ES2925727T3

ES2925727T3 - Comprimidos de naltrexona implantables

Info

Publication number: ES2925727T3
Application number: ES16838697T
Authority: ES
Inventors: Navin Saxena; Kunal Saxena
Original assignee: RUSAN PHARMA Ltd
Current assignee: RUSAN PHARMA Ltd
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2016-08-23
Publication date: 2022-10-19
Anticipated expiration: 2036-08-23
Also published as: US20180338925A1; CA2994212A1; PT3340968T; EP3340968A2; DK3340968T3; LT3340968T; EP3340968B1; US10507184B2; PL3340968T3; EP3340968A4; HRP20220922T1; SI3340968T1; HUE059548T2; WO2017033208A3; WO2017033208A2

Abstract

La invención describe comprimidos implantables de naltrexona que carecen de sales metálicas y corticosteroides, y que proporcionan una cantidad constante y controlada de naltrexona durante 3 meses o más; también se describen métodos de tratamiento que comprenden los implantes y métodos de esterilización de los implantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Comprimidos de naltrexona implantables

Campo de la invención:

Esta invención se refiere a comprimidos implantables de un antagonista de los opiáceos, o una sal del mismo. En determinadas realizaciones, en la presente memoria se proporcionan comprimidos implantables de naltrexona que proporcionan una cantidad uniforme y controlada de naltrexona durante 3 a 6 meses. También se describe un proceso para la preparación y la esterilización de comprimidos implantables de naltrexona.

Antecedentes y estado anterior de la técnica:

El abuso de fármacos y alcohol con frecuencia es un síntoma de problemas sociales subyacentes, y puede ir acompañado de un comportamiento desordenado, como prácticas sexuales de riesgo y riesgo de contraer el VIH/SIDA, que se observa en los estados prósperos en la actualidad. La importancia del problema no se conoce con ningún grado de exactitud, pero todos los datos probatorios disponibles indican un desastre en los tiempos venideros, y requiere atención urgente de todas las partes interesadas. Una parte considerable de la población mundial, y en particular las personas jóvenes, pone de manifiesto la necesidad de intervenciones con distintos niveles para evitar el desastre en las generaciones económicamente productivas de hoy y del mañana.

La naltrexona es un antagonista de los receptores de los opiáceos que se usa principalmente en el abordaje de la dependencia del alcohol y los opiáceos. El genérico se comercializa en forma de sal de clorhidrato: clorhidrato de naltrexona. Se comercializa con los nombres comerciales Revia y Despade en forma de comprimidos recubiertos de 50 mg.

Sin embargo, la duración de la acción de estos comprimidos de administración por vía oral es de tan solo aproximadamente 24 a 48 horas y se ha notificado que la mayoría de los pacientes que presentan una excesiva dependencia de los opiáceos, o bien se olvidan, o bien optan a propósito por no tomarse el medicamento, por lo que el tratamiento contra la dependencia deja de ser eficaz. A fin de evitar el problema anterior, se han desarrollado inyecciones en depósito mensuales que no permiten al paciente olvidar u omitir su medicamento, que liberan una cantidad controlada de naltrexona en el organismo, para hacer que el tratamiento sea eficaz. En muchos países, entre los que se incluyen los Estados Unidos de América, una formulación inyectable de liberación prolongada que se administra una vez al mes (inyección en depósito) se comercializa con el nombre comercial de Vivitrol. También se ha demostrado que la naltrexona disminuye el consumo de heroína y anfetaminas. Recientemente, los implantes de naltrexona están en el mercado para el tratamiento de diversas adicciones, incluidas a las drogas y el alcohol. Un implante de naltrexona es un pequeño pelet que se introduce con anestesia local en el organismo, por ejemplo, en la parte inferior de la pared abdominal. Dicho implante por lo general es eficaz durante 3-6 meses, dependiendo del tipo de implante utilizado, y libera una cantidad controlada de naltrexona en el organismo. El implante funciona bloqueando los efectos de los opiáceos. Sin embargo, los implantes de naltrexona actuales tienen efectos secundarios, entre los que se incluyen la infección, la irritación y la inflamación en el sitio del implante.

El tratamiento con naltrexona se suele administrar durante un mínimo de 6 a 12 meses con el fin de dar tiempo al paciente para recuperarse de la adicción, para llevar una vida normal tras la recuperación, y en ciertos casos, para recuperarse del daño cerebral producido por los narcóticos.

Los comprimidos implantables de naltrexona se publicaron por primera vez en la patente WO1998030171 de Lance L. Gooberman. En estos comprimidos, la naltrexona está incorporada en un complejo de estearato de magnesio. Se afirma que estos implantes causan irritación en los tejidos debido al estearato de magnesio. Supuestamente, estos implantes se disuelven y desaparecen por completo en aproximadamente un promedio de 5-6 semanas. Esto requiere una repetición frecuente del procedimiento de implante, lo que aumenta el riesgo de infección y otras complicaciones quirúrgicas.

George Sherman ha desarrollado un tipo diferente de implante de 1000 mg de naltrexona en Towne Pharmacy (Nueva Jersey) mediante combinación con 100 mg de triamcinolona (un corticoesteroide) de liberación lenta para reducir las reacciones en los tejidos. Este tipo de implante parece que da lugar a un bloqueo eficaz de los receptores de los opiáceos durante 12 a 14 semanas. Estos implantes se comercializan en la actualidad en Rusia con el nombre comercial de «pelets de Prodetoxone». Sin embargo, se sabe que la triamcinolona provoca efectos secundarios, como dolor de garganta, hemorragias nasales, aumento de la tos, dolor de cabeza y goteo nasal, y puede causar reacciones alérgicas con síntomas como sarpullidos, comezón, hinchazón, mareos intensos y dificultad para respirar. Además, en el contexto del implante de naltrexona, se ha observado que la triamcinolona introducida en la composición para resolver la irritación y la inflamación contribuye a efectos secundarios no deseados: como se describe en la presente memoria, la introducción de corticoesteroides, como el acetónido de triamcinolona, incluso en cantidades pequeñas (por ejemplo, 30 mg) en el organismo de un mamífero por medio de comprimidos implantables, parece provocar una pérdida significativa de peso corporal junto con letargo. Otros corticoesteroides (por ejemplo, la prednisolona y las hidrocortisonas) pueden tener efectos secundarios igualmente graves si se utilizan en implantes de naltrexona para reducir/controlar la inflamación/irritación en la zona del implante causada por la presencia de sales de magnesio en la composición. Los efectos secundarios de los corticoesteroides tienden a aumentar con la duración del tratamiento, por lo que se desaconseja el tratamiento con corticoesteroides a largo plazo. Además, en cualquier caso, la administración de múltiples principios activos en una sola dosis aumenta la carga metabólica en el hígado.

