JP2009545629A - ６−カルボキシノルモルフィナン誘導体、それらの合成および使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、以下の式：

Ｉ
で示される化合物、その合成、およびそれらを使用する方法に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本発明は、２００６年８月４日に出願された、米国暫定特許出願番号第６０／８３５，６８７号（その全部は出典明示により本明細書の一部とされる）についての優先権を主張する。

（発明の背景）
オピオイドは、患者の治療において疼痛を和らげるために、中枢神経系に存在するオピオイド受容体を活性化する麻酔の投薬として、広く使用されている。しかしながら、オピオイドは、末梢神経系の受容体にも作用し、その結果、便秘症、吐気、嘔吐、尿閉および猛烈なかゆみを含む副作用となる。最も顕著なものは、胃内容排出および腸の推進性の運動活性を抑制し、それによって、腸管輸送の速度を低下させ、便秘症を生じ得ることとなる胃腸管（ＧＩ）における作用がある。疼痛治療に対するオピオイドの効力は、患者を衰弱させ、患者にオピオイド鎮痛薬の使用をしばしば生じさせることとなり得る結果として生じる副作用のために、しばしば制限される。

内因性のオピオイド化合物および受容体は、胃腸内（ＧＩ）管の活性にも影響を及ぼし得るし、動物とヒトの両方における腸運動と流体の粘膜輸送の正常な調節に関与し得る（Koch, T. R,ら、Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728；Schuller, A.G.P.ら、Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524、Reisine, T.およびPasternak, G., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555ならびにBagnol, D.ら、Regul. Pept. 1993, 47, 259-273）。したがって、内因性の該化合物および／または該受容体活性の異常な生理学的レベルは、腸の機能不全を引き起こし得る。

オピオイド受容体（ミュー、カッパ、およびデルタ受容体）に結合する化合物は、オピオイド受容体により媒介される疾患、例えば、上記のように、機能的な胃腸の障害、限定するものではないが、動物およびヒトにおける、過敏性腸症候群、便秘症、腸閉塞症、吐気、嘔吐；ならびに掻痒性の皮膚病、例えば、アレルギー性皮膚炎およびアトピーを含む、疾患の処置に有用であることが見いだされている。オピオイド受容体に結合する化合物は、とりわけ、摂食障害、オピオイド過量投与、抑うつ症、不安症、統合失調症、嗜好障害および依存症（例えば、喫煙、アルコール、麻酔薬、行動嗜好および依存）、性機能障害、ショック、卒中、脊椎損傷および頭部の外傷を含む、さらなる状態の処置においても示唆されている。

オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェンは、オピオイドの望ましくない末梢性の効果を中和する方法として研究されている。しかしながら、これらの薬物は、末梢のオピオイド受容体だけでなく、中枢神経系の受容体にも作用し、それにより、オピオイドの有益な鎮痛効果に時々逆行するか、またはオピオイド離脱の症状を引き起こすこととなる。患者におけるオピオイド誘導性の副作用を制御するのに好ましい使用アプローチは、容易に血液脳関門を越えない末梢性のオピオイドアンタゴニスト化合物の使用を含む。例えば、末梢性のμオピオイドアンタゴニスト化合物、メチルナルトレキソンおよび関連化合物は、患者におけるオピオイド誘導性の副作用（例えば、便秘症、掻痒、吐気および／または嘔吐）を抑制することに関する使用について開示された。例えば、米国特許第５，９７２，９５４号、第５，１０２，８８７号、第４，８６１，７８１号および第４，７１９，２１５；ならびにYuan, C. -S.ら、Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161を参照のこと。Ｒ−メチルナルトレキソン化合物がアンタゴニスト活性を保持する一方で、Ｓ−メチルナルトレキソン化合物が単離され、末梢性のμオピオイドアゴニストであることが見いだされた。例えば、２００６年５月２５日に出願された米国特許出願番号第１１／４４１，４５２号、公開されたＷＯ２００６／１２７８９８、および２００６年５月２５日に出願された第１１／４４１，３９５号、公開されたＷＯ２００６／１２７８９９を参照のこと。メチルナルトレキソンは、商業的に入手可能である。例えば、メチルナルトレキソンは、Mallinckrodt Pharmaceuticals, St. Louis, Mo.から粉末形状で入手可能であり、水中で溶解していない白色の結晶性の粉末として提供される。

米国特許第５，９７２，９５４号 米国第５，１０２，８８７号 米国第４，８６１，７８１号 米国第４，７１９，２１５号 米国特許出願番号第１１／４４１，４５２号 ＷＯ２００６／１２７８９８ 米国特許出願番号第１１／４４１，３９５号 ＷＯ２００６／１２７８９９

Koch, T. R,ら、Digestive Diseases and Sciences 1991, 36, 712-728 Schuller, A.G.P.ら、Society of Neuroscience Abstracts 1998, 24, 524 Reisine, T.およびPasternak, G.、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 Bagnol, D.ら、Regul. Pept. 1993, 47, 259-273 Yuan, C. -S.ら、Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161

