CN1665820A - 用于预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂 - Google Patents

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Abstract

用于恶心/呕吐的治疗剂或预防剂，含有通通式(I)表示的吗啡喃(morphinane)衍生物(其中R1表示环丙甲基等；R2和R3分别表示羟基，甲氧基等；R4和R5互相键合形成－O－等；R6表示氢等，以及Q表示可被选择性取代的(II)等，条件是X表示NH，NMe等)或其药理学可接受的酸加成盐作为活性剂。该化合物或盐用于为治疗由具有催吐活性的药物引起的呕吐而广泛应用的药物中，特别是用于由吗啡代表的μ激动剂引发的恶心/呕吐的治疗剂或预防剂中。

Description

用于预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂
技术领域
本发明涉及用于预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂。具体是，本发明涉及预防由吗啡代表的μ-阿片(opioid)激动剂引起的恶心和呕吐的治疗剂或预防剂。
背景技术
由服用催吐药物如阿片止痛剂和抗癌药物引起的恶性和呕吐是病人经受的最痛苦的副作用之一。尤其是，癌症病人通常使用的止痛剂吗啡经常引起恶心和呕吐的副作用是公知的。由于含吗啡，D2拮抗剂如多潘立酮和氟哌啶醇或抗呕吐药物包括5-HT3拮抗剂被用于预防恶心和呕吐，但这些药物的抗呕吐效果不清楚。特别是，以吗啡给药的最初阶段，很多时候由于吗啡引起恶心和呕吐，给药剂量不足以减轻痛苦。这是使病人的生命质量(QOL)变差的原因之一。已知5-HT3拮抗剂对抗癌药物具有显著的抗呕吐效果，现在普遍使用。但是，最近发现下列问题：5-HT3拮抗剂对抗癌药物给药后2天或几天后发生的延迟呕吐具有很差的效果。最近，速激肽拮抗剂对预防恶心和呕吐的治疗效果已有报道，但还没有实际应用。目前对用于预防恶心和呕吐的优良预防剂和治疗剂存在需求。
三种阿片受体是已知的，即μ，δ和k受体，有报道μ-受体的拮抗剂对由吗啡引起的呕吐具有抗呕吐效果。例如，在Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987)描述了μ-拮抗剂，纳洛酮(naloxone)对由于μ-阿片激动剂，即吗啡引起的恶心和呕吐具有抗呕吐效果。但是，μ-拮抗剂同时不希望地抑制了μ-激动剂吗啡的止痛效果。因此，μ-拮抗剂作为预防恶心和呕吐的治疗剂的临床价值很低。
实际上没有关于δ-拮抗剂的抗呕吐效果的报道，但在某些文献中，有建议δ-拮抗剂作为抗呕吐制剂的可能性(例如，Eur.J.Pharmacol.128，143-150，(1986)，US专利5,681,830，5,574,159和5,552,404，以及Lancet 1，714-716，(1982))。另一方面，一些报道反驳δ-拮抗剂的抗呕吐效果(例如，Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987))。这篇文献报道了δ-拮抗剂ICI-154129不能抑制由吗啡引起的呕吐)。因此不是所有的δ-拮抗剂都具有抗呕吐的效果。还有些报道涉及μ-和δ-受体的抗呕吐作用(例如，Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987))。因此有用的抗呕吐化合物优于μ-和δ-拮抗平衡。但是预测某一具体化合物是否具有这种效果是困难的。因此，必须实际合成和评价化合物。
通常，δ-受体拮抗剂对吗啡的止痛效果有较弱的抑制作用。特别建议具有优异的μ-和δ-拮抗平衡的化合物作为不会抑制吗啡的止痛作用的抗呕吐剂。
本发明的化合物的下列用途已经公开：对阿片抗依赖性和抗耐受性的改进作用(US专利5,352,860)；免疫调节、免疫抑制和类风湿性关节炎的治疗用途(PCT公开号WO95/13071，WO91/07966和WO95/17189)；可卡因依赖性的治疗(US专利5,411,965)；和止咳用途(PCT公开号WO94/14445)。但是这些报道没有揭示任何关于本发明的抗恶心和抗呕吐的治疗和预防作用。
公开号为1-68376的日本未审查专利申请中的羟吗啡酮(oxymorphone)季盐化合物和PCT公开号WO01/13909中的N-甲基烯丙吗啡被报道用作具有抗呕吐作用的吗啡喃衍生物。但是本发明的吲哚吗啡喃(indolomorphinan)衍生物、喹啉并吗啡喃(quinolinomorphinan)衍生物和7-苯亚甲基吗啡喃衍生物抗恶心和呕吐的治疗和预防作用在这些报道中没有揭示。