Otra versión más de implantes de naltrexona ha sido desarrollada por el Dr. George O'Neill en GO-Medical Industries, que comprende naltrexona incorporada en una matriz de microesferas poliméricas biodegradables. Se ha afirmado que estos implantes liberan naltrexona durante 5-12 meses o más. La composición del implante de O'Neill comprende aproximadamente un 50 % de naltrexona, un 49 % de polímero biodegradable y menos del 1 % de estearato de magnesio. Estos implantes normalmente se introducen con profilaxis antibiótica. Después de preparar estos implantes, estos se han de esterilizar antes del acondicionamiento. La esterilización a elevadas temperaturas y con radiación gamma de una intensidad más elevada produce la degradación química. Se afirma que estos implantes de O'Neill se esterilizan con radiación gamma entre un mínimo de 25 kGy y un máximo de 40 kGy. Los experimentos de la presente invención muestran que la liberación de noroximorfona es elevada cuando la naltrexona se esteriliza a una radiación mínima de 25 kGy, y este producto de degradación, la noroximorfona, es tóxico. Por lo tanto, el contenido de noroximorfona se debe minimizar para eliminar los efectos secundarios de estos implantes.

En la actualidad existen otros implantes de naltrexona registrados/no registrados/en fase de desarrollo/registro por unas pocas compañías en China, Europa y Estados Unidos, según se detalla a continuación en la Tabla 1.

Tabla 1

En resumen, los comprimidos implantables de naltrexona de la técnica anterior presentan varias desventajas que limitan su utilidad. El estearato de magnesio o las sales de metales por lo general causan irritación e inflamación en la zona del implante cuando se combinan con naltrexona en comprimidos implantables. Se ha intentado reducir dicha irritación e inflamación mediante la combinación de las composiciones de naltrexona que contienen sales de magnesio con triamcinolona, pero dichos corticoesteroides suelen causar efectos secundarios que limitan su uso. Además, todavía no se ha abordado el problema del producto de degradación tóxico, la noroximorfona.

En consecuencia, en la presente memoria se da a conocer una composición y un proceso para comprimidos implantables de naltrexona, que resuelve los problemas y preocupaciones, así como los efectos secundarios, asociados a las sales de magnesio, la triamcinolona y la noroximorfona producidos por la esterilización con una radiación gamma de intensidad superior.

Descripción de los dibujos:

En la Figura 1 se muestra la descripción del acondicionamiento del implante de natrexona de la presente invención. En la Figura 2 se muestra el porcentaje de fármaco liberado por día durante un período de 2 meses.

Sumario de la invención:

Por consiguiente, en la presente memoria se proporcionan composiciones de comprimidos implantables de naltrexona, según se expone en las reivindicaciones anexas, que están desprovistas de sales de magnesio y corticoesteroides para reducir la carga metabólica adicional y la toxicidad en el hígado, así como otros efectos secundarios.

En determinadas realizaciones, se proporciona una composición para comprimidos implantables de naltrexona que comprende naltrexona incorporada en polímeros biodegradables que comprende una o más DL-lactidas y/o DL-glicólidos, o copolímeros de los mismos, junto con Eudragit (NE30D, NE40D, RS100, RL100 y otras formas de Eudragit que permiten la liberación mantenida del principio activo) y al menos un lubricante para proporcionar una cantidad controlada de naltrexona durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 meses, o más.

Los lubricantes son útiles para la producción de implantes, agregados en pequeñas cantidades a formulaciones de comprimidos para mejorar determinadas características de procesamiento, por ejemplo, para disminuir la fricción, para evitar que se pegue al troquel de comprimidos y para mejorar las propiedades de flujo del producto al reducir la fricción entre partículas. El estearato de magnesio se emplea habitualmente como lubricante en formulaciones de comprimidos. En una realización preferida, el estearato de magnesio a modo de lubricante no se incluye en la presente formulación de comprimidos implantables para evitar la irritación e inflamación del tejido en la zona de implante. En determinadas realizaciones, el lubricante se selecciona de entre ácido esteárico o monoestearato de glicerilo, o una combinación de los mismos.

En determinadas realizaciones, las composiciones de comprimidos implantables de naltrexona dadas a conocer en la presente memoria comprenden de 500 mg a 2 g de naltrexona, por ejemplo, 765 mg o 903 mg de naltrexona, lo que se observó que era adecuado para liberar naltrexona por encima de la concentración terapéutica en la sangre, de aproximadamente 1 ng/ml, durante aproximadamente 3 a aproximadamente 6 meses o más.

Descripción detallada de la invención:

A continuación, las realizaciones de la invención se explicarán en detalle, incluidas determinadas realizaciones opcionales y preferidas, de manera que diversos aspectos de estas se puedan entender y apreciar mejor.

En la presente memoria se describen composiciones de comprimidos implantables de naltrexona que no contienen sales de metales, entre las que se incluyen las sales de magnesio, como el estearato de magnesio, ni corticoesteroides, como la triamcinolona, la prednisolona, la hidrocortisona y sales de estas.

Los comprimidos implantables de naltrexona formulados sin sales de metales, como el estearato de magnesio, ni corticoesteroides, como el acetónido de triamcinolona, y que no se hayan esterilizado por irradiación con una intensidad superior a 25 kGy, evitan efectos secundarios, como la pérdida significativa de peso corporal y el letargo, reducen la carcinogenia potencial, reducen la carga total de fármaco y minimizan las interacciones entre fármacos, lo que sienta las bases para lograr el cumplimiento de los requisitos de registro, ya que la farmacovigilancia requiere la notificación de reacciones adversas al fármaco. En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables comprende naltrexona en una cantidad de 500 a 2000 mg.

En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende naltrexona incorporada en uno o más poliésteres o polímeros biodegradables. En determinadas realizaciones, el poliéster/polímero biodegradable comprende una o más DL-lactidas y/o DL-glicólidos, o copolímeros de los mismos. En determinadas realizaciones, el poliéster/polímero biodegradable es un copolímero de DL-lactida/glicólido y se puede utilizar en una cantidad de 20 mg a 100 mg.

