H 및 불순물 I 중의 하나 이상의 참조 표준을 추가로 포함하는, 키트.
화학식 II-1
제19항에 있어서, 각각의 참조 표준이 별도의 바이알에 제공되는, 키트.
제19항에 있어서, 각각의 참조 표준이 동일한 바이알에 함께 제공되는, 키트.
화학식 III의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지(prefilled syringe)로서,
상기 프리필드 시린지는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는, 프리필드 시린지.
화학식 III

상기 화학식 III에서,
A^-는 적합한 음이온이다.
제22항에 있어서, 상기 액체 조성물이 화학식 II의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 포함하는, 프리필드 시린지.
화학식 II

상기 화학식 II에서,
X^-는 적합한 음이온이다.
제23항에 있어서, 상기 액체 조성물이 화학식 II의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 포함하는, 프리필드 시린지.
화학식 IV

상기 화학식 IV에서,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 C₁ _-6 지방족이고;
X^-는 적합한 음이온이다.
화학식 III-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지로서,
상기 프리필드 시린지는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는, 프리필드 시린지.
화학식 III-1
제25항에 있어서, 상기 액체 조성물이 화학식 II-1의 화합물을 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 포함하는, 프리필드 시린지.
화학식 II-1
제26항에 있어서, 화학식 II-1의 화합물 및 화학식 IV-1의 화합물을 총 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만으로 포함하는, 프리필드 시린지.
화학식 IV-1
물 0.4㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 8㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지로서,
상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고, 상기 프리필드 시린지는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는, 프리필드 시린지.
화학식 III-1

화학식 II-1
제28항에 있어서, 상기 액체 조성물이 염화나트륨 2.6㎎, 에데트산칼슘 이나트륨 0.16㎎ 및 글리신 하이드로클로라이드 0.12㎎을 추가로 포함하는, 프리필드 시린지.
물 0.6㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 12㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물을 포함하는 프리필드 시린지로서,
상기 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재하고, 상기 프리필드 시린지는 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는, 프리필드 시린지.
화학식 III-1

화학식 II-1
제30항에 있어서, 상기 액체 조성물이 염화나트륨 3.9㎎, 에데트산칼슘 이나트륨 0.24㎎ 및 글리신 하이드로클로라이드 0.18㎎을 추가로 포함하는, 프리필드 시린지.
(i) 물 0.4㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 8㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다):
화학식 III-1

화학식 II-1

; 및
(ii) 상기 단위 투여량을 피하 주사를 통해 대상자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 대상자가 오피오이드 유도된 변비로 고통받고 있는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 텅스텐이 50ppb(parts per billion) 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 텅스텐이 12ppb 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 액체 조성물이 에데트산칼슘 이나트륨 및 글리신 하이드로클로라이드를 추가로 포함하는, 방법.
(i) 물 0.6㎖ 중의 화학식 III-1의 화합물 12㎎, 및 화학식 II-1의 화합물을 포함하는 액체 조성물의 단위 투여량을 포함하는, 텅스텐을 실질적으로 함유하지 않는 프리필드 시린지를 제공하는 단계 (여기서, 화학식 II-1의 화합물은 약 25ppm 미만, 약 100ppm 미만, 약 125ppm 미만, 약 150ppm 미만, 약 185ppm 미만, 약 187ppm 미만 또는 약 190ppm 미만의 양으로 존재한다):
화학식 III-1

화학식 II-1

; 및
(ii) 상기 단위 투여량을 피하 주사를 통해 대상자에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
제37항에 있어서, 상기 대상자가 오피오이드 유도된 변비로 고통받고 있는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 텅스텐이 50ppb 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 텅스텐이 12ppb 미만의 양으로 존재하는, 방법.
제37항에 있어서, 상기 액체 조성물이 에데트산칼슘 이나트륨 및 글리신 하이드로클로라이드를 추가로 포함하는, 방법.
(a) 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 III의 화합물을 산화제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 방법.
화학식 III

화학식 II

상기 화학식 III 및 II에서,
A^-는 적합한 음이온이고,
X^-는 적합한 음이온이다.
제42항에 있어서, 상기 화학식 III의 화합물이 화학식 III-1의 화합물인, 방법.
화학식 III-1
제42항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 화학식 II-1의 화합물인, 방법.
화학식 II-1
제42항에 있어서, 상기 산화제가 과산화물, 벤조퀴논 또는 과산(peracid)으로부터 선택되는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 산화제가 과산화수소, 3급-부틸 과산화수소, MCPBA(메타-클로로퍼벤조산), 과아세트산, 옥손(과산화모노황산칼륨) 또는 DDQ(2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논)으로부터 선택되는, 방법.