发明内容
本发明的目的是提供广泛用于预防由致呕吐药物给药引起的恶心和呕吐的治疗剂或预防剂。特别是，本发明的目的是提供预防由吗啡代表的μ-激动剂引起的恶心和呕吐的治疗剂或预防剂。
为达到上述目的，本发明人进行了详细的研究并发现由具体的吗啡喃(morphinan)衍生物组成的化合物组显示出抗呕吐活性，同时副作用少，而且几乎不减弱吗啡的止痛效果。
本发明提供了由下式(I)表示的吗啡喃化合物：
该化合物可被用作预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其中R1表示氢原子，1-5个碳原子的烷基，4-7个碳原子的环烷基烷基，5-7个碳原子的环烯基烷基，6-12个碳原子的芳基，7-13个碳原子的芳烷基，3-7个碳原子的烯基，呋喃烷基(其中烷基部分具有1-5个碳原子)，或苯硫基烷基(其中烷基部分具有1-5个碳原子)；R2和R3相互独立，表示氢原子，羟基，1-5个碳原子的烷氧基，3-5个碳原子的烯氧基，7-16个碳原子的芳烷氧基，7-16个碳原子的芳烯氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，4-6个碳原子的烯酰氧基(alkenoyloxy)，7-16个碳原子的芳基烷酰氧基，或2-10个碳原子的烷氧基烷氧基；R4和R5共同形成了-O-，-S-，或-CH2-键，或互相独立地，R4表示氢原子，羟基，1-5个碳原子的烷氧基，或2-6个碳原子的烷酰氧基，R5则表示氢原子；R6表示氢原子，1-5个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，7-16个碳原子的芳烷基，7-16个碳原子的芳烯基，1-5个碳原子的羟烷基，2-12个碳原子的烷氧基烷基，COOH-基团，或2-6个碳原子的烷氧羰基；以及-Q-表示下列基团：
Figure A0381600600072
或
(这些结构可具有下列取代基中的一个或多个：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氧基基团、1-5个碳原子的烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基、氰基基团、苯基基团、1-5个碳原子的羟烷基、异硫氰基基团、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10和(CH2)rN(R9)COR10(其中r表示0-5的整数，R8表示1-5个碳原子的烷基，R9和R10相互独立，表示氢原子、1-5个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基烷基)，以及X表示氧原子、硫原子、CH＝CH、或NR7基团(其中R7表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、3-5个碳原子的烯基、7-13个碳原子的芳羰基、1-5个碳原子的烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳磺酰基、7-13个碳原子的芳烷基磺酰基、7-16个碳原子的芳烷基、7-16个碳原子的芳烯基、2-6个碳原子的烷酰基)；Y表示氮原子或CH基团，以及Z表示2-5个碳原子的桥键(其中一个或多个碳原子可被氮、氧、或硫原子代替，5-12个碳原子的芳环或杂芳环或5-9个碳原子的环烷基环可被稠合为共用2或3个骨架碳原子)。
附图说明
图1是当雪貂皮下注射0.1-3mg/kg吗啡时恶心和呕吐的频率。以观察期间每30分钟恶心和呕吐频率的平均±标准差来表示。
图2是对雪貂皮下注射NTI(15mg/kg)后，NTI对抵制雪貂由于吗啡给药(0.6mg/kg)引起的恶心和呕吐的效果。以观察期间每30分钟恶心和呕吐频率的平均±标准差来表示。
具体实施方式
在本发明的实施方式中，由通式(I)表示的化合物是优选的。具体是，通式(I)所示化合物的优选取代基如下：
优选地，R1表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、4-7个碳原子的环烷基烷基、7-13个碳原子的芳烷基、3-7个碳原子的烯基、呋喃烷基(其中烷基部分具有1-5个碳原子)，或苯硫基烷基(其中烷基部分具有1-5个碳原子)；更优选地表示4-7个碳原子的环烷基烷基或3-7个碳原子的烯基。特别优选环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、烯丙基、或丁烯基。其中，环丙基甲基或烯丙基是最优选的。