En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende un copolímero de polimetacrilato. En determinadas realizaciones, el copolímero se compone de ésteres del ácido metacrílico o metacrílico/acrílico, o sus derivados. En determinadas realizaciones, el copolímero es Eudragit®. El copolímero Eudragit se puede seleccionar de los grados de Eudragit® NE, RS, RL y NM, que son dispersiones de ésteres neutros que no requieren plastificantes adicionales. Un copolímero Eudragit preferido es Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D Eudragit® RSI00 y Eudragit® RL100. Un copolímero Eudragit preferido es Eudragit® NE 30 D, el cual es la dispersión acuosa de un copolímero neutro de acrilato de etilo y metacrilato de metilo y se puede usar en una cantidad de 50 mg a 150 mg.

[0022] En determinadas realizaciones, la composición del comprimido implantable de naltrexona comprende un lubricante o está hecha con un lubricante. En determinadas realizaciones, el lubricante se selecciona de entre ácido esteárico o monoestearato de glicerilo, o la combinación de los mismos, para la producción del implante. En determinadas realizaciones, el ácido esteárico se puede usar en una cantidad de 1 mg a 30 mg y se puede usar monoestearato de glicerilo en una cantidad de 5 mg a 50 mg.

En la presente memoria también se proporcionan métodos de esterilización de composiciones para comprimidos implantables.

En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona contiene de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg de naltrexona o una sal de la misma. En determinadas realizaciones, el implante contiene aproximadamente 765 mg de naltrexona. En determinadas realizaciones, el implante contiene aproximadamente 903 mg de naltrexona. En determinadas realizaciones, el implante contiene una cantidad de naltrexona adecuada para liberar naltrexona por encima de la concentración terapéutica de 1 ng/ml en sangre durante aproximadamente 3 meses o más.

En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende de uno a cinco comprimidos. En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende uno o dos comprimidos. En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende un solo comprimido. En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende dos comprimidos. En determinadas realizaciones, la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende uno o dos comprimidos que comprenden un total de aproximadamente 765 mg de naltrexona o aproximadamente 903 mg de naltrexona.

En una realización preferida, la invención proporciona una composición para comprimidos implantables de naltrexona que comprende aproximadamente 765 mg en forma de un solo comprimido. En otra realización preferida, la invención proporciona una naltrexona que comprende aproximadamente 765 mg de composición para comprimidos implantables en forma de sistema de dos comprimidos.

En el sistema de implante de dos comprimidos de 765 mg de naltrexona, cada comprimido pesa aproximadamente 485 mg y contiene aproximadamente 382,5 mg de naltrexona, siendo la dosis total de aproximadamente 765 mg de naltrexona y el peso total del implante de aproximadamente 970 mg. Los comprimidos del sistema implantable de dos comprimidos comprenden un tamaño y forma similares. Sin embargo, el tamaño del comprimido puede variar dependiendo de la cantidad de naltrexona en forma de base libre y los excipientes del mismo utilizados en la preparación del comprimido.

Por ejemplo, las dimensiones del comprimido único que comprende aproximadamente 765 mg de naltrexona, siendo el peso total de aproximadamente 970 mg, serán las siguientes: un diámetro de aproximadamente 10,9 mm a aproximadamente 11,2 mm y una longitud de aproximadamente 11,4 mm. Las dimensiones de los comprimidos del sistema de implante de dos comprimidos, donde cada comprimido comprende aproximadamente 382,5 mg de naltrexona, siendo el peso total de cada comprimido de 485 mg, serán las siguientes: un diámetro de aproximadamente 8,4 mm a aproximadamente 8,5 mm y una longitud de aproximadamente 9,0 mm.

A modo de otro ejemplo, las dimensiones de los comprimidos en el sistema de implante de dos comprimidos, donde cada uno de los comprimidos comprende 451,5 mg de naltrexona, serán las siguientes: un diámetro de aproximadamente 8,4 mm a aproximadamente 8,5 mm y una longitud de aproximadamente 10,4 mm.

La principal diferencia entre los sistemas de implante de un comprimido y de dos comprimidos (y, de hecho, otros sistemas de múltiples comprimidos) es la forma y el tamaño del comprimido o los comprimidos en el implante y la facilidad de implante. Por ejemplo, con el fin de satisfacer una disponibilidad continua del fármaco, así como un mejor cumplimiento por parte del paciente y comodidad, el tamaño del comprimido se puede reducir dividiendo la cantidad total de naltrexona en 2 comprimidos, cada uno de las cuales tiene la misma dosis, con un contenido total de naltrexona en forma de base libre de, por ejemplo, 903 mg. A medida que aumenta la dosis de naltrexona, el tamaño de un comprimido que la contiene también aumenta, y un sistema de implante con comprimido puede dar una sensación de abultamiento cuando se introduce en el organismo (por ejemplo, en la parte inferior de la pared abdominal). Incluso cuando se coloca con anestesia local, un comprimido de gran tamaño puede causar incomodidad al paciente y, por lo tanto, en determinadas realizaciones, el sistema implantable de dos comprimidos es preferible al implante de un comprimido.

Para la fabricación de un implante de naltrexona se usan DL-lactidas/glicólidos biodegradables para controlar la velocidad de liberación durante un período de tiempo. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de al menos tres meses. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de al menos aproximadamente tres meses. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente tres a aproximadamente seis meses. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de al menos tres meses. En determinadas realizaciones, el período de tiempo es de 6 meses o más. Estos polímeros están disponibles en diferentes grados que tienen diferentes composiciones de lactida:glicólido, tales como 50:50, 65:35, 75:25, 85:15, 5:95, 15:85 y 25:75. En determinadas realizaciones, se prefiere un copolímero de DL-lactida/glicólido 50:50. Adicionalmente, en determinadas realizaciones, en la producción del implante se usa el polímero Eudragit® NE 30 D. Para conseguir un efecto similar también se pueden usar otros copolímeros Eudragit, como Eudragit® NE 30 D, Eudragit® NE 40 D, Eudragit® NM 30 D, Eudragit® RS100 y Eudragit® RL100.

