JPWO2006064779A1

JPWO2006064779A1 - ６’位にカルボキシを有するインドロモルヒナン誘導体

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Publication number: JPWO2006064779A1
Application number: JP2006548840A
Authority: JP
Inventors: 稲垣　雅尚; 雅尚稲垣; 昌治粂
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2008-06-12
Also published as: TW200637553A; US20080227803A1; EP1837022A4; CA2590182A1; EP1837022A1; WO2006064779A1

Abstract

嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤として有用な新規化合物を提供する。式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は水素または−ＣＨＲＡＲＢ（ここでＲＡは低級アルコキシカルボニルオキシ等であり、ＲＢは水素またはメチルである）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

Description

本発明は、悪心、嘔気および／または嘔吐、特にオピオイド受容体（例えばオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤として有用なインドロモルヒナン誘導体に関する。

モルヒネ等のオピオイドμ受容体アゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮痛剤として使用されているが、副作用として強い悪心、嘔気、嘔吐、尿閉、痒みなどを誘発する。種々の制吐薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効果を示すとは言えず、患者のＱＯＬ改善のためにも優れた副作用軽減剤が求められている。
特許文献１〜３には、本発明化合物と類似の化合物がオピオイドμ作動薬の誘発する悪心、嘔吐の治療または予防に有効である旨記載されているが、本発明化合物については具体的には記載されていない。
国際特許出願公開ＷＯ２００４／００７５０３号パンフレット国際特許出願公開ＷＯ９５／３１４６３号パンフレット国際特許出願公開ＷＯ９４／０７８９６号パンフレット

オピオイド受容体に関与する嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤として有用なインドロモルヒナン誘導体を提供する。

本発明は、
（１）式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は水素または−ＣＨＲ^ＡＲ^Ｂ（ここでＲ^Ａは低級アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニルオキシ、アシルオキシまたは

（式中、Ｒ^２は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）で示される基であり、R^Bは水素またはメチルである）である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（２）Ｒ^１が水素である、上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
（３）上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物、
（４）上記（１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするオピオイド受容体拮抗剤、
（５）上記（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が医薬活性成分である、上記（３）記載の医薬組成物、
（６）嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤である、上記（３）記載の医薬組成物、
（７）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防剤である、上記（３）記載の医薬組成物、
（８）副作用が嘔気および／または嘔吐である、上記（７）記載の治療および／または予防剤、
（９）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、上記（７）または（８）記載の治療および／または予防剤、

（１０）オピオイド受容体拮抗作用を有する医薬を製造するための、上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１１）嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１２）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防のための医薬を製造するための、上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用、
（１３）上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体を阻害する方法、
（１４）上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防方法、
（１５）上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防方法、
（１６）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される副作用の軽減および／または予防のために効果的な量の上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤、
（１７）オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される嘔気および／または嘔吐のの治療および／または予防のために効果的な量の上記（１）または（２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤、
を提供する。

本発明化合物（Ｉ）は嘔気および／または嘔吐、特にオピオイド受容体（例えばオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物により誘発される嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防作用を有し、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を投与されるまたは投与中の患者の副作用軽減剤として有用である。

本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。好ましくはメチルまたはエチルである。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、アシルまたはアシルオキシ等が挙げられる。
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニルオキシ」、「アリール低級アルキル」、「トリ低級アルキルシリル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル」、「低級アルキルチオ低級アルキル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルスルホニル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。

「シクロアルコキシカルボニルオキシ」のシクロアルカン部分は、炭素数３〜８の脂環式炭素環を包含し、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンを包含する。
「アリール」とはフェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「アリールカルボニル」、「アリール低級アルキル」、「低級アルキルジアリールシリル」、「トリアリール低級アルキルシリル」、「アリール低級アルキルオキシ低級アルキル」、「アリールスルホニル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。
ここで「アルキルカルボニル」のアルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。
「アルケニルカルボニル」のアルケニル部分は、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分は、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「アシル」の具体例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等が挙げられる。
「アシルオキシ」のアシル部分は上記「アシル」と同様である。