优选地，R2表示氢原子、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、7-16个碳原子的芳烷氧基、或2-6个碳原子的烷酰氧基。特别优选氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、苯氧基、乙酸基或丙酰氧基。其中，最优选氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基或乙酸基。
优选地，R3表示氢原子、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、7-16个碳原子的芳烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基或7-16个碳原子的芳基烷酰氧基。特别优选氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、苯氧基、乙酸基、丙酰氧基或苯甲酰基氧基。其中，最优选氢原子、羟基、甲氧基、苄氧基、乙酸基或苯甲酰基氧基。
优选地，R4和R5共同形成-O-或-S-键，或相互独立地，R4表示氢原子、羟基、1-5个碳原子的烷氧基、或2-6个碳原子的烷酰氧基，R5表示氢原子。具体地，最优选R4和R5连结形成的-O-。
优选地，R6表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、COOH-基团、或2-6个碳原子的烷氧基羰基。特别优选氢原子、甲基、乙基或丙基。其中，最优选氢原子或甲基。
优选地，-Q-基表示下列有机基团：
优选地，X表示氧原子或NR7基团。优选地，R7表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的烷酰基。特别优选氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酰基或丙酰基。其中，氢原子、甲基或乙酰基是最优选的。
优选地，Z表示具有2-5个碳原子的桥键(其中一个或多个碳原子可被氮、氧、或硫原子替代)。特别优选的是-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-，-(CH2)2-S-或-(CH2)2-NR7-(R7优选表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、或2-6个碳原子的烷酰基。特别优选氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酰基或丙酰基。其中，氢原子、甲基或乙酰基是最优选的)。
优选地，有机基团取代基是稠合苯、稠合嘧啶、稠合环己烷或稠合环戊烷、氟、氯、溴、或碘原子、硝基、1-5个碳原子的烷基、羟基或氧基、1-5个碳原子的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或苯基、1-5个碳原子的羟烷基、异硫氰基、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10或(CH2)rNR9COR10(其中r是0-5的整数，R8表示1-5个碳原子的烷基，R9和R10相互独立，表示氢原子、1-5个碳原子的烷基或4-7个碳原子的环烷基烷基)。特别优选稠合苯、稠合环己烷或稠合环戊烷、氟、氯、溴、或碘原子、硝基、甲基、乙基、异丙基、羟基、氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟甲基、羟乙基、异硫氰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲胺基、二甲胺基甲基、或氨基。本发明还优选包括未取代的有机基团。但是本发明不局限于这些取代基。
药理学优选的酸加成盐的实例包括无机盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐；有机羧酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐；以及有机磺酸盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。其中最优选盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，但本发明不局限于这些盐。
本发明通式(I)表示的化合物可由例如PCT公开号WO94/14445，WO97/11948，WO89/00995和WO95/31463，以及Heterocycles，45，2109，(1997)所描述的方法制备。
