WO2004007503A1

WO2004007503A1 - 悪心・嘔吐の治療または予防剤

Info

Publication number: WO2004007503A1
Application number: PCT/JP2003/008751
Authority: WO
Inventors: Koji Kawai; Akiyoshi Saito; Tomohiko Suzuki; Ko Hasebe; Tsutomu Suzuki
Original assignee: Toray Industries, Inc.
Priority date: 2002-07-11
Filing date: 2003-07-10
Publication date: 2004-01-22
Also published as: JPWO2004007503A1; CN1288158C; AU2003281042A1; KR20050025347A; US20060052409A1; CN1665820A; EP1522542A1; CA2492694A1

Description

明細書

悪心 ·嘔吐の治療または予防剤

技術分野

本発明は、悪心■嘔吐の治療または予防薬、特にモルヒネを代表とするォピオィド/ 作動薬の誘発する悪心■嘔吐の治療または予防薬に関する。

背景技術

オビオイド鎮痛薬、制がん剤などの催吐作用を有する薬物の投与によって生ずる悪心 .嘔吐は、患者にとって最も苦痛な副作用のひとつである。特に鎮痛薬モルヒネはがん疼痛等を有する患者に繁用されているが、頻度の高い副作用として悪心■嘔吐が知られている。このモルヒネによる悪心■嘔吐に対しては、ドンべリドンゃハロペリドールなどの D₂拮抗薬、また 5-HT₃拮抗薬を含む制吐剤が使用されているが、いずれの制吐薬も有効性が明確であるとはいえない。特に、投与初期において鎮痛薬として十分なモルヒネ投与量を確保できないことが多く、患者の QOL (Qua l i ty of L i fe)を低下させる要因となっている。また 5- HT₃拮抗薬が制がん剤の嘔吐に著効を示すことが見出され、現在広く用いられているが、近年、制がん剤投与後 2曰から数日間にわたって生ずる遅発性嘔吐に対しては有効性に乏しいことが明らかとなり、新たな問題となっている。さらに、近年タキキニン拮抗薬の悪心 ·嘔吐の治療効果も報告されているが、未だ実用には至っておらず、依然として優れた悪心■嘔吐の治療または予防薬の開発が望まれている。

ところで、ォピオイド受容体には、《5、 ίの 3種が存在し、モルヒネ誘発の嘔吐に対し受容体拮抗薬が制吐作用を有するとの報告があり、例えば、 B i u l l Eskp B i o l Med 103， 586-588, (1987)には、オビオイド；作動薬であるモルヒネによる悪心■嘔吐作用を拮抗薬であるナロキソンが抑制するとの記載がある。しかし、拮抗薬は作動薬であるモルヒネの鎮痛作用も同時に阻害してしまうため、悪心■嘔吐の治療薬としての臨床上の意義は低い。

一方、 <5拮抗薬に関する具体的な制吐作用の開示はないが、制吐剤としての可能性を示唆する報告がある (例えば Eur J Pharmaco l 128, 143-150, (1986) . US 5681830. US 5574159. US 5552404. Lancet 1 , 714-716, (1982) .などがある。）。しかし他方では、 S拮抗薬の制吐作用を否定する報告もあり（例えば B i u l l Eskp B i o l Med 103, 586-588，（1987) ·には、モルヒネ誘発嘔吐作用を 5 拮抗薬 I C卜 154129は抑制できないとの記載がある）、全ての (5拮抗薬が制吐作用を示すとは限らない。また制吐作用には/ 及び <5受容体が関与しているとの報告があり（例えば、 B i u l l Eskp B i o l Med 103, 586-588, (1987)がある。 ) 、制吐剤としては、 μ、 <5拮抗性のバランスが優れた化合物が有用と考えられ、化合物がそのような効果をもっか否かは実際に化合物を合成、評価しない限リ予測することは困難といえる。