したがって、オピオイド受容体活性により媒介される副作用および／または障害を処置するための、新たらしい治療薬および方法を同定することは、現行の治療に対す改変および／または改良を提供するのに有用である。

本発明は、式Ｉ：

Ｉ
で示される新たに同定されたＮ−メチル−Ｃ−ノルモルフィナン（normorphinan）誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、提供された化合物を含む医薬上許容される組成物およびその調製方法および使用もまた提供する。提供される化合物は、カッパ、デルタ、およびミューオピオイド受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして有用である。

当業者であれば、式Ｉが、すべての可能な立体異性体を表すべく立体化学で一般的な構造として描かれたものであり、ラセミ混合物に限定されるものではないことは理解されよう。

一般に、提供される式Ｉで示される化合物、またはその医薬上許容される組成物は、オピオイドの使用により生じる激しい副作用を予防、処置または軽減するのに有用であり、胃腸機能障害（例えば、便秘症、腸の低運動性（bowel hypomotility）、嵌入（impaction）、胃の低運動性（gastric hypomotility）、ＧＩ括約筋収縮、増大した括約筋緊張（increased sphincter tone）、消化管運動の抑制、腸運動の抑制、胃内容排出の抑制、遅延した胃内容排出、不完全な排便（incomplete evacuation）、吐気、嘔吐（もどすこと）、腫脹、腹部膨満）の抑制、皮膚の紅潮、発汗、不快気分、掻痒（pruritis）、尿閉などの抑制が含まれる。提供される化合物および組成物は、短期間のオピオイド処置を受ける患者（例えば、外科手術（外傷性損傷による腹部の整形外科手術など）から回復中の患者、外傷性損傷から回復中の患者、および出産から回復中の患者）に投与するのに有用である。提供される化合物および組成物は、慢性的なオピオイド投与を受ける対象（例えば、オピオイド治療を受ける末期症状の患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、心臓血管患者）；痛みを管理するために慢性的なオピオイド治療を受ける対象；オピオイド離脱を維持するためにオピオイド治療を受ける患者）に投与するのにもまた有用である。

提供される化合物および組成物のさらなる使用は、内因性のオピオイドの正常および異常な活性の結果として生じる障害または状態に関連する重篤な症状の予防、処置または軽減を含む。そのような障害または状態は、とりわけ、腸閉塞症（例えば、産後の腸閉塞症、麻痺性の腸閉塞症）、腹部手術に続いて出現する胃腸機能障害（例えば、結腸切除、限定するものではないが、右半結腸半側切除、左半結腸半側切除、横行結腸半側切除、結腸切除テイクダウン（colectomy takedown）、および低位前方切除術）またはヘルニア修復）、例えば、術後の腸閉塞症および特発性便秘症を含む。提供される化合物および組成物はまた、例えば、血管形成を伴う癌, 炎症性疾患（例えば、感応性の腸障害）、免疫抑制、心臓血管障害（例えば、徐脈、低血圧症）、慢性炎および／または慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、および網膜症、減少した胆汁分泌、減少した脾臓分泌、胆嚢の痙攣（biliary spasm）、および増大した胃食道逆流を含む状態を処置するのにも有用である。

本発明の化合物および組成物はまた、ドーパミン異常調節疾患、例えば、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、パーキンソン病、過プロラクチン血症、抑うつ症、および嗜好障害の処置に関するドーパミンレベルのモジュレーションにも有用であり得る。かくして、提供される化合物よび組成物はまた、麻酔薬依存または嗜好、アルコール依存または嗜好およびニコチン依存または嗜好の哺乳動物（例えば、ヒト）を処置するのに；麻酔薬依存または嗜好、アルコール依存または嗜好およびニコチン依存または嗜好；麻酔薬またはアルコール離脱の影響を緩和するのに、他の麻薬またはアルコール中止の治療の結果を高めるのに、ならびに物質乱用および行動依存症（例えば、賭博など）を処置するのに使用し得る。

化合物Ｉａおよびエタノール／水から再結晶化した化合物ＩａについてのＸ線回折像を示す。 化合物ＩａのＵＶスペクトルを示す。 化合物Ｉａの神経伝達物質アッセイの結果を示す。 実施例５のＦ部分に記載のオピオイド機能的アンタゴニストアッセイから得られた、ナロキソンおよびＣＴＯＰと比較した化合物Ｉａの用量反応曲線を示す。

（特定の実施形態の詳しい記載）
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

Ｉ
で示される化合物または医薬上許容されるその塩を提供する。

他の実施形態において、本発明は、式ＩＡ：

ＩＡ
［式中、Ｘ⁻は、適当なアニオンである］
で示される化合物を提供する。当業者であれば、Ｘ⁻が、様々な有機酸および無機酸から誘導されうることがわかるであろう。特定の実施形態において、Ｘ⁻は、適当なアニオンであり、とりわけ、トリフルオロアセテートである。そのようなアニオンは、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸または過塩素酸から誘導されるものを含む。そのようなアニオンは、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸、置換されていてもよいフェニルスルホン酸、スルフィン酸、置換されていてもよいフェニルスルフィン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）、置