Después de preparar los implantes, estos se colocaron en jeringas de polipropileno y se acondicionaron en una bolsa esterilizable termosellada, que se esterilizó con EtO (óxido de etileno). Dado que el EtO no puede atravesar las bolsas con película metálica/polimérica, no se usaron bolsas de aluminio como material de acondicionamiento final. Para la esterilización con una dosis estándar de EtO se usaron tres puntos temporales: 4,5, 6 y 8 horas. Los resultados fueron satisfactorios en el punto temporal de 8 horas. Sin embargo, sigue habiendo inquietud en lo que respecta al riesgo de que el EtO residual y la etilenclorhidrina podrían causar efectos letales en el usuario o el paciente.

Por lo tanto, los implantes acondicionados se sometieron a irradiación gamma, que es preferible a la esterilización con EtO. Se intentó la esterilización por irradiación gamma de 8 a 25 kGy. A la intensidad más baja de irradiación gamma, no se observaron cambios significativos o apreciables en el color, el contenido ni el perfil de disolución de los comprimidos implantables de naltrexona. Además, tras la irradiación no se observó ningún cambio apreciable en el perfil de impurezas, a excepción de un aumento en el contenido de noroximorfona.

En consecuencia, en la presente memoria se proporciona un método de esterilización que comprende someter los implantes de naltrexona a irradiación gamma con una intensidad de 8-12 kGy para reducir la degradación a noroximorfona y a su vez mantener la esterilidad del producto.

En otra realización más, la invención proporciona un método para minimizar el contenido de noroximorfona en una composición para comprimidos implantables de naltrexona que comprende someter la composición implantable a irradiación gamma con una intensidad de 8-12 kGy.

Se observó que inicialmente el color de los implantes es de blanco a blanquecino. Al irradiar, el color cambia de beige a amarillento a verde grisáceo. Este cambio de color depende de la intensidad de la irradiación. Se observa que es amarillento a una intensidad de 8-12 kGy y el color se intensifica o cambia a verde grisáceo cuando la intensidad es de 25 kGy.

Los tipos de jeringas que se pueden utilizar para el implante incluyen las que están hechas de polipropileno (PP), policarbonato (PC) y copolímero de olefinas cíclicas (COC). No hubo efecto alguno sobre el producto con estas jeringas. Las jeringas de PP eran más flexibles, por lo que se pueden utilizar.

Se cree que la dosis eficaz de naltrexona es de aproximadamente 1 ng/ml en el plasma sanguíneo. En el ensayo sin ocultación llevado a cabo con implantes de naltrexona, las concentraciones alcanzadas de naltrexona en la sangre iban de 5,2 ng/ml (1 mes) a 0,9 ng/ml (6 meses) y para el 6-beta-naltrexol, el metabolito activo principal de la naltrexona, las concentraciones iban de 9,1 ng/ml (1 mes) a 3,5 ng/ml (6 meses).

Los implantes de naltrexona de la presente invención controlan de manera satisfactoria la dependencia de los opiáceos asociada a drogas como la heroína, la morfina, la codeína, la oxicodona y la metadona, además de la dependencia del alcohol, a la vez que se mantienen concentraciones terapéuticas mínimas en la sangre.

Por lo tanto, en otra realización más, en la presente memoria se proporciona un método para reducir la dependencia al alcohol y los opiáceos que se asocia a drogas como la heroína, la morfina, la codeína, la oxicodona y la metadona en un sujeto, cuyo método comprende implantar el comprimido implantable de naltrexona que comprende naltrexona en una cantidad de 500 a 2000 mg, incorporada en polímeros/poliésteres biodegradables junto con Eudragit y un lubricante para proporcionar una cantidad controlada de principio activo durante un período de 3 meses o más, donde la composición no contiene sales de magnesio ni corticoesteroides, como la triamcinolona, la prednisolona, la hidrocortisona y sales de las mismas.

No obstante, aunque la realización preferida se refiere a la naltrexona, también se pueden usar otros antagonistas de los receptores de los opiáceos, como la naloxona o el nalmefeno, en las formulaciones implantables como las descritas anteriormente. En consecuencia, en una realización adicional, en la presente memoria se proporciona una composición para comprimidos implantables que comprende un antagonista de los opiáceos, o una sal del mismo, en una cantidad de 500 a 2000 mg, incorporado en polímeros/poliésteres biodegradables junto con Eudragit y un lubricante para proporcionar una cantidad controlada de principio activo durante un período de al menos 3 meses o más, donde la composición no contiene sales de magnesio ni corticoesteroides. Los antagonistas de los receptores de los opiáceos conforme a esta realización se seleccionan de entre naltrexona, naloxona o nalmefeno.

En determinadas realizaciones opcionales, los implantes también pueden contener otros principios activos, como antiinflamatorios, antihistamínicos, tales como un corticoesteroide, entre los que se incluyen, entre otros, la triamcinolona, la dexametasona, la betametasona o antibióticos, tales como la cefalosporina incorporada en la matriz polimérica junto con la naltrexona.

En una realización adicional, en la presente memoria se proporciona un método para controlar la pérdida de peso y el letargo en un sujeto que sigue un tratamiento para la dependencia de los opiáceos y el alcohol, a la vez que se mantienen concentraciones terapéuticas mínimas en la sangre, comprendiendo el método implantar el comprimido implantable de naltrexona que comprende naltrexona en una cantidad de 500 a 2000 mg, incorporada en polímeros/poliésteres biodegradables junto con Eudragit y un lubricante para proporcionar una cantidad controlada de principio activo durante un período de al menos 3 meses o más, donde la composición no contiene sales de magnesio ni corticoesteroides.

Los siguientes términos tienen los significados que se indican a continuación.

Una «composición para comprimidos implantables de naltrexona», también denominado «implante de naltrexona», es una formulación de naltrexona adecuada para su implante en un sujeto, de manera que libera naltrexona a una velocidad uniforme y controlada durante un período de tiempo prolongado, normalmente de al menos tres meses. Una composición para comprimidos implantables de naltrexona puede comprender uno, dos o más comprimidos (también denominados «comprimidos implantables de naltrexona») implantados en el sujeto en cualquier momento dado, a fin de alcanzar la concentración deseada de naltrexona en el sujeto. Cuando la composición para comprimidos implantables de naltrexona comprende, por ejemplo, dos comprimidos, algunas veces en la presente memoria se hace referencia a «sistemas implantables de dos comprimidos».