さらに、（5受容体拮抗薬は一般にモルヒネの鎮痛作用に対する阻害作用は弱いことが知られているが、特にモルヒネの鎮痛効果を減弱させない制吐剤としては、 β、 8拮抗性のバランスが優れた化合物が有用と考えられる。

また、本願になる化合物群には他の用途として、ォピオイドにより発現する依存ゃ耐性の改善効果（US 5352860)、免疫調節、免疫抑制、リウマチ治療用途 (W0 9513071 , W0 9107966, W0 9517189)、コカイン依存の治療用途（US 541 1965)、鎮咳用途 (W0 9414445)が開示されているが、本発明になる悪心■嘔吐に対する治療または予防効果についてなんら示唆するものではない。

さらに、モルヒナン誘導体で制吐作用を示すものとしては、特開平 1 - 68376記載のォキシモルホン 4級塩化合物、 W0 01 13909記載の N-メチルナロルフインなどが報告されているが、本願に記載されたインドロモルヒナン誘導体、キノリノモルヒナン誘導体および 7 -べンジリデンモルヒナン誘導体に関する有用な悪心■嘔吐に対する治療または予防効果を予測させるものではない。

発明の開示

本発明は、催吐作用を有する薬物が惹起する悪心■嘔吐に対して広く適用できる治療または予防薬、特にモルヒネを代表とする作動薬の誘発する悪心■嘔吐の治療または予防剤を提供することを目的とする。

本願発明者らは上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、制吐作用を示すと共に、副作用が少なく、モルヒネの鎮痛効果を減弱させる効果が弱い特定のモルヒナン誘導体化合物群を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、一般式（ I )

( I )

[式中 R¹は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラニルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、またはチォフエ二ルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）を表し、 R²、 R³は相互に独立して水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 5のアルケニルォキシ、炭素数 7から 16のァラルキルォキシ、炭素数 7から 16のァリールアルケニルォキシ、炭素数 2から 6のアルカノイロキシ、炭素数 4から 6 のアルケノイロキシ、炭素数 7から 16のァリ一ルアルカノイロキシ、または炭素数 2から 10 のアルキルォキシアルコキシを表し、 R⁴、 R⁵は結合して- 0-、 - S -、 - CH₂-を表すか、相互に独立して、 R⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のァルコキシ、または炭素数 2から 6のアルカノイロキシを、 R⁵が水素を表し、 R⁶は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 6のァルケニル、炭素数 7から 16のァリールアルキル、炭素数 7から 16のァリールアルケニル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、炭素数 2から 12のアルコキシアルキル、 C00H、炭素数 2から 6のアルコキシカルボニルを表し、 - Q-は、

(ここで Xは酸素、硫黄、 CH=GHまたは NR⁷ (R⁷は水素、炭素数 1から 5のァルキル、炭素数 3から 5のァルケニル、炭素数 7から 13 のァリ一ルカルポニル、炭素数 1から 5のアルキルスルホニル、炭素数 6から 12 のァリ一ルスルホニル, 炭素数 7から 13のァラルキルスルホニル、炭素数 7から 16のァラルキル、炭素数 7から 16のァリールアルケニル、または炭素数 2から 6のアルカノィルを表す）、 Yは Nまたは CH、 Zは 2から 5の炭素原子よりなる架橋（ただし、そのうち 1以上の炭素が窒素、酸素、硫黄で置き換わっていてもよい）を表し（ただし, 該骨格炭素 2から 3を含む、炭素数 5から 12の芳香環またはへテロ芳香環、炭素数 5から 9のシクロアルキル環が縮合していてもよく）、またフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、ォキソ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ, フエニル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、イソチオシアナト、 SR⁸、 S0R⁸、 S00R⁸、（CH₂) _r0R⁸、（CH₂) _rC00R⁸、 S00NR⁹R'。、 C0NR⁹R¹。、（GH₂) _rNR⁹R¹。、

(CH₂) _rN (R⁹) COR¹⁰

(ここで rは 0から 5の整数を表し、 R⁸は炭素数 1力、ら 5のアルキルを表し、 R⁹、 R^1Dは互いに独立に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）の中から選ばれる 1以上の置換基により置換されていてもよい） ]