本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
化合物（Ｉ）は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウムまたはカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

本発明化合物（Ｉ）は下記の方法により製造することができる。

（式中、Ｒ^ｃは水素または低級アルキルであり、Ｒ^ｄはヒドロキシ保護基であり、Ｚはヒドロキシまたはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義）
まず、公知のナルトレキソン（ＶＩＩ）およびｍ−ヒドラジノ安息香酸低級アルキルエステル（ＶＩ）を、適当な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸、プロピオン酸、またはそれらの混合物等）中、酸（例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、ポリりん酸等）存在下、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃付近で、約５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間程度反応させ、化合物（Ｖ）を得る。
得られた化合物（Ｖ）のＲ^ｃが低級アルキルである場合、加水分解により、化合物（Ｉ−１）を得る。加水分解は適当な溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水またはそれらの混合物等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）存在下、約０℃〜２００℃、好ましくは約３０℃〜約１００℃付近で、約５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約５時間程度反応させればよい。
次に得られた化合物（Ｉ−１）のヒドロキシ基を保護して化合物（ＩＶ）を得る。
ヒドロキシ保護基とは、特に限定されないが、例えば低級アルキル（メチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリール低級アルキル（トリフェニルメチル、ベンジル等）、トリ低級アルキルシリル（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル等）、低級アルキルジアリールシリル（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等）、トリアリール低級アルキルシリル（トリベンジルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル等）、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル（メトキシエトキシメチル等）、低級アルキルチオ低級アルキル（メチルチオメチル等）、低級アルキルもしくは低級アルコキシ等で置換されていてもよいテトラヒドロピラニル（テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル等）、テトラヒドロチオピラニル（テトラヒドロチオピラン−２−イル等）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イル等）、テトラヒドロチオフラニル（テトラヒドロチオフラン−２−イル等）、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル（ベンジルオキシメチル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、アシル（アセチル等）、または低級アルキルもしくは低級アルコキシ等で置換されていてもよいアリールスルホニル（ｐ−トルエンスルホニル等）が挙げられる。
保護基の導入反応は常法により行えばよい。例えばtert−ブチルジメチルシリルを保護基として用いる場合、溶媒としてはジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエンまたはそれらの混合物等を用い、イミダゾール、トリエチルアミン、２、６−ルチジン等の存在下でtert−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等と反応させれば化合物（ＩＶ）が得られる。反応は約−８０℃〜１００℃、好ましくは約−２０℃〜約２５℃付近で、約５分〜約２４時間、好ましくは約１時間〜約１０時間程度反応させればよい。

得られた化合物（ＩＶ）に、生体内で加水分解され得るＣＨＲ^ＡＲ^Ｂ基を導入する。
本反応は、例えば適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトン等）中で、化合物（ＩＶ）とハロゲン化アルキル（ＩＩＩ）を塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等の無機塩基）存在下または非存在下で、約−８０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜６０℃で、約５分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約３時間程度反応させることにより目的化合物を得ることができる。
また、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）を酸（塩酸、硫酸、メタンスルホン酸）存在下、脱水縮合することによるエステル化することもできる。

最後に、化合物（ＩＩ）のヒドロキシ保護基を脱保護して化合物（Ｉ’）を得る。
脱保護反応は保護基に応じ、公知の方法で行えばよい。例えば保護基としてtert−ブチルジメチルシリルを用いた場合、溶媒としてテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸、水等を用い、フッ化アニオン（テトラブチルアンモニウムフロリド、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウム等）で処理するか、または酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸または塩酸のような無機酸で処理する。反応は約−８０℃〜１００℃、好ましくは約０℃〜約４０℃付近で、約５分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約１０時間程度で行えば目的とする化合物（Ｉ’）を得ることができる。