Por «naltrexona» se entiende un compuesto con la siguiente estructura:

o una sal, hidrato o solvato del mismo aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El número de registro del CAS de la naltrexona es 16590-41-3. Otros nombres de la naltrexona son: 17-(ciclopropilmetil)-4,5a-epoxi-3,14-dihidroximorfinan-6-ona; (5a)-17-(ciclopropilmetil)-3,14-dihidroxi-4,5-epoximorfinan-6-ona; y (1S,5R,13R,17S)-4-(ciclopropilmetil)-10,17-dihidroxi-12-oxa-4-azapentaciclo[9.6.1.01,13.05,17.07,18]octadeca-7(18),8,10-trien-14-ona. El clorhidrato de naltrexona (número de registro del CAS: 16676-29-2) se ha comercializado con los siguientes nombres comerciales: Antaxone®, Depade®, Nalorex®, Revia®, Trexan®, Vivitrex®y Vivitrol®.

Una «naltrexona» hace referencia a la cantidad de naltrexona a administrar, en ausencia del peso molecular de cualquier contraión de una sal, solvato asociado, etc.

El término «sobredosis de opiáceos», tal y como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un trastorno médico agudo inducido por el uso excesivo de uno o más opiáceos. Entre los síntomas de la sobredosis de opiáceos se incluyen la depresión respiratoria (incluida la depresión respiratoria postoperatoria por opiáceos, la lesión pulmonar aguda y la neumonía por aspiración), la depresión del sistema nervioso central (lo que puede incluir sedación, alteración del nivel de conciencia, pupilas mióticas (contraídas) y la depresión cardiovascular (lo que puede incluir hipoxemia e hipotensión). Entre los signos visibles de sobredosis de opiáceos o sospecha de sobredosis de opiáceos se incluyen: falta de respuesta y/o pérdida de conciencia (el sujeto no responde a estímulos, como gritos, sacudidas o frotar los nudillos en el esternón); respiración lenta, errática o ausente; pulso lento, errático o ausente; ronquidos profundos o sonidos de atragantamiento/gorgoteo; uñas de los dedos o labios azules o morados; rostro pálido y/o pegajoso; tono muscular flojo o suelto; pupilas contraídas; y vómitos. Debido a que la sobredosis de opiáceos puede ser difícil de diagnosticar y/o cuantificar, en particular por una persona que no sea experta, tal y como se utiliza en la presente memoria, el tratamiento de la sobredosis de opiáceos pretende incluir el tratamiento de una sospecha de sobredosis de opiáceos en pacientes de intoxicación con opiáceos. Entre los opiáceos que pueden inducir sobredosis se incluyen, la codeína, la morfina, la metadona, el fentanilo, el HCl de oxicodona, el bitartrato de hidrocodona, la hidromorfona, la oximorfona, la meperidina, el propoxifeno, el opio, la heroína, el tramadol, el tapentadol y determinados analgésicos narcóticos-antagonistas, como la nalbufina, la pentazocina y el butorfanol. En algunas realizaciones, el agonista de los opiáceos se encuentra en una formulación con precinto inviolable. En algunas realizaciones, el agonista de los opiáceos se encuentra en una formulación con precinto resistente. En algunas realizaciones, el agonista de los opiáceos se selecciona de entre Acurox® Oxycodone DETERx®, Egalet hidrocodona, Egalet morfina, Egalet oxicodona, Exalgo®, Opana® y Remoxy®.

La expresión «eficaz desde el punto de vista terapéutico» tiene por objeto calificar la cantidad de principios activos utilizados en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, o en el efecto de un criterio de valoración clínico.

Con la expresión «aceptable desde un punto de vista terapéutico» se hace referencia a aquellos compuestos (o sales, profármacos, tautómeros, formas zwiteriónicas, etc.) que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación y respuesta alérgica, poseen una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.

Tal y como se utiliza en la presente memoria, se pretende que la referencia al «tratamiento» de un paciente incluya la profilaxis. El tratamiento también puede ser de naturaleza preventiva, es decir, puede incluir la prevención de la enfermedad. La prevención de una enfermedad puede conllevar una protección completa frente a la enfermedad, como, por ejemplo, en el caso de la prevención de una infección con un microorganismo patógeno, o puede conllevar la prevención de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, la prevención de una enfermedad podría no significar la exclusión completa de cualquier efecto relacionado con las enfermedades en cualquier grado, sino que puede significar la prevención de los síntomas de una enfermedad en un grado detectable o significativo desde el punto de vista clínico. La prevención de enfermedades también puede significar la prevención de la progresión de una enfermedad a un estadio posterior de la enfermedad.

El término «paciente», por lo general, es sinónimo del término «sujeto» e incluye a todos los mamíferos, incluidos los seres humanos. Entre los ejemplos de pacientes se incluyen los seres humanos, el ganado, como vacas, cabras, ovejas, cerdos y conejos, y los animales de compañía, como perros, gatos, conejos y caballos. Preferentemente, el paciente es un ser humano.

Por lo general, se pretende que el término «trastorno», tal y como se utiliza en la presente memoria, sea intercambiable con los términos «enfermedad», «síndrome» y «dolencia» (como en dolencia médica), en el sentido de que todos estos términos indican un estado anómalo del organismo de un ser humano o un animal, o de una de sus partes, que afecta al funcionamiento normal, se suele manifestar por signos y síntomas distintivos, y causan una merma en la esperanza o la calidad de vida del ser humano o el animal.

La expresión «no contiene», tal y como se usa en la presente memoria, significa preferentemente menos del 2,5 %; más preferentemente menos del 2 %; aún más preferentemente menos del 1,5 % y de manera más preferentemente menos del 1 %. El término «polímero biodegradable» hace referencia a un polímero o polímeros que se degradan in vivo, y en donde la erosión del polímero o los polímeros con el tiempo ocurre de manera simultánea o con posterioridad a la liberación del agente terapéutico. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende más de dos unidades poliméricas diferentes.

Los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, servirán para ilustrar la práctica de esta invención, entendiéndose que los pormenores mostrados se aportan a título de ejemplo y para fines de exposición ilustrativa de las realizaciones preferidas de la invención.

Ejemplo 1

Composición de un sistema de implante de un comprimido (peso total: 970 mg/comprimido):

Naltrexona - 765 mg

Ácido esteárico - 2 mg

Monoestearato de glicerilo - 40 mg

Copolímero de DL-lactida/glicólido - 35 mg

Eudragit NE30D -120 mg

Proceso de fabricación: El comprimido implantable de naltrexona se prepara conforme al método dado a conocer en el ejemplo 2.