通式(I)所示化合物的抗呕吐效果可由文献中(Eur.J.Pharmacol.374(1999)，77-84)所描述的方法评价，但评价的方法并不限于该方法。
本发明通式(I)所示化合物可用于控制由下列原因引起的呕吐：癌症放疗、毒剂、毒素、代谢紊乱(如胃炎)、剧吐、眩晕、运动病(如晕车)、手术后遗症、胃肠功能紊乱、胃肠运动功能减退、内脏疼痛(如心肌梗塞和腹膜炎)、偏头痛、颅内压力增高和颅内压力减小，如高空病。术语“呕吐”包括恶心和呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟呕吐和先兆性呕吐。
具体地，本发明通式(I)所示化合物可用于控制由下列催吐药物引起的呕吐：
(1)抗癌药物(抗肿瘤药物)：如环磷酰胺、卡氮芥、环己亚硝脲、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁二醇二酯、左旋苯丙氨酸氮芥(melfalan)、mecloretamine、长春花生物碱(如表鬼臼毒吡喃葡糖苷、长春花碱、长春新碱等)、麦角生物碱类(如麦角生物碱、溴麦角隐亭等)、烟曲霉素衍生物(如(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]壬-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸盐)、甲氨喋呤、吐根碱、甲基二氯乙基胺、cysplatine、decarbazine、甲基苄肼、放射菌素D、阿霉素、丝裂霉素C(mytomycin C)、博莱霉素、天门冬酰胺酶、红比霉素、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、6-巯基嘌呤、米托坦、甲基苄肼、链脲菌素、三苯氧胺(tamoxifen)、硫鸟嘌呤、二甲磺酸丁二醇二酯。
(2)抗生素：如红霉素及其衍生物[如如红霉素A，B，C和D等红霉素及其衍生物(如N-脱甲基-N-异丙基-8，9-脱水红霉素A-6，9-半缩醛)、克拉霉素]、氨基糖甙(如链霉素、新霉素、庆大霉素)、放线菌素、阿霉素和放线菌酮。
(3)吗啡，其衍生物和盐[如阿片止痛剂如吗啡及其盐，用于男性勃起功能障碍(阳萎)的治疗药物如脱水吗啡及其盐，以及用于帕金森氏病的治疗药物(多巴胺D2-受体激动剂)]。
(4)其他：抗腹泻药物，如阿片-受体激动剂(如洛哌丁胺)；抗肿瘤制剂(如羟基脲)，抗哮喘药物如磷酸二酯酶IV抑制剂(如洛利普利(rolipram))，组胺，毛果芸香碱，原藜芦碱，左旋多巴，茶碱，羟基脲，三胺硫磷，卡铂，表阿霉素等。
催吐药物包括上述制剂的组合(优选地是两种或三种制剂的组合)。本发明通式(I)所示的化合物对预防由上述制剂中的μ-阿片激动剂引起的呕吐有效，优选地用作预防由阿片止痛剂如吗啡及其衍生物和其盐引起的呕吐，或由抗腹泻药物如阿片受体激动剂(如氯苯呱酰胺)引起的呕吐，特别是由阿片止痛剂如吗啡、其衍生物和其盐引起的呕吐。
通式(I)所示化合物毒性小而且更安全，用作哺乳动物(如仓鼠、猫科动物、雪貂、犬科动物、牛、羊、猿和人)的抗呕吐剂。
本发明的预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂与药理学可接受的载体混合，以下列方式口服或胃肠外给药：例如固体药物制剂如粉末、颗粒、片剂和胶囊；液体药物制剂如糖浆、乳剂和注射剂(皮下注射剂，静脉内注射剂，肌肉注射剂和点滴输注剂)；缓释制剂如舌下片剂、含片、锭剂和微胶囊；口腔内快速溶解制剂或拴剂。以公知的药物制剂工艺制备这些剂形。
药理学可接受的载体包括各种通常可用作药物材料的有机载体和无机载体物质。这些载体可以赋型剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂的形式用于固体药物制剂；以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂或缓和剂的形式用于液体药物制剂中。如果需要，可以使用如防腐剂、抗氧化剂、着色剂以及甜味剂等药物添加剂。
赋型剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻脱水硅酸、碳酸钙和磷酸钙。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和硅胶。优选的粘合剂实例包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯胶和白明胶。
崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(sodium croscamellose)和羧甲基淀粉钠。溶剂的优选实例包括注射溶剂、生理盐水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油和玉米油。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、杀藻胺、苯索氯胺和单硬脂酸甘油酯；以及亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油和D-甘露醇。
缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲液。舒缓剂的优选实例包括苄醇。
防腐剂的优选实例包括对氧苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
本发明的化合物可与上述催吐剂可以(1)药物制剂(药物组合物)的形式使用，该药物组合物含有通式(I)所示的化合物和催吐剂，或可以(2)通过制备通式(I)所示化合物和催吐剂，以及分别或同时对通式(I)所示化合物和催吐药物开出药方而使用。根据症状的严重程度、患者年龄、体重和给药途径适当地决定本发明化合物的剂量。成人的每日有效剂量是0.1μg-100g，优选1μg-1g，更优选10μg-100mg，一天一次给药或一天分两次或三次给药。
当本发明化合物用作预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂时，下列制剂可与本发明的化合物同时使用，用于减轻呕吐、防止呕吐和提高抗呕吐效果：自动阻断剂；抗多巴胺剂；血清素拮抗剂[如奥丹西龙(ondansetron)(枢复宁)和其缓释制剂(枢复宁冻干片(Zofran Zydis))、格拉司琼(Granisetron)(康泉(Kytril))、阿扎司琼(azasetron)(苏罗同(Serotone))、雷莫司琼(ramostron)(奈西雅(Nasea))、甲氧氯普胺(metoclopramide)(灭吐灵(Pramidin))及其缓释制剂(Pramidin)、曲匹西龙(tropisetron)(呕必停Novoban))、莫沙必利(mosapride)(Gasmotin)、多拉司琼(dolasetron)(Anemet)、帕洛诺司琼(palonosetron)(RS-42358-197)、伊他司琼(itasetron)(U-98079A)、尹地司琼(indisetron)(N-3389)、KAE-393、R-扎考必利(R-zacopride)(SL-920241)、来立司琼(lerisetron)(F-0930-RS)、E-3620和Ro-93777]；组胺拮抗剂；副交感神经阻断剂、止吐剂(如美托哌丙嗪、三甲氧苯酰胺、盐酸苯喹胺和盐酸地芬尼多)；葡萄糖基类固醇[如醋酸可的松(科德恩(Cortone))、氢化可的松(科特利尔(Cortril)、氢化科德恩(Hydrocortone))及其磷酸钠盐(可溶的氢化可的松)、地塞米松(Corson，Decaderon，Decaderon S)、及其醋酸盐(Decadron A可注射的水性悬浮液等)、其磷酸钠盐(Decaderon，Decaderon注射溶液，Decaderon S)、和其硫酸钠盐(Dexa-Scheroson注射溶液，Dexa-Scheroson注射溶液B)、倍他米松(Rinderon，Betonelan)、其磷酸钠盐(Rinderon)、其醋酸盐(Rinderon悬浮液)、泼尼松龙(Predonine，泼尼松龙片剂等)、其醋酸盐(可溶的Predonine)、其磷酸钠盐(Dojilon注射液)、其丁基乙酸盐(Codelcortone)、其琥珀酸钠盐(可溶解的Predonine)、甲基泼尼松龙(Medrol)、其醋酸盐(Depo-Nedrol)、其琥珀酸钠盐(Sol-Medrol)、醋酸氟羟氢化泼尼松(康纳可(Kenacort))和其它肾上腺皮质类固醇，如具有糖皮质激素活性的类固醇及其盐]；精神抑制药如氯丙嗪；和镇定剂。特别是血清素拮抗剂如奥丹西龙；以及葡萄糖基类固醇(glucosteroids)如地塞米松、其醋酸盐、其磷酸钠盐和其硫酸钠盐优选一起使用。
本发明的化合物可用作药物制剂(药物组合物)，其含有通式(I)所示的化合物和伴随药物如上述的血清素拮抗剂。
本发明的化合物可以药物制剂(药物组合物)的形式使用，(1)其含有通式(I)表示的化合物、催吐剂和血清素拮抗剂，(2)含有通式(I)表示的化合物、催吐药物和葡糖基类固醇，或(3)含有通式(I)表示的化合物、催吐药物、血清素拮抗剂和葡糖基类固醇。