本発明化合物は、急性消化不良、急性アルコール中毒、食中毒、感冒、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃がん、腸閉塞、虫垂炎、腹膜炎、胆石症、肝炎、肝臓炎、脳炎、髄膜炎、脳圧亢進、頭部外傷、乗り物酔い、つわり、化学療法による副作用、放射線療法による副作用、抗癌剤等による副作用、消化管の圧迫・狭窄や手術後の腸管癒着などの原因により起こる消化管通過障害、脳腫瘍・脳出血・髄膜炎・脳への放射線照射などによる脳圧上昇等の原因により起こる嘔気、嘔吐の治療および／または予防に有効であるが、特にオピオイド受容体（例えばオピオイドμ受容体）アゴニスト作用を有する化合物を摂取することにより誘発される悪心、嘔気および／または嘔吐に有効である。
「オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物」としては、具体的にはモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メサドン、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が挙げられ、特にモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である場合には本発明化合物は特に有効である。

本発明化合物は強いオピオイドδ受容体拮抗作用を示す。また、後述の試験例から明らかな通り本発明化合物は脳移行性が低いため、疼痛を伴う疾患（例えば癌性疼痛（骨転移、神経圧迫、頭蓋内圧亢進、軟部組織浸潤または筋の攣縮による痛み、内臓、筋・筋膜、腰または肩関節周囲の痛み、術後の慢性的な痛み）、ＡＩＤＳ等）の患者に対して投与されるオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の鎮痛作用をほとんど阻害することなく、受容体アゴニストにより誘発される副作用に対して高い軽減効果を示す。さらに、高い受容体選択性、高い経口吸収性、低毒性、ヒト血漿中における高い安定性、、高いバイオアベイラビリティー等の特徴をも有しており、医薬品として非常に有効である。

本発明化合物をオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減のために投与する場合、本発明化合物の投与はオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与前、投与後または同時投与のいずれであってもよい。
これらの２種の薬物の投与間隔は特に限定されるものではない。例えば、本発明化合物をオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与後に投与する場合、オピオイド受容体アゴニストの投与直後〜約３日以内、好ましくは投与直後〜約１日以内であれば、より有効に作用する。また、オピオイド受容体アゴニスト投与前に本発明にかかる化合物を投与する場合、オピオイド受容体アゴニスト投与直前〜約１日前、好ましくは直前〜約１２時間前であれば、より有効に作用する。
本発明化合物を嘔気および／または嘔吐治療剤および／または予防剤として投与する際には、他の嘔気および／または嘔吐治療剤および／または予防剤と併用してもよい。例えば、塩酸オンダンセトロン、副腎皮質ステロイド（メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン等）、プロクロルペラジン、ハロペリドール、チミペロン、ペルフェナジン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、塩酸クロルプロマジン、ドロペリドールとの併用が可能である。
また、本発明化合物とオピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物を組み合わせた配合剤、本発明化合物と他の嘔気および／または嘔吐治療剤および／または予防剤を組み合わせた配合剤として投与することも可能である。
本発明化合物をヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。
本発明化合物は、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物および／または他の嘔気および／または嘔吐治療剤および／または予防剤、ならびに必要に応じて各種医薬用添加剤を配合した合剤とすることも可能である。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常１μｇ〜１０ｇ／日であり、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／日であり、非経口投与の場合には通常０．１μｇ〜１ｇ／日であり、好ましくは０．１〜２ｇ／日である。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。

１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−カルボキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン

（第１工程）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−エトキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
公知のナルトレキソン塩酸塩（５００mg、１．３２mmol）およびｍ-ヒドラジノ安息香酸（２２１mg、１．４６mmol）をエタノール３mlに懸濁させ、５０℃で加熱撹拌した。そこにメタンスルホン酸（０．８６mL、１３．２ｍｍol）のエタノール２ｍL溶液を１０分かけてゆっくりと滴下した。滴下終了後、還流下に２時間撹拌を続けた。室温まで冷却後、反応液に飽和重曹水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し、標題化合物３７９mg（５９％）を淡黄色固体として得た。
NMR(300MHz、CDCl₃)
δ 0.14-0.18 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 1.41 (t, 3H, J = 6.9 Hz),1.75 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.20-2.91 (m, 8H), 3.10 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 3.38 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.38 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 5.5 (br s, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.34 (d, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 8.36 (s, 1H).