Ejemplo 2

Sistema de implante de dos comprimidos (peso: 485 mg/comprimido) y cada comprimido contiene:

Naltrexona - 382,50 mg

Ácido esteárico - 1 mg

Monoestearato de glicerilo - 20,10 mg

Copolímero de DL-lactida/glicólido -17,5 mg

Eudragit NE30D - 60 mg

Proceso de fabricación del comprimido implantable:

Preparación de la mezcla en seco:

a) mezclar naltrexona y ácido esteárico y monoestearato de glicerilo en una mezcladora planetaria durante 5 minutos seguido de la descarga de la mezcla después de mezclar en una bolsa de polietileno;

Preparación de la mezcla I:

b) mezclar MDC e IPA en una relación de 80:20 en una mezcladora planetaria, seguido de la adición de copolímero de DL-lactida/glicólido 50:50 con agitación hasta que se disuelva por completo;

c) añadir la mezcla en seco anterior del paso a) a la mezcladora planetaria que contiene la solución de polímero y mezclar adicionalmente hasta que se obtengan gránulos y

d) descargar los gránulos en la bandeja y someter a secado al aire durante un día.

Preparación de la mezcla II:

e) cargar los gránulos de la mezcla I en una mezcladora planetaria; añadir Eudragit NE 30 D a la misma seguido de mezcla hasta que se obtengan gránulos, con cuidado de que no se formen grumos;

f) descargar los gránulos en una bandeja sometida a secado al aire durante un día.

g) seleccionar el tamaño de los gránulos anteriores mediante tamizado a través de una malla del número 20 y moler los gránulos de tamaño superior a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2,0 mm seguido por la transferencia de los gránulos de tamaño seleccionado a la mezcladora de jaula y mezclar durante 5 minutos;

h) descargar los gránulos en recipientes limpios y etiquetados y, a continuación, registrar el peso de los gránulos de tamaño seleccionado y

i) comprimir la mezcla anterior en una máquina de compresión de 16 estaciones utilizando troqueles cóncavos profundos de forma redonda de 8,40 mm.

Pormenores de la compresión:

a) Herramientas de troquelado: troqueles cóncavos profundos de forma redonda.

b) Peso promedio: 572,5 mg

c) Diámetro: 8,3-8,7 mm

d) Dureza: 120 N a 220 N

e) Descarga de los comprimidos compactados en recipientes limpios revestidos con una bolsa de polietileno doble.

f) Tras la liberación de control de calidad, los comprimidos se envían para su acondicionamiento.

Ejemplo 3

Método de esterilización:

Puesto que el implante se introduce bajo la piel humana, su esterilidad desempeña un papel importante en el desarrollo de la forma farmacéutica y la selección de un método de esterilización adecuado para obtener un producto farmacéutico esterilizado. La esterilización se llevó a cabo con óxido de etileno (EtO) e irradiación gamma.

Los comprimidos de naltrexona para implante se mantuvieron en jeringas de PP y se acondicionaron en una bolsa esterilizable termosellada para la esterilización con EtO. Puesto que el EtO no puede atravesar las bolsas de película polimérica/metálica, para el material de acondicionamiento final no se usaron bolsas de aluminio. Para la esterilización con una dosis estándar de EtO se usaron tres puntos temporales, 4,5, 6 y 8 horas, y los resultados fueron satisfactorios en el punto temporal de 8 horas. Sin embargo, el EtO residual y su producto de degradación, la etilenclorhidrina (un compuesto organoclorado), pueden causar efectos letales. Por lo tanto, debido a consideraciones de seguridad del usuario, se llevó a cabo la irradiación gamma, que descompone los compuestos organoclorados.

La irradiación gamma se hizo a diversas intensidades/dosis: 4 kGy, 8 kGy, 12 kGy, 16 kGy, 20 kGy y 25 kGy. Todas las muestras que se mantuvieron a y por encima de 8 kGy pasaron la prueba de esterilidad a los 14 días, mientras que las que se sometieron a 4 kGy y 6 kGy no pasaron la prueba de esterilidad a los 8-10 días.

La esterilización por irradiación gamma de 8 a 25 kGy no indica ningún cambio significativo en el contenido ni en el perfil de disolución. No hubo ningún cambio apreciable en el perfil de impurezas tras la irradiación, a excepción de un aumento en el contenido de noroximorfona, que es un producto de degradación de la naltrexona.

Cuando el producto se irradió a 25 kGy, el contenido inicial de noroximorfona fue del 0,5 %. Tras estudios en condiciones de envejecimiento acelerado (a 40 °C y una h.r. del 75 %) a los 3 y 6 meses, se encontró que era del 1,54 % y 1,6 %, respectivamente.

Sin embargo, cuando el producto se irradió a 8 kGy, el contenido inicial de noroximorfona fue del 0,45 %. Después de los estudios en condiciones de envejecimiento acelerado (a 40 °C y una h.r. del 75 %) a los 3 y 6 meses, se encontró que era del 0,64 % y 0,68 %, respectivamente, y menos de la mitad del contenido de noroximorfona obtenido cuando la esterilización se llevó a cabo a 25 kGy.

Por lo tanto, con la irradiación del producto a una intensidad de entre 8 y 10 kGy, el contenido inicial de noroximorfona fue del 0,4 % en el momento de la liberación y se mantuvo por debajo del 1 % (entre un 0,4 % y 0,9 %) hasta el final del período de validez (2 años).

Asimismo, el perfil de disolución in vitro también fue sustancialmente similar cuando se irradió a 8 kGy o 10 kGy para un implante de 765 mg de 1 comprimido y un implante de 765 mg de dos comprimidos.

Ejemplo 4

Liberación del fármaco:

Se cree que la dosis eficaz de naltrexona es de aproximadamente 1 ng/ml en el plasma sanguíneo. En el ensayo sin ocultación llevado a cabo con implantes de naltrexona, las concentraciones alcanzadas de naltrexona en la sangre iban de 5,2 ng/ml (1 mes) a 0,9 ng/ml (6 meses) y para el 6-beta-naltrexol, el metabolito principal de la naltrexona, las concentraciones iban de 9,1 ng/ml (1 mes) a 3,5 ng/ml (6 meses).

