CN101355943A - 呕气和/或呕吐治疗药 - Google Patents

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    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Abstract

提供呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药。该呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药的特征在于：含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。R1和R2分别独立表示氢或低级烷基；R3表示氢或低级烷氧基羰基；R4表示氢或低级烷基。其中，R1～R3不同时全部为氢，R1和R4不同时为氢。

Description

呕气和/或呕吐治疗药
技术领域
本发明涉及呕气和/或呕吐、特别是涉及由具有阿片类受体(例如阿片类μ受体)激动作用的化合物所诱发的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药。
背景技术
吗啡等阿片类μ受体激动剂对于癌症疼痛患者来说可作为非常有效的镇痛剂使用，但是作为副作用，诱发强烈的恶心、呕气、呕吐、尿潴留、瘙痒等。有各种止吐药在临床上使用，但均不能说显示充分的效果，为了改善患者的QOL，人们还希望有优异的呕气和/或呕吐的治疗或预防药。
专利文献1中记载了与本发明化合物类似的化合物对于阿片类μ激动剂所诱发的恶心、呕吐的治疗或预防有效，但并未具体记载本发明化合物。
专利文献2～5和非专利文献1中记载了本发明化合物或其类似化合物，但并未揭示本发明化合物能够成为特别优异的呕气和/或呕吐治疗和/或预防药。
专利文献1：国际专利申请公开WO2004/007503号小册子
专利文献2：国际专利申请公开WO94/07896号小册子
专利文献3：国际专利申请公开WO89/00995号小册子
专利文献4：国际专利申请公开WO95/31463号小册子
专利文献5：国际专利申请公开WO95/13071号小册子
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry 41、4177～4180(1998)
发明内容
发明所要解决的课题
提供呕气和/或呕吐、特别是由具有阿片类μ受体激动作用的化合物所诱发的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药。
解决课题的方法
本发明提供：
(1)呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药，其特征在于：含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure A20068004637000041
式中，
R1和R2分别独立表示氢或低级烷基；R3表示氢或低级烷氧基羰基；R4表示氢或低级烷基。其中，R1～R3不同时全部为氢，R1和R4不同时为氢。
(2)上述(1)的治疗和/或预防药，其特征在于：含有R1为氢、R2为甲基、R3为氢的化合物，R1为氢、R2为氢、R3为乙氧基羰基的化合物，R1为氢、R4为甲基的化合物或它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(3)上述(1)或(2)的治疗和/或预防药，其中呕气和/或呕吐是由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的。
(4)上述(3)的治疗和/或预防药，其中具有阿片类受体激动作用的化合物为吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(5)上述(1)的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于呕气和/或呕吐的治疗和/或预防的药物中的应用。
(6)上述(1)的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物在制备用于由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防的药物中的应用。
(7)呕气和/或呕吐的治疗和/或预防方法，其特征在于：给予上述(1)的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(8)由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防方法，其特征在于：给予上述(1)的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
(9)镇痛剂，该镇痛剂是将具有阿片类受体激动作用的化合物、和用于由给予该化合物所诱发的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防的有效量的上述(1)的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物组合而成。
发明效果
本发明化合物(I)对恶心、呕气和/或呕吐，特别是由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的呕气和/或呕吐具有治疗和/或预防作用，可用作要给予具有阿片类μ受体激动作用的化合物或正在给予中的患者的副作用改善剂。
实施发明的最佳方式
本说明书中，“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
“低级烷基”包含碳原子数为1～10、优选碳原子数为1～6、进一步优选碳原子数为1～3的直链或支链状的烷基，可以列举如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。优选为甲基或乙基。
“低级烷氧基羰基”的低级烷基部分与上述“低级烷基”相同。优选为甲氧基羰基或乙氧基羰基。
本说明书中，“溶剂合物”包含例如与有机溶剂的溶剂合物、水合物等。形成水合物时，可以和任意数量的水分子配位。
化合物(I)包含药学上可接受的盐。可以列举如：与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土金属(镁或钙等)、铵、有机碱和氨基酸的盐；或者与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)和有机酸(乙酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等)的盐。特别优选盐酸、磷酸、酒石酸或甲磺酸等。上述盐可以按照通常进行的方法来形成。
另外，化合物(I)并不限于特定的异构体，包含所有可能的异构体或外消旋体。
本发明的化合物(I)可以利用上述专利文献1～5和非专利文献1等中记载的方法来制备。
呕气和/或呕吐是指特别是通过摄取具有阿片类受体(例如阿片类μ受体)激动作用的化合物所诱发的恶心、呕气和/或呕吐。“具有阿片类μ受体激动作用的化合物”的具体例子有：吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、曲马多、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，特别是当为吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物时，本发明治疗药和/或预防药特别有效。