で示されるモルヒナン化合物が悪心■嘔吐の予防または治療薬として使用しうることを提供する。

図面の簡単な説明

図 1は、フエレツ卜にモルヒネを 0. 1 -3 mg/kg皮下投与した時の嘔気 '嘔吐の発現回数を示す。結果は全観察時間の 30分毎における嘔気■嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 2は、フェレットにおけるモルヒネ（0. 6 mg/kg) 誘発性嘔気，嘔吐に対する NT I (5 tng/kg) の皮下投与効果を示す。結果は全観察時間の 30分毎における嘔気■嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

発明を実施するための最良の形態本発明の実施は、一般式（ I ) で示される化合物が好ましく用いられる。特に、 —般式（ I ) の化合物の中でも好ましい置換基として以下のものをあげることがでさる。

R¹としては、水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラニルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、チオフェニルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）が好ましく、特に炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 3から 7のアルケニルが好ましく、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ァリル、ブテニルが好ましく、特にシクロプロピルメチル、ァリルがより好ましい。

R²としては、水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 7から 16のァラルキルォキシ、炭素数 2から 6のアルカノイロキジが好ましく、具体的には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジロキシ、フエネチルォキシ、ァセトキシ、プロパノィルォキシ、特に水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジロキシ、ァセトキシが好ましい。

R³としては、水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 7から 16のァラルキルォキシ、炭素数 2から 6のアルカノイロキシ、炭素数 7から 16 のァリールアルカノイロキシが好ましく、具体的には、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンジロキシ、フエネチルォキシ、ァセトキシ、プロパノィルォキシ、ベンゾィルォキシ、特に水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジロキシ、ァセトキシ、ベンゾイロキシが好ましい。

R R⁵としては、結合して- 0-、 -S-のものか、相互に独立して、 R⁴が水素、ヒドロキジ、炭素数 1から 5のアルコキシ、または炭素数 2から 6のアルカノイロキシであり、 R⁵が水素のものが好ましく、特に R⁴、 R⁵が結合して- 0-のものが好ましい。

R⁶は、水素、炭素数 1から 5のアルキル、 G00H、炭素数 2から 6のアルコキシカルボニルのものが好ましく、具体的には、水素、メチル、ェチル、プロピル、特に水素、メチルが好ましい。 -Q—は、

で表される有機基が好ましい。

Xとしては酸素、 NR⁷が好ましく、 R⁷は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 6のアルカノィルが好ましく、具体的には、水素、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ァセチル、プロパノィル、特に水素、メチル、ァセチルが好ましい。

Z は 2から 5の炭素原子よりなる架橋（ただし、そのうち 1以上の炭素が窒素、酸素、硫黄で置き換わっていてもよい）が好ましく、特に- (CH₂) ₂-、 - (CH₂) ₃-、 - (GH₂) ₄ -、 - (CH₂) ₅-、 -（CH₂) ₂-0-、 - (CH₂) ₂- S -、一（CH₂) ₂— NR⁷ - (R⁷は水素、炭素数 1 から 5のアルキル、炭素数 2から 6のアルカノィルが好ましく、具体的には、水素、メチル、ェチル、プロピル、プチル、ァセチル、プロパノィル、特に水素、メチル、ァセチルが好ましい）がより好ましい。

また、有機基の置換基としてはベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロペンタン縮合環、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、ォキソ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、イソチオシアナト、 SR⁸、 S0R⁸、 S00R⁸、（CH₂) _r0R⁸、 (GH₂) _rC00R⁸、 S00NR⁹R'°、 C0NR⁹R'° (CH₂) _rNR⁹R'。、（CH₂) _rN (R⁹) C0R'° (ただし rは 0 から 5の整数を表し、 R⁸は炭素数 1から 5のアルキルを表し、、 R^1Gは互いに独立に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）が好ましく、特にベンゼン縮合環、シクロへキサン縮合環、シクロペンタン縮合環、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ェチル、イソプロピル、ヒドロキシ、ォキソ、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、イソチオシアナト、メチルチオ、ェチルチオ、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、メトキシメチル、ェトキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルポ二ルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルァミノ、ジメチルアミノメチル、ァミノが好ましい。また無置換のものも好ましいもののひとつである。しかしながら、本発明はこれらに限定されるものではない。

薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられるが、これもまたこれらに限られるものではない。

また、本発明の一般式（ I ) の化合物は、例えば W0 9414445, W0 971 1948, W08900995, W0 9531463， Heterocyc l es. 45， 2109, (1997)等に記載された方法で製造することができる。

—般式（ I ) の化合物の制吐効果は文献（Eur.丄 Pharmaco l . 374 (1999) 77- 84) に記載の方法を用いて確認することができるが、必ずしも本試験方法に限定されるものではない。

本発明で用いる一般式（ I ) の化合物は、癌の治療のための放射線療法、毒物、毒素、代謝障害（例、胃炎）、妊娠によるつわり、回転性めまい、動揺病（例、乗物酔い等）、術後症、胃腸障害、胃腸運動低下、内臓痛（例、心筋梗塞、腹膜炎）、偏頭痛、頭蓋間圧上昇、高山病のような頭蓋間圧下降などにより引き起こされる嘔吐の抑制に有用である。この嘔吐には、悪心、吐き気および嘔吐が含まれ、嘔吐には急性嘔吐、遅延嘔吐および前駆嘔吐が含まれる。

具体的には、本発明で用いる一般式（ I ) の化合物は、以下に示す催吐作用を有する薬物により惹起される嘔吐の抑制に極めて有用である。 (1)制癌剤（抗腫瘍薬）：例えばシクロホスフアミド、カルムスチン、ロムスチン、クロランプシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ビンカァルカロイド類（例、エトポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン等）、麦角アルカロイド類（例、麦角アルカロイド、プロモクリブチン等）、フマギリン誘導体（例、（3 R， 4S， 5 S， 6 R) — 5—メトキシ— 4- 〔（2 R， 3 R) -2— メチル -3- (3-メチル -2-ブテニル）ォキシラニル〕 -1-ォキサスピロ〔2. 5〕ォクト -6-ィル（クロロアセチル）力ルバメート等）、メソ卜レキセ一ト、ェメチン、ムスチン、シスブラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C、ブレオマイシン、ァスパラギナーゼ、ダウノルビシン、フロクスゥリジン、シタラビン、フルォロウラシル、メルカプトプリン、ミト一テン、プロカルバジン、ストレブトゾシン、タモキシフェン、チォグァニン、ブスルファン等、

(2)抗生物質：例えばエリスロマイシンまたはその誘導体（例、エリスロマイシン A, B， Cまたは Dなどのエリスロマイシンまたはその誘導体（例、 N-デメチル -N—イソプロピル- 8， 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6, 9-へミアセタールなど）、クラリスロマイシン等）、アミノグリコシド（例、スプレブトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン等）、ァクチノマイシン、アドリアマイシン、シクロへキシミド等、

(3)モルヒネもしくはその誘導体またはその塩（例、モルヒネまたはその塩などのオビオイド鎮痛剤、アポモルフインまたはその塩などの男性勃起不全（インポテンス）治療薬およびパーキンソン病治療薬（ドーパミン D₂受容体作動薬）等）、

(4)その他、オビオイド受容体作動薬などの下痢治療剤（例、口ペラミド）、抗新生物薬（例、ヒドロキシゥレア）、ホスホジエステラーゼ IV阻害剤などの抗喘息薬（例、ロリプラム）、ヒスタミン、ピロカルピン、プロ卜べラトリン、レポドパ、テオフィリン、ヒドロキシカルバミド、チォテパ、カルポプラチン、ェピルビシン等。