Sin embargo, la composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la presente invención libera una dosis de aproximadamente 0,9 mg/día a 15 mg/día in vitro para dar una dosis eficaz prevista in vivo de aproximadamente 1 ng/ml a 5,2 ng/ml por día durante un período de 3 meses o más.

Ejemplo 5

A continuación, en la presente memoria se proporciona un ejemplo de realización del comprimido de los implantes de naltrexona junto con su peso y dimensiones. Sin embargo, un experto en la materia puede cambiar adecuadamente la forma y el tamaño del implante.

Ejemplo 6

Liberación de naltrexona a partir de un implante de naltrexona en solución amortiguadora:

La liberación de naltrexona a partir de un implante de naltrexona se demuestra en solución amortiguadora para imitar las condiciones in vivo mediante el método siguiente: Dos comprimidos poliméricos que contenían naltrexona se colocaron en 100 ml de solución amortiguadora de fosfato 0,02 M con pH 7,4 y se mantuvieron a 37 °C. Se tomaron muestras del medio de liberación a diario y el medio de liberación completo se reemplazó a diario con solución amortiguadora recién preparada durante un primer mes y a partir de entonces, cada semana durante los siguientes dos meses. La cantidad de naltrexona liberada en solución se cuantificó mediante espectrofotometría UV a 281 nm.

Preparación de la solución amortiguadora de fosfato 0,02 M con pH 7,4 (medio de liberación): Se disolvieron 2,7218 g de dihidrógenoortofosfato de potasio (KH²PO⁴) en aproximadamente 900 ml de agua. El pH se ajustó a un valor de 7,4 con solución de hidróxido de sodio al 20 %, se llevó a un volumen de 1000 ml con agua y se mezcló bien.

Preparación de la muestra:

Dos comprimidos de naltrexona con un contenido total de 765 mg o 903 mg de naltrexona se transfirieron lentamente a un matraz aforado de 100 ml y se enrasó a 100 ml con medio de liberación. El matraz se cerró con un tapón y se mantuvo en reposo a 37 °C. Tras 24 horas, la muestra se recogió a diario por filtración. El comprimido se transfirió de nuevo a un matraz aforado de 100 ml y la totalidad del volumen de medio de liberación (100 ml) se reemplazó con solución amortiguadora recién preparada. Esta operación se continuó durante 90 días. Se diluyeron 5 ml del filtrado hasta un volumen de 50 ml con medio de liberación.

Preparación de los patrones:

Se pesaron con precisión aproximadamente 50 mg de naltrexona en forma de base libre y se transfirieron a un matraz aforado de 100 ml; se añadieron aproximadamente 80 ml de medio de liberación y se sonicó para disolver la naltrexona. Se enrasó a 100 ml con medio de liberación y se mezcló bien. Se diluyeron 5 ml de la solución resultante hasta un volumen de 25 ml con medio de liberación y se mezcló bien.

La absorbancia de la solución problema y la solución patrón se midió a 281 nm en una celda de 1 cm utilizando el medio de liberación como blanco en un espectrofotómetro adecuado.

Cálculo:

Absorbancia de la muestra * 100 * 50 x peso de patrón en mg * 5 * pureza porcentual del patrón tal cual Absorbancia de los patrones * 1 * 2 * 100 * 50 * 100

= mg de naltrexona liberada por día

Porcentaje de fármaco liberado por día = mg de naltrexona liberada por día * 100

765

El porcentaje de fármaco liberado por día se muestra en las Tablas 1 a 3 y también en la Figura 2.

Tabla 1

Tabla 2

1--------------------------

Tabla 3

Ejemplo 7

Desarrollo del medio de disolución para comprobar la uniformidad entre lotes

El medio proporciona condiciones de insaturación para la liberación máxima de fármaco a partir del sistema farmacéutico y favorece la solubilización del fármaco para su liberación; por lo tanto, la selección apropiada de los medios puede revestir importancia. Se utilizaron medios con pH distintos para la selección del medio correcto para la disolución de los comprimidos implantables de naltrexona. Se utilizaron los siguientes cinco medios de disolución con valores de pH comprendidos entre 1,2 y 7,4. No se usó un pH por encima de 7,4, ya que la solubilidad del fármaco disminuye a un pH por encima de 7,4.

Diferentes medios utilizados:

1. Ácido clorhídrico 0,1 M, pH 1,2

2. Solución amortiguadora de fosfato, pH 4,5

3. Agua, pH 6,2

4. Solución amortiguadora de fosfato, pH 7,4 laurilsulfato de sodio (SLS) al 1,0 % azida sódica al 0,02 %, pH 7,4

5. Solución amortiguadora de fosfato, pH 7,4 Tween 80 al 0,2 % azida sódica al 0,02 %, pH 7,4

De todos los medios anteriores, el medio que contenía ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1,2) proporciona la liberación completa del implante de natrexona en 24 horas y, por lo tanto, también se consideró para la evaluación de la calidad/uniformidad (precisión) de diferentes lotes de implantes de naltrexona.

El implante de naltrexona (3 meses), de tres lotes diferentes, se evaluó en un ensayo de disolución empleando el medio que contenía ácido clorhídrico 0,1 M (pH 1,2) y los resultados obtenidos se evaluaron estadísticamente en términos del coeficiente de variación porcentual. Los resultados de los tres lotes eran similares desde un punto de vista estadístico. Por lo tanto, se concluyó que el método es preciso para la comprobación de la calidad/uniformidad de diferentes lotes de comprimidos implantables de naltrexona. Atendiendo a los resultados anteriores, se completaron los siguientes parámetros analíticos para la uniformidad entre lotes aplicada a la liberación de lotes.

Instrumentos: Aparato de paletas de la USP 2

Medios: Volumen de ácido clorhídrico 0,1 M: 1000 ml

Temperatura del medio: 37 °C

Volumen de repuesto 10 ml

rpm: 100

Intervalos de tiempo y límites de liberación porcentuales acumulados: por registrar

Ejemplo 8

Ensayos clínicos:

En un ensayo clínico de mayor escala llevado a cabo en 50 pacientes que tenían diversas dependencias al alcohol y los opiáceos (2 ensayos, uno en 21 pacientes que consumían opiáceos, el segundo en 29 pacientes que consumían alcohol), tras el implante de los comprimidos de naltrexona de la presente invención del día 1 al día 90, se observó que los participantes no tenían una necesidad imperiosa de tomar alcohol y no se detectó ningún opiáceo en el análisis de orina. Esta observación confirma que los implantes de naltrexona de la presente invención bloquean los efectos de los opiáceos, por lo que inducen la abstinencia al alcohol y los opiáceos en pacientes con dependencia. Este estudio además confirma que los implantes de la presente invención liberan una cantidad controlada de naltrexona durante un período de al menos 3 meses, para mantener las concentraciones terapéuticas mínimas en la sangre.