本发明化合物对于急性消化不良、急性酒精中毒、食物中毒、感冒、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃癌、肠梗阻、阑尾炎、腹膜炎、胆结石、肝炎、肝脏炎症、脑炎、脑脊膜炎、脑压增高、头部外伤、晕车、妊娠呕吐、化疗产生的副作用、抗癌药等产生的副作用、放疗产生的副作用、消化道的压迫·狭窄或术后肠粘连等原因引起的消化道通过障碍、对脑肿瘤·脑出血·脑脊膜炎·对脑进行放射线照射等引起的脑压升高等原因引起的呕气和/或呕吐的治疗和/或预防有效。
另外，由后述试验例可知，本发明化合物的脑移行性低，因此几乎不会抑制对伴随有疼痛的疾病(例如癌症性疼痛(骨转移、神经压迫、颅内高压、软组织浸润或肌肉痉挛所引起的疼痛；内脏、肌肉·筋膜、腰或肩关节周围的疼痛；术后的慢性疼痛)、AIDS等)的患者给予的具有阿片类受体激动作用的化合物的镇痛作用，而对由阿片类受体激动剂所诱发的呕气和/或呕吐则显示高的改善效果。
化合物(I)还具有强烈的阿片类δ受体拮抗作用、高受体选择性、高口服吸收性、低毒性、在人血浆中高度稳定性、高生物有效性等特征，作为药物非常有效。
针对由阿片类受体激动剂所诱发的呕气和/或呕吐给予本发明化合物时，本发明化合物的给予可以在具有阿片类受体激动作用的化合物给予之前、给予之后或同时给予。
对上述两种药物的给予间隔没有特别限定。例如，在给予具有阿片类受体激动作用的化合物之后给予本发明化合物时，只要在刚给予阿片类受体激动剂之后～约3天以内、优选刚给予后～约1天以内，就可更有效地发挥作用。另外，在给予阿片类受体激动剂之前给予本发明化合物时，只要在临给予阿片类受体激动剂之前～约1天前、优选临给予之前～约12小时前，就可更有效地发挥作用。
当将本发明化合物作为呕气和/或呕吐治疗药和/或预防药进行给予时，可以和其他呕气和/或呕吐治疗药和/或预防药结合使用。例如可以和盐酸昂丹司琼、肾上腺皮质类固醇(甲泼尼龙、泼尼松龙、地塞米松等)、丙氯拉嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、奋乃静、甲氧氯普胺、多潘立酮、东莨菪碱、盐酸氯丙嗪或氟哌利多等结合使用。
还可以将本发明化合物以与具有阿片类受体激动作用的化合物组合而成的混合剂、本发明化合物与其他呕气、呕吐和/或便秘治疗药和/或预防药组合而成的混合剂的形式给予。
将本发明化合物给予人时，可以作为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等进行口服给药；或者作为注射剂、栓剂、经皮吸收制剂、吸入剂等进行非口服给药。另外，可以根据需要，在本化合物的有效量中混合适合其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等药用添加剂，制成药物制剂。
本发明化合物还可以制成混合了具有阿片类受体激动作用的化合物和/或其他呕气和/或呕吐治疗药和/或预防药、以及根据需要的各种药用添加剂的合剂。
给药量根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重而异，对成人口服给药时，通常为0.1μg～1g/天，优选为0.01～200mg/天；非口服给药时，通常为1μg～10g/天，优选为0.1～2g/天。
以下给出实施例和试验例来进一步详细说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施例
试验例1对吗啡诱发的呕气、呕吐的影响
1)受试物质
Figure A20068004637000081
      化合物1                     化合物2                         化合物3
2)试验方法
在摄食约30分钟后，将白鼬转移到观察笼中，给予各受试物质。将受试物质溶解在5％木糖醇中，以5mg/kg给予。给予受试液30分钟后，以1mL/kg的容量皮下给予0.6mg/kg吗啡，在给予吗啡后30分钟之内，肉眼观察呕吐症状。
对呕气(腹部有节律的收缩运动)、呕吐(排泄呕吐物的呕吐行为或其类似行为)以及呕气与呕吐的合计，分别统计其出现次数、潜伏时间(从给予吗啡至呕吐症状初次出现的时间)和持续时间(从初次呕吐至最终呕吐的时间)。
应说明的是，未出现呕吐的例子的潜伏时间为观察结束时的最大值30分钟，为便于统计，对出现呕吐但持续时间不足1分钟的例子，将该值记作1分钟。
结果如表1所示。
[表1]
Figure A20068004637000091
各值以平均值±标准误差表示。
a)：5％木糖醇、0.5mL/kg、s.c.
##：表示与对照的显著差别为P＜0.01(根据Fisher的准确率检验)。
＊和＊＊：表示与对照的显著差别分别为P＜0.05和P＜0.01(Dunnett’s检验)。
由以上结果可知：化合物(I)对于由给予吗啡所诱发的呕气和呕吐显示拮抗作用。
试验例2脑移行性试验
1)受试化合物
使用上述化合物2和3。
2)使用动物
Crj：CD(SD)IGS系雄性大鼠7～8周龄
3)给予测试液
将各90mg受试化合物悬浮在1500cp 0.5％甲基纤维素中，使总量为6mL。
4)采集试样：血液和脑
5)血浆中浓度测定
对未断食的大鼠经口给予受试化合物(30mg/2mL/kg，n＝3)，给予2小时后由下腔静脉进行全采血。将一部分血液离心(3000rpm、10分钟、4℃)，利用LC/MS/MS法测定所得血浆中未变化物的浓度。
6)脑组织中浓度测定
摘出上述全采血后的大鼠的脑，制成25％匀浆之后，利用LC/MS/MS法测定未变化物的浓度。
7)结果
由所得的浓度求出Kp值。结果如表2所示。
[表2]
  受试化合物   Kp
  化合物2   0.18
  化合物3   0.46
参考例1脑移行性试验
1)受试化合物
使用由上述专利文献1的参考例1中记载的方法得到的NTI(纳屈吲哚，naltrindol)。
2)使用动物
Jcl-SD系雄性大鼠7周龄
3)给予测试液
将各1.0mg受试化合物溶解在0.8mL N，N-二甲基乙酰胺中，向其中加入0.8mL丙二醇。
4)采集试样：血液和脑
5)血浆中浓度测定
对未断食大鼠尾静脉内给予受试化合物(0.5mg/0.8mL/kg，n＝2)，给予15分钟后从下腔静脉进行全采血。将一部分血液离心(3000rpm、10分钟、4℃)，利用LC/MS/MS法测定所得血浆中未变化物的浓度。
6)脑组织中浓度测定
摘出上述全采血后的大鼠的脑，制成25％匀浆之后，利用LC/MS/MS法测定未变化物的浓度。
7)结果
由所得的浓度求出Kp值。其结果，NTI的Kp值为1.30。
由以上结果可知：化合物(I)的脑移行性低，特别是与上述专利文献1记载的NTI相比脑移行性更低。因此，本发明化合物(I)不会抑制阿片类受体激动剂的镇痛作用，可以减轻其副作用-呕气和呕吐。
制剂例1
制备含有以下成分的颗粒剂。
成分    式(I)所示的化合物       10mg
        乳糖                    700mg
        玉米淀粉                274mg
        HPC-L                   16mg
                                         