催吐作用を有する薬物には上記した物質が数種（好ましくは 2- 3種）組み合わされた薬剤も含む。本発明で用いられる一般式（ I ) の化合物は上記したなかでもオビオイドァゴニス卜により誘発される嘔吐に有効に用いられ、具体的には、モルヒネもしくはその誘導体またはその塩などのオビオイド鎮痛剤、オビオイド受容体作動薬などの下痢治療剤（例、口ペラミド）、特にモルヒネもしくはその誘導体またはその塩などのオビオイド鎮痛剤に起因する嘔吐に対して用いるのが好ましい。

また、一般式（ I ) の化合物は、毒性が低く、安全である。したがって、哺乳動物（例えば、ハムスター、ネコ、フェレット、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなど）に対する、嘔吐抑制剤として有用である。

本発明の悪心■嘔吐の治療または予防剤は、薬学的に許容されうる担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴法を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル、トローチ剤、マイクロカプセル等の徐放性製剤、口腔内速崩壊剤、坐剤として経口または非経口的に投与することができる。これら剤型は、公知の製剤技術によって製造することができる。

上記薬学的に許容されうる担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。

上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシゥ厶、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D-マンニトール、デキス卜リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ァラビヤゴム、ゼラチンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセル口一ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理食塩水、ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。

上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D -マンニ！ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。

上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D- マンニトールなどが挙げられる。

上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。

上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フヱネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

また本剤は、（1) 一般式（ I ) の化合物に上記に記載した催吐作用を有する薬物を含有した製剤（医薬組成物）として、あるいは (2) —般式（ I ) の化合物と催吐作用を有する薬物とを別個に製剤化されたものを別々にあるいは同時に使用されうる。本剤の投与量は患者の症状や年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択される力成人に対する有効成分は 1 日 0. 1； gから 100 g好ましくは 1 i g力、ら 1gであり、特に 10〃 gから 100m_gであり、それぞれ 1回または数回に分けて投与することができる。

本剤を悪心，嘔吐の治療または予防薬として用いるときに、嘔吐の軽減、嘔吐の予防、制吐作用の増強の目的として、自律神経応答阻害剤、抗ドーパミン作用剤、セロトニン拮抗剤〔例、オンダンセトロン（Ondansetron (Zof ran)) またはその徐放性製剤（ゾフランジデイス（Zof ran Zydis)) ，グラニセトロン

(granisetron (Kytri 1)) ,ァザセ卜ロン（azasetron (Serotone)) ,ラモセ卜ロン (ramosetron (Nasea))、メトクロプフミ卜 Unetoclopramide (Pr jmperan))ま 7:はその徐放性製剤（プラミジン（Pramidin)) , トロピセトロン（tropisetron (Novoban) ) ，モサプリド（Mosapride (Gasmotin)) ，およびドラセトロン

(Dolasetron (Anemet) ) 等。その他、パロノセトロン (pa I onosetron (RS-42358- 197)) ，イタセトロン（Itasetron (U-98079A) ) ，インジセトロン（Indisetron (N-3389) ) ， KAE-393, R -ザコプリド (SL-920241) , レリセトロン（F- 0930-RS) , E- 3620, Ro-93777等〕、ヒスタミン拮抗剤、副交感神経抑制剤、制吐剤（例、メトビマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフエ二ドールなど）、糖質ステロイド〔例、酢酸コルチゾン（Cortone) ,ヒドロコルチゾン

(Cortril, Hydrocorton) またはそのリン酸ナトリウム塩 (Hydrocortisone soluble) 、テキサタゾン (Corson, decaderon、 Decaderon S) またはその醉酸塩（デカドロン A水性懸濁注射液など）、リン酸ナトリウム塩（Deoadron デ力ドロン注射液、デカドロン S) もしくは硫酸ナトリウム塩（デキサ 'シエロソン注、デキサ 'シエロソン注 B) , ベタメタゾン（Rinderon, Betonelan) またはそのリン酸ナトリウム塩（Rinderon) もしくは酢酸塩（リンデロン懸濁）、プレドニゾロン（Predonine、プレドニゾロン錠など）またはその酢酸塩