En la comparación de implantes que utilizan triamcinolona en la composición y sin uso de triamcinolona en la composición se ha observado que los implantes que contienen triamcinolona producen una pérdida de peso y letargo, mientras que los implantes que no contienen triamcinolona han logrado satisfactoriamente un bloqueo deseable de los opiáceos sin producir efectos secundarios, como se describe en la presente memoria.

Ejemplo 9

Estudio de toxicidad en animales de un implante naltrexona:

Este estudio se realizó para evaluar la seguridad comparativa de un implante de naltrexona que contenía 191,25 mg de naltrexona y 7,5 mg de acetónido de triamcinolona; acetónido de triamcinolona solo (comprimido de 250 mg que contenía 7,5 mg de acetónido de triamcinolona) y naltrexona sola (comprimido de 250 mg que contenía 191,25 mg de naltrexona) después de realizar un solo implante subcutáneo en ratas macho Sprague Dolly. Se aleatorizaron 24 ratas macho Sprague Dolly en 4 grupos. Al inicio del tratamiento, la variación del peso corporal de los animales estaba dentro del intervalo del ±20 % del peso corporal medio de cada sexo.

Los grupos se identificaron de la siguiente manera.

Grupo 1: Control (placebo de 250 mg que contenía una cantidad equivalente de polímero y material inactivo para compensar).

Grupo 2: Naltrexona sola (comprimido de 250 mg que contenía 191,25 mg de naltrexona).

Grupo 3: Acetónido de triamcinolona solo (comprimido de 250 mg que contenía 7,5 mg de acetónido de triamcinolona).

Grupo 4: Solución de naltrexona acetónido de triamcinolona (comprimido de 250 mg que contenía 191,25 mg de naltrexona y 7,5 mg de acetónido de triamcinolona).

Al final del período del estudio, de 15 días, en el estudio se observaron reducciones del peso corporal en animales tratados con acetónido de triamcinolona solo y la combinación de naltrexona y acetónido de triamcinolona, y también un menor crecimiento de los animales. Los animales que pertenecen a los grupos de acetónido de triamcinolona solo y la combinación de acetónido de triamcinolona y naltrexona también se mostraron letárgicos. En animales tratados con naltrexona se observó una ligera reducción en el peso corporal cuando se comparó con un grupo con placebo como control. Además, en la exploración externa e interna de los sitios del implante no se observó ninguna diferencia en lo que respecta a las reacciones inflamatorias entre los diferentes grupos. Del estudio anterior, observando al grupo 2, es evidente que el implante de natrexona sola es seguro y menos tóxico, con menos efectos secundarios, como la reducción extrema del peso corporal y el letargo, cuando se compara con los grupos 3 y 4 con el implante de comprimidos de naltrexona y acetónido de triamcinolona, y acetónido de triamcinolona solo, respectivamente. De esta manera, la composición para comprimidos implantables que comprende naltrexona sin utilizar sales de magnesio o de metal, ni corticoesteroides, no solo minimiza la inflamación en la zona del implante, sino que también reduce la pérdida de peso extrema y el letargo.

Ventajas industriales

Los comprimidos implantables de naltrexona como los que se proporcionan en la presente invención tienen ventajas con respecto a los comprimidos implantables dados a conocer en la técnica anterior, como evitar interacciones adversas entre fármacos, efectos secundarios como la reducción significativa del peso corporal y el letargo, la inflamación y la comezón en la zona del implante, producto esterilizado óptimamente con un menor número de impurezas, proporcionando una cantidad controlada de liberación de naltrexona durante 3-6 meses, facilidad de introducción, comodidad para el paciente y un implante fácil.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para comprimidos implantables de naltrexona que comprende naltrexona en una cantidad de 500 a 2000 mg, donde la composición no contiene sales de magnesio ni corticoesteroides;

donde la composición comprende naltrexona incorporada en polímeros/poliésteres biodegradables junto con un copolímero y un lubricante para proporcionar una cantidad controlada de la naltrexona durante un período de 3 meses o más; y

donde el copolímero es de ácido metacrílico o metacrílico/acrílico.

2. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde los polímeros/poliésteres biodegradables se seleccionan de entre DL-lactidas y/o glicólidos.

3. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 2, donde el polímero es un copolímero de DL-lactida/glicólido de composiciones variables seleccionadas del grupo que consiste en 50:50, 65:35, 75:25, 85:15, 5:95, 15:85 y 25:75.

4. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde el lubricante se selecciona de entre ácido esteárico, monoestearato de glicerilo o una combinación de los mismos.

5. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde la dosis de naltrexona es de aproximadamente 765 mg o de aproximadamente 903 mg.

6. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde el implante se proporciona en forma de sistema de un comprimido o sistema de dos comprimidos.

7. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde el corticoesteroide se selecciona de entre triamcinolona, prednisolona, hidrocortisona y sales de los mismos.

8. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde la composición libera una dosis de aproximadamente 0,9 mg/día a 15 mg/día in vitro para dar una dosis efectiva prevista de aproximadamente 1 ng/ml a 5,2 ng/ml por día in vivo durante un período de 3 meses o más.

9. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, que comprende dimensiones de aproximadamente 2 mm a 12 mm de diámetro y 0,5 cm a 3 cm de longitud.

10. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 1, donde la composición comprende un principio activo adicional seleccionado de entre un antibiótico, como la cefalosporina, o un antiinflamatorio incorporado en polímeros/poliésteres biodegradables junto con un copolímero de ácido metacrílico o metacrílico/acrílico y un lubricante.

11. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición ha sido sometida a irradiación gamma con una intensidad de 8-25 kGy para mantener la esterilidad del comprimido implantable.

12. La composición para comprimidos implantables de naltrexona conforme a la reivindicación 11, donde la irradiación gamma se realiza a una intensidad de 8-12 kGy.

13. La composición para comprimidos implantables de naltrexona según se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para controlar la pérdida de peso y el letargo en un sujeto que sigue un tratamiento para la dependencia de los opiáceos y el alcohol.