（第２工程）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシ−６’−カルボキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
第１工程で得られた化合物（６５４mg、１．２０mmol）のメタノール（２．４ｍL）溶液に２mol/Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍL）を加えて、１時間還流下に撹拌した。反応液を室温まで冷却後、メタノールで希釈し、希塩酸でｐHを６．０に調整した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより、標題化合物５３４mg（９７％）を無色結晶として得た。
NMR（３００MHz，d6-ＤＭＳＯ）
δ 0.14-0.18 (m, 2H), 0.48-0.54 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.09-2.82 (m, 8H), 3.07 (d, 1H, J = 18.6 Hz), 5.55 (s, 1H), 6.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.42 (d, J = 8.4 Hz), 7.55 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.98 (br s, 1H), 11.54 (s, 1H).

（式中、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリルであり、その他の記号は前記と同義）
（第１工程）３−tert−ブチルジメチルシロキシ−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−６’−カルボキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
実施例１で得た化合物（Ｉ−１）（459 mg, 1 mmol）のジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（332 mg, 2.2 mmol）とイミダゾール（170 mg, 2.5 mmol）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を氷水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた油状物３−tert−ブチルジメチルシロキシ−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−６’−tert−ブチルジメチルシロキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナンは精製することなく次反応に用いた。上記油状物のテトラヒドロフラン（2 mL）と水（2 mL）の混合溶液に、酢酸（6 mL）を加え、室温で1．5時間撹拌した。反応液を氷水−2M炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、pH = 6〜7に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／1→８／1→６／1）にて精製することにより、標題化合物（405 mg, 収率71%）を無色結晶として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 0.07 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.11-0.21 (m, 2H), 0.45-0.57 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.88 (m, 1H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.03-2.88 (m, 9H), 3.10 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 11.63 (br s, 1H)

（第２工程）
３−tert−ブチルジメチルシロキシ−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−６’−１’’−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
第１工程で得られた化合物（120 mg, 0.210 mmol）のジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（44 mg, 0.325 mmol）と１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルヨージド（108 mg, 0.42 mmol）を加え、同温で1時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／1→５０／１→３０／1→２０／1）にて精製することにより、標題化合物（118 mg, 収率80%）を淡オレンジフォームとして得た。
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.02 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.02 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.13-0.25 (m, 2H), 0.53-0.65 (m, 2H), 0.88 (d, J = 2.7 Hz, 9H), 0.95 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.66 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.79 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22-2.97 (m, 8H), 3.15 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 3.39 (br s, 1H), 4.90 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.37 ( t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H)

（第３工程）１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−６’−１’’−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン
３−tert−ブチルジメチルシロキシ−１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシ−６’−１’’−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン（118 mg, 0.168 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（252 μL, 0.252 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／1→５０／１→３０／1→２０／1）にて精製し、ヘキサン／酢酸エチルで結晶化することにより、標題化合物（67 mg, 収率6 8%）を無色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.10-0.22 (m, 2H), 0.50-0.64 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.67 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.20-2.92 (m, 8H), 3.13 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.84 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H)