本发明的药物可与催吐药物同时给药。事先以催吐药物给药，然后可在呕吐开始前或开始后以通式(I)所示化合物给药，或者先以通式(I)所示化合物给药，然后以催吐药物给药。当本发明化合物和催吐药物的给药之间存在时间间隔时，根据活性物质、剂型和给药方式决定时间间隔。例如，当先以催吐药物给药时，之后1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时后再以通式(I)所示化合物给药。当先以通式(I)所示化合物给药时，之后1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时再以催吐药物给药。当本发明的药物与血清素拮抗剂或葡糖基类固醇一起给药时，血清素拮抗剂和葡糖基类固醇可与通式(I)所示化合物同时给药，或在不同的时间给药。当这些药物在不同的时间给药，例如当先以催吐药物给药时，之后1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时再以这些药物给药。
实施例
本发明将在以下的对比实施例和实施例中作详细说明。
对比实施例1
NTI的制备(纳曲吲哚，1)：
在乙醇中(2.5L)中悬浮盐酸环丙甲羟二氢吗啡酮(150g)，然后加入苯肼(45.1g)和甲磺酸盐(382g)。加热回流该混合物2小时，冷却到室温，搁置过夜，沉淀出固体物质。过滤收集固体物质，然后用少量的乙醇洗涤(粗产品收率：156.87g，77％)。将该粗产品溶解在甲醇中(4.3L)，将溶液浓缩至约3L，然后在室温下结晶(104.45g，52％)。将母液重结晶回收目的产物，总收率73％(第二次结晶：33.92g，17％；第三次结晶：9.10g，4.5％)。λmax225，EIMSm/z414(M+)。
对比实施例2
制备17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-7′-甲基亚磺酰基-6，7-2′，3′-吲哚吗啡喃的甲磺酸盐高极性化合物(化合物2)：
用PCT公开号WO94/07896中实施例16的方法制备该化合物。
对比实施例3
制备17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-1′，7′-三亚甲基-5′-氟-6，7-2′，3′-吲哚吗啡喃的甲磺酸盐(化合物3)：
用PCT公开号WO97/11948中实施例10的方法制备该化合物。
对比实施例4
制备17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6′，7′-环己烯基-1′-甲基-6，7-2′，3′-吲哚吗啡喃的甲磺酸盐(化合物4)：
用Heterocycles，45，2109(1997)中的方法制备该化合物。
对比实施例5
制备17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6，7-2′，3′-喹啉并吗啡喃的甲磺酸盐(化合物5)
用PCT公开号WO98/43977中对比实施例1的方法制备该化合物。
对比实施例6
制备17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6，7-2′，3′-(4′-甲基喹啉并)吗啡喃的甲磺酸盐(化合物6)
用PCT公开号WO98/43977中对比实施例19的方法制备该化合物。
对比实施例7
制备7-苯亚甲基-17-(环丙基甲基)-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6-氧基吗啡喃(化合物7)：
Figure A0381600600163
用PCT公开号WO93/21188中实施例1的方法制备该化合物。
实施例1
NTI对吗啡引起的恶心和呕吐的抑制作用：
用雄性雪貂做实验。从吗啡给药时起至给药1小时之间观察恶心和呕吐的频率。
对雄雪貂皮下注射吗啡(0.1-3mg/kg)。较低剂量可明显引发恶心和呕吐。研究NT1对吗啡引起的恶心和呕吐的抑制作用。在吗啡给药(0.6mg/kg)前30分钟皮下注射NT1(5mg)。NT1对吗啡引起的恶心和呕吐的抑制效果见图1和2。
实施例2
受试化合物对吗啡引起的恶心和呕吐的抑制效果：
用雄性猎犬做实验。吗啡给药后10分钟观察恶心和呕吐的频率。
在雄性猎犬的前腿静脉内注射吗啡(0.5mg/kg)。注射后5分钟内明显引起恶心和呕吐。注射吗啡15分钟后，将受试化合物静脉内注射到前腿。抑制由吗啡引起的恶心和呕吐的受试化合物的剂量见表1。
                 表1受试化合物的抗呕吐效果
受试化合物                                剂量(mg/kg)
化合物2(对比实施例2)                          1.0