                                1000mg
将式(I)所示的化合物和乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。用V型混合机混合上述成分。向混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟丙基纤维素)水溶液，进行混合、制粒(挤出制粒，孔径0.5～1mm)、干燥步骤。将所得干燥颗粒用振动筛(12/60目)过筛，得到颗粒剂。
制剂例2
制备含有以下成分的胶囊填充用颗粒剂。
成    分式(I)所示的化合物        15mg
乳糖            90mg
玉米淀粉        42mg
HPC-L           3mg
                       
                150mg
将式(I)所示的化合物、乳糖过60目的筛。将玉米淀粉过120目的筛。混合上述成分，向混合粉末中添加HPC-L溶液，进行混合、制粒、干燥。所得干燥颗粒整粒后，将该150mg填充到4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制备含有以下成分的片剂。
成分    式(I)所示的化合物   10mg
        乳糖                90mg
        微晶纤维素          30mg
        CMC-Na              15mg
        硬脂酸镁            5mg
                                  
                            150mg
将式(I)所示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目的筛，混合。向混合粉末中混合硬脂酸镁，得到制片用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
制剂例4
将以下成分加热混合，然后灭菌，制备注射剂。
成分    式(I)所示的化合物       3mg
        非离子表面活性剂        15mg
        注射用纯净水            1ml
产业实用性
本发明的化合物作为呕气和/或呕吐治疗药和/或预防药能够成为有效的药物。

Claims (4)

1.呕气和/或呕吐的治疗和/或预防药，其特征在于：含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或它们的溶剂合物，
Figure A2006800463700002C1
式中，
Figure A2006800463700002C2
R1和R2分别独立表示氢或低级烷基；R3表示氢或低级烷氧基羰基；R4表示氢或低级烷基；其中，R1～R3不同时全部为氢，R1和R4不同时为氢。
2.权利要求1的治疗和/或预防药，其特征在于：含有R1为氢、R2为甲基、R3为氢的化合物，R1为氢、R2为氢、R3为乙氧基羰基的化合物，R1为氢、R4为甲基的化合物或它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
3.权利要求1或2的治疗和/或预防药，其中呕气和/或呕吐是由具有阿片类受体激动作用的化合物所诱发的。
4.权利要求3的治疗和/或预防药，其中具有阿片类受体激动作用的化合物为吗啡、羟考酮、它们的药学上可接受的盐或它们的溶剂合物。
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