同様にしてその他の化合物（Ｉ）を合成する。以下に構造式および物理恒数を示す。

Ｉ−２
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.2 (m, 2H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.2-2.95 (m, 8H), 3.16 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.9-5.1 (br s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.99-6.03(ABq, J = 5.4 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.47 (br s, 1H).
Ｉ−３
¹H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.1-0.2 (m, 2H), 0.45-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.1-2.85 (m, 11H), 3.07 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.62 (s, 1H).
Ｉ−４
¹H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.1-0.2 (m, 2H), 0.45-0.6 (m, 2H), 0.8-1.0 (m, 4H), 1.5-1.65 (m, 3H), 2.1-2.85 (m, 10H), 3.07 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.25-3.4 (m, 1H), 4.78 (br s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
Ｉ−６
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.2 (m, 2H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 3H), 1.67 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.2-2.9 (m, 8H), 3.13 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.1-5.3 (br s, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22, 7.23 (two d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56, 7.60 (two d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H).
Ｉ−７
¹H NMR (d₆-DMSO, δ ppm): 0.1-0.2 (m, 2H), 0.45-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.57 (d, J = 5.4 Hz), 1.55-1.65 (m, 1H), 2.1-2.85 (m, 8H), 3.08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.77 (br s, 1H), 5.57 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.96 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 11.65 (s, 1H).
Ｉ−８
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.2 (m, 2H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.10, 2.11 (two s, 3H), 2.2-2.9 (m, 8H), 3.13 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 5.0-5.3 (br s, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62, 7.65 (two d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H ), 8.47 (br s, 1H).
Ｉ−９
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.2 (m, 2H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 6H), 1.62 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.2-2.9 (m, 9H), 3.14 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.35-3.4 (m, 1H), 5.0-5.2 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.25, 7.31(two d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56, 7.51 (two d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89, 7.92 (two s, 1H), 8.40, 8.45 (two br s, 1H).
Ｉ−１０
¹H NMR (CDCl₃, δ ppm): 0.15-0.2 (m, 2H), 0.55-0.6 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H), 1.15-2.0 (m, 10H), 1.66 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.2-2.9 (m, 9H), 3.14 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.35-3.4 (m, 1H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4.9-5.3 (br s, 1H), 5.67 (s, 1H), 6.5-6.6 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 7.28, 7.31(two d, J = 9 Hz, 1H), 7.60, 7.66 (two d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91, 7.92 (two s, 1H), 8.35, 8.39 (two br s, 1H).

試験例１モルヒネ誘発の嘔気、嘔吐に対する影響
１）被験物質
上記化合物（Ｉ−１）を用いた。
２）試験方法
摂餌約30分後にフェレットを観察ケージに移動し、被験物質を投与した。被験物質は5％N,N-ジメチルアセトアミド、5% N-メチルグルカミン含有15%Solutol（登録商標）HS15に溶解し、5 mg/kgとなるよう投与した。被験液投与30分後にモルヒネ0.6 mg/kgを1 mL/kgの容量で皮下投与し、モルヒネ投与後30分まで肉眼的に嘔気、嘔吐症状の観察を行った。
嘔気（腹部のリズミカルな収縮運動）、嘔吐（嘔吐物を排泄する嘔吐行為もしくはその類似行為）および嘔気と嘔吐の合計のそれぞれについて出現回数、潜時時間（モルヒネ投与から嘔吐症状の初回出現までの時間）及び持続時間（初回嘔吐から最終嘔吐までの時間）を集計した。
なお、嘔吐が出現しない例の潜時時間は観察終了時の最大値の30分間とし、嘔吐が出現しても持続時間が1分未満の例については便宜上その値を1分とした。
結果を表１に示す。

各々の値は平均値±標準誤差で示した。
a)：15%N,N-ジメチルアセトアミド、5% N-メチルグルカミン含有15%Solutol（登録商標）HS15、0.25mL/kg
以上の結果より、化合物（Ｉ）はモルヒネ投与により誘発された嘔気、嘔吐に対する拮抗作用を示すことがわかる。

試験例２脳移行性試験
１）被験化合物
化合物（Ｉ−１）のメシル酸塩を用いた。
２）使用動物：Crj : CD(SD)IGS系雄性ラット7週齢
３）投与検液
被験化合物1 mgにN,N-ジメチルアセトアミド(DMAA) 600μlを加えて溶解させた後、プロピレングリコール(PG)を1.4 mLを加え、充分に攪拌した。
４）採取試料：血液および脳^*
５）実験方法
非絶食ラット（ｎ＝２）に被験化合物を0.5 mg/mL/kgで静脈内投与し、投与30分後に頚静脈より採血を行った。脳および血漿中未変化体濃度を測定し、Kp値を算出した。
なお、ラットは実験3日前に採血用チューブを右頚静脈内に挿入し通常飼育した。
６）試料処理法
血液は遠心分離(3000rpm、10分、4℃)した後、分取した血漿全てをチューブに取り、脳は25%ホモジネートとしてLC/MS/MS法により定量した。
７）結果
得られた濃度よりKp値を求めたところ、０．０３であった。
従って、本発明化合物は血液脳関門を通過しにくく、オピオイド受容体アゴニストの鎮痛作用を阻害することなく、副作用としての嘔気、嘔吐を軽減し得ることがわかる。