化合物3(对比实施例3)                          1.0
化合物4(对比实施例4)                          3.0
化合物5(对比实施例5)                          1.0
化合物6(对比实施例6)                          3.0
化合物7(对比实施例7)                          1.0
结果显示受试化合物对改进对由吗啡引起的恶心和呕吐的预防作用方面有显著的效果。

Claims (6)

1.预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其包括作为活性组分的通式(I)所示的吗啡喃衍生物：
Figure A038160060002C1
或其药理学可接受的酸加成盐，
其中R1表示氢原子，1-5个碳原子的烷基，4-7个碳原子的环烷基烷基，5-7个碳原子的环烯基烷基，6-12个碳原子的芳基，7-13个碳原子的芳烷基，3-7个碳原子的烯基，其中烷基部分具有1-5个碳原子的呋喃烷基，或其中烷基部分具有1-5个碳原子的苯硫基烷基；
R2和R3相互独立，表示氢原子，羟基，1-5个碳原子的烷氧基，3-5个碳原子的烯氧基，7-16个碳原子的芳烷氧基，7-16个碳原子的芳烯氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，4-6个碳原子的烯酰氧基，7-16个碳原子的芳烷酰氧基，或2-10个碳原子的烷氧基烷氧基；
R4和R5共同形成了-O-，-S-，或-CH2-键，或R4和R5互相独立，R4表示氢原子，羟基，1-5个碳原子的烷氧基，或2-6个碳原子的烷酰氧基，R5表示氢原子；
R6表示氢原子，1-5个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，7-16个碳原子的芳烷基，7-16个碳原子的芳烯基，1-5个碳原子的羟烷基，2-12个碳原子的烷氧基烷基，COOH-基团，或2-6个碳原子的烷氧羰基；以及
-Q-表示下列基团：
或
这些结构可具有下列取代基中的一个或多个：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、1-5个碳原子的烷基基团、羟基基团、氧基基团、1-5个碳原子的烷氧基基团、三氟甲基基团、三氟甲氧基基团、氰基基团、苯基基团、1-5个碳原子的羟烷基、异硫氰基基团、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10和(CH2)rN(R9)COR10，其中r表示0-5的整数，R8表示1-5个碳原子的烷基，R9和R10相互独立，表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、4-7个碳原子的环烷基烷基；以及X表示氧原子、硫原子、CH＝CH、或NR7基团，其中R7表示氢原子、1-5个碳原子的烷基、3-5个碳原子的烯基、7-13个碳原子的芳羰基、1-5个碳原子的烷基磺酰基、6-12个碳原子的芳磺酰基、7-13个碳原子的芳烷基磺酰基、7-16个碳原子的芳烷基、7-16个碳原子的芳烯基、2-6个碳原子的烷酰基；Y表示氮原子或CH基团；以及Z表示2-5个碳原子的桥键，其中一个或多个碳原子可被氮、氧、或硫原子代替，5-12个碳原子的芳环或杂芳环，或5-9个碳原子的环烷基环可被稠合为共用2或3个骨架碳原子。
2.根据权利要求1的预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其中通式(I)中的-Q-表示下列基团：
Figure A038160060003C1
其中X的定义如上，且该基团可具有上述取代基。
3.根据权利要求1的预防恶心和呕吐的治疗剂和预防剂，其中通式(I)中的-Q-表示下列基团
Figure A038160060003C2
其中Z的定义如上，且该基团可具有上述取代基。
4.根据权利要求4的预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其中通式(I)中的R4和R5共同形成-O-键。
5.根据权利要求1-4任意之一的预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其中该制剂预防由μ-阿片激动剂化合物引起的恶心和呕吐。
6.根据权利要求5的预防恶心和呕吐的治疗剂或预防剂，其中该μ-阿片激动剂化合物是吗啡。
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