(Predonine soluble) もしくはリン酸ナトリウム塩（ドージロン注）、酢酸ブチル塩（コーデルコ一トン）もしくはコハク酸ナトリウム塩（水溶性プレドニン），メチルプレドニゾロン（Medrol)またはその酢酸塩（Depo- Medrol ) もしくはコハク酸ナトリウム塩（So卜 Medrol) 、酢酸トリアムシノロン（Kenacort) 、その他のグルココルチコィド活性を持つステロイドなどの副腎皮質ステロイドまたはその塩〕、クロールプロマジンなどの精神安定剤、トランキライザー等を併用されうる。特に、オンダンセトロンなどのセロトニン拮抗剤またはデキサメタゾン、その酢酸塩、リン酸ナトリウム塩もしくは硫酸ナトリウム塩などの糖質ステロイドを好ましく併用されうる。

また本剤は、一般式（ I ) の化合物に上記に記載したセロトニン拮抗剤などの併用薬とを含有する製剤（医薬組成物）として使用することができる。

さらに、また本剤は、（1 ) 一般式（ I ) の化合物、催吐作用を有する薬物およびセロトニン拮抗剤とを含有する製剤（医薬組成物）、（2 ) —般式（ I ) の化合物、催吐作用を有する薬物および糖質ステロイドとを含有する製剤（医薬組成物）、（3 ) —般式（ I ) の化合物、催吐作用を有する薬物、セロトニン拮抗剤および糖質ステロイドとを含有する製剤（医薬組成物）として使用することがでさる。

本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、催吐作用を有する薬物を先に投与し、嘔吐発症前もしくは発症後に一般式（ I ) の化合物を投与してもよいし、一般式（ I ) の化合物を先に投与し、その後で催吐作用を有する薬物を投与してもよい。両薬物を時間をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、催吐作用を有する薬物を先に投与する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後 1分- 3日以内、好ましくは 10分- 1 曰以内、より好ましくは 15分- 1時間以内に一般式（ I ) の化合物を投与する方法が挙げられる。また一般式（ I ) の化合物を先に投与する場合、一般式（ I ) の化合物を投与した後、 1分- 1 曰以内、好ましくは 10分- 6 時間以内、よリ好ましくは 15分から 1時間以内に催吐作用を有する化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の医薬にセロトニン拮抗剤または糖質ステロイドを組み合わせて併用する場合、セロ卜ニン拮抗剤または糖質ステロイドは一般式（ I ) の化合物からなる医薬と同時期に投与してもよいが、異なる時期に投与してもよい。これらの薬物を時間をおいて投与する場合、例えば催吐作用を有する薬物を先に投与する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後、 1分- 3曰以内、好ましくは 10分- 1 日以内、より好ましくは 15分 - 1時間以内に投与する方法が挙げられる。

実施例以下に、参考例および実施例に基づいて本発明をよリ詳細に説明する。

参考例 1

NTI (Naltr indole, 丄) の製造：

ナルトレキソン塩酸塩（150 g) をエタノール（2.5 L) に縣濁し、フエニルヒドラジン（45.1 g) 、メタンスルホン酸（382 g) を加え、 2 時間加熱還流した。室温まで冷却し、一夜放置したところ固体が析出した。この固体を濾取し、少量のエタノールで洗浄した（粗収量 156.87 g, 77%) 。この粗生成物をメタノール

(4.3 L) に溶解し、約 3 Lにまで濃縮した後、室温で晶析した（104.45 g, 52%) 。母液から 2晶（33.92 g, 17%) 、 3晶（9.10 g, 4.5%) を取り、計 73% の収率で目的物を得た。 Amax 225, 282, El MS m/z 414 (M+)。

参考例 2

17 - （シクロプロピルメチル） -6， 7-ジデヒドロ- 4， 5ひ -エポキシ- 3, 14 -ジヒドロキシ- 7' -メチルスルフィニル -6, 7-2' ,3' -インドロモルヒナン高極性成分-メタンスルホン酸塩（化合物 2) の製造：