試験例３オピオイド受容体の結合試験方法
１）結合試験用膜標品の調製法
‐80℃に保存しておいたラット大脳（Slc:SD）を供試した。重量測定した大脳に氷冷した20倍量の10ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.0）を加え、ヒストコロン（NITI-ON）にてホモジナイズ（25000rpm、30秒）し、36600×gで20分間遠沈した。得られたペレットに15mLの同緩衝液を加え、同様にヒストコロン処理後、遠沈した。この洗浄操作は2回実施した。遠沈後、得られたペレットに15mLの50ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.4）を加えヒストコロン処理し、最終10倍量の同緩衝液に再懸濁したものを粗膜画分とした（Life Sci. 48, 111-116, 1991）。調製した膜標本は‐80℃に凍結保存し、試験時に急速融解して同上の遠心並びにヒストコロン処理後、50ｍM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）にて約900μg/mLに希釈して実験に用いた。膜標本の蛋白濃度測定にはMicro BCA Protein Assay Kit（PIERCE）を用いた。
２）δ受容体結合試験実施方法並びにデータ解析
10倍階段希釈した10μlの被検化合物にリガンドとして最終3ｎMの[³H]-DADLE（51.5Ci/mmol:PerkinElmer）を10μl加えた。100ｍM 塩化コリン、3mM MnCl₂および100nM DAMGOを添加した480μlのラット大脳膜画分をチューブに入れ、25℃、2時間インキュベートした。インキュベート後、予め0.5% ポリエチレンイミン処理したWhatman GF/Cフィルター上に吸引ろ過し、氷冷10ｍM Tris-HCl緩衝液（pH7.4）2.5mLにて4回洗浄した。洗浄後、液体シンチレーションカウンター用のミニバイアルにフィルターを移し、シンチレーター(Cleasol I)を5mL加え、一晩静置後液体シンチレーションカウンターTri-Carb 2200CA (PACKARD) にて3分間の放射活性を測定した。データ解析用の全結合（Total bound：TB）にはDMSOを、また非特異的結合（Non-specific bound：NB）には20μM レバロルファンを用い、被検化合物のKi値は予めScatchard plot解析により求めたリガンドのKD値（2.93nM）を用いて算出した。
結果を表２に示す。

製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径0.5〜1mm）、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
HPC-L 3mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。

製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
CMC-Na 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
150mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロースナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。

製剤例４
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とした。
成分式（Ｉ）で表わされる化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml

本発明化合物は、嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤、並びにオピオイド受容体アゴニストの副作用軽減および／または予防剤として有用である。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は水素または−ＣＨＲ^ＡＲ^Ｂ（ここでＲ^Ａは低級アルコキシカルボニルオキシ、シクロアルコキシカルボニルオキシ、アシルオキシまたは

（式中、Ｒ^２は水素または置換基を有していてもよい低級アルキル）で示される基であり、R^Bは水素またはメチルである）である）
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^１が水素である、請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有することを特徴とするオピオイド受容体拮抗剤。
請求項２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物が医薬活性成分である、請求項３記載の医薬組成物。
嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防剤である、請求項３記載の医薬組成物。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防剤である、請求項３記載の医薬組成物。
副作用が嘔気および／または嘔吐である、請求項７記載の治療および／または予防剤。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物がモルヒネ、オキシコドン、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物である、請求項７または８記載の治療および／または予防剤。
オピオイド受容体拮抗作用を有する医薬を製造するための、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体を阻害する方法。
請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、嘔気および／または嘔吐の治療および／または予防方法。
請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物により誘発される副作用の軽減および／または予防方法。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される副作用の軽減および／または予防のために効果的な量の請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤。
オピオイド受容体アゴニスト作用を有する化合物と、当該化合物投与により誘発される嘔気および／または嘔吐のの治療および／または予防のために効果的な量の請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物とを組み合わせてなる鎮痛剤。