WO 9407896の実施例 16に記載の方法で製造した。

参考例 3

17- (シクロプロピルメチル） -6， 7-ジデヒドロ- 4， 5 -エポキシ- 3, 14iS-ジヒドロキシ- Γ ,7' -トリメチレン- 5' -フルォロ- 6, 7- 2' ,3' -インドロモルヒナン -メタンスルホン酸塩（化合物 3) の製造：

WO 9711948の実施例 10に記載の方法で製造した。

参考例 4

17- (シクロプロピルメチル） -6, 7 -ジデヒドロ- 4, 5ひ-エポキシ - 3, 14j8-ジヒドロキシ- 6' ,7' -シクロへキセノ - -メチル -6, 7-2' ,3' -インドロモルヒナン■メタンスルホン酸塩（化合物 4) の製造：

Heterocycles. 45, 2109, (1997). に記載の方法で製造した。

参考例 5

17- (シクロプロピルメチル） -6, 7-ジデヒドロ- 4, 5 Of-エポキシ - 3, 14)3-ジヒドロキシ- 6, 7-2' ,3' -キノリノモルヒナン■メタンスルホン酸塩（化合物互）の製造：

W0 9843977の参考例 1に記載の方法で製造した

参考例 6 17- (シクロプロピルメチル） -6, 7-ジデヒドロ- 4, 5ひ-エポキシ- 3, 14/8-ジヒドロキシ- 6,7- 2' ，3' - (4' -メチルキノリノ）モルヒナン■メタンスルホン酸塩（化合物 6) の製造：

W0 9843977の実施例 19に記載の方法で製造した。

参考例 7

7-ベンジリデン -17- (シクロプロピルメチル） - 4,5 -ェポキシ-3,14；8-ジヒドロキシ -6-ォキソモルヒナン（化合物 7) の製造：

WO 9321188 実施例 1に記載の方法で製造した。

実施例 1

モルヒネ誘発嘔気■嘔吐に対する NTIの抑制効果：

実験動物には雄性フェレットを用いた。嘔気および嘔吐の発現回数は、モルヒネを投与直後から 1時間、目視観察により測定した。

雄性フエレツ卜にモルヒネ（0.1-3 mg/kg) を皮下投与すると、特に低用量側において顕著に嘔気および嘔吐を誘発した。次にモルヒネ（0.6 mg/kg) の嘔気および嘔吐誘発作用に対する、 NTI (5 mg/kg) の 30 分前皮下投与の効果を検討した。 NT Iによる、モルヒネ誘発嘔気■嘔吐の抑制効果を図 1, 2に示す。実施例 2

モルヒネ誘発嘔気■嘔吐に対する被験化合物の抑制効果：

実験動物には雄性ビーグルを用いた。嘔気および嘔吐の発現は、モルヒネ投与後 10分間の反応を目視観察することで測定した。

雄性ビーグルにモルヒネ（0.5 mg/kg) を前脚静脈内投与すると、特に投与よリ 5分以内に嘔気および嘔吐が誘発された。被験化合物をモルヒネ投与の 15 分前に前脚静脈内投与した際、モルヒネ誘発嘔気■嘔吐の抑制効果を示した投与量を表 1に示す。

表 1 各種化合物の制吐作用

被験化合物用量 (mg/kg)

化合物 2 (参考例 2) 1.0

化合物 3 (参考例 3) 1.0

化合物 4 (参考例 4) 3.0

化合物 5 (参考例 5) 1.0

化合物 6 (参考例 6) 3.0

化合物 7 (参考例 7) 1.0

以上より、被験化合物がモルヒネ誘発嘔気■嘔吐に対して顕著な改善効果を有することが明らかとなった。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式（ I )

[式中 R ま水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキル、炭素数 5から 7のシクロアルケニルアルキル、炭素数 6から 12のァリール、炭素数 7から 13のァラルキル、炭素数 3から 7のァルケニル、フラニルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）、またはチォフエ二ルアルキル（ただしアルキル部の炭素は 1から 5である）を表し、 R²、 R³は相互に独立して水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のアルコキシ、炭素数 3から 5のアルケニルォキシ、炭素数 7から 16のァラルキルォキシ、炭素数 7から 16のァリールアルケニルォキシ、炭素数 2から 6のアルカノイロキシ、炭素数 4から 6 のアルケノイロキシ、炭素数 7から 16のァリールアルカノイロキシ、または炭素数 2から 10 のアルキルォキシアルコキシを表し、 R⁴、 R⁵は結合して- 0-、 -S-, - CH₂-を表すか、相互に独立して、 R⁴が水素、ヒドロキシ、炭素数 1から 5のァルコキシ、または炭素数 2から 6のアルカノイロキシを、 R⁵が水素を表し、 R⁶は，水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 2から 6のァルケニル、炭素数 7から 16のァリールアルキル、炭素数 7から 16のァリールアルケニル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、炭素数 2から 12のアルコキシアルキル、 C00H、炭素数 2から 6のアルコキシカルボ二ルを表し、 - Q-は、

(ここで Xは酸素、硫黄、 CH=GHまたは NR⁷ (R⁷は水素、炭素数 1から 5のアルキル、炭素数 3から 5のァルケニル、炭素数 7から 13のァリールカルボニル、炭素数 1から 5のアルキルスルホニル、炭素数 6から 12 のァリ一ルスルホニル、炭素数 7から 13のァラルキルスルホニル、炭素数 7から 16のァラルキル、炭素数 7から 16のァリールアルケニル、または炭素数 2から 6のアルカノィルを表す）、 Yは Nまたは GH、 Zは 2から 5の炭素原子よりなる架橋（ただし、そのうち 1以上の炭素が窒素、酸素、硫黄で置き換わっていてもよい）を表す（ただし、該骨格炭素 2から 3を含む、炭素数 5から 12の芳香環またはへテロ芳香環、炭素数 5から 9のシクロアルキル環が縮合していてもよく）、またフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数 1から 5のアルキル、ヒドロキシ、ォキソ、炭素数 1から 5のアルコキシ、トリフルォロメチル、トリフルォロメトキシ、シァノ、フエニル、炭素数 1から 5のヒドロキシアルキル、イソチオシアナト、 SR⁸、 S0R⁸、 S00R⁸、（GH₂) _r0R⁸、（CH₂) _rG00R⁸、 S00NR⁹R¹°、 C0NR⁹R'。、（CH₂) _rNR⁹R'⁰、

(0Η₂) _ΓΝ (^) 00^° (ここで rは 0から 5の整数を表し、 R⁸は炭素数 1から 5のアルキルを表し、 R⁹、 R^1Qは互いに独立に水素、炭素数 1から 5のアルキル、または炭素数 4から 7のシクロアルキルアルキルを表す）の中から選ばれる 1以上の置換基により置換されていてもよい） ]

で示されるモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする悪心■嘔吐の治療または予防剤。

2 . —般式（ I ) において- Q-が

(Xは前記定義に同じ、該構造は前記の置換体を含む）である、請求項 1の悪心■嘔吐の治療または予防剤。

3 . 一般式（ I ) において- Q-が

(Zは前記定義に同じ、該構造は前記の置換体を含む）である、請求項 1の悪心■嘔吐の治療または予防剤。

4 . 一般式（ I ) において、 R⁴、 R⁵が結合して- 0-である、請求項 4の悪心 '嘔吐の治療または予防剤。

5 . 治療または予防の対象がオビオイド/ ァゴニスト作用を有する化合物により誘発される悪心■嘔吐である請求項 1乃至 4記載の悪心■嘔吐の治療または予防剤。

6 . オビオイドァゴニスト作用を有する化合物がモルヒネであることを特徴とする請求項 5記載の悪心 ·嘔吐の治療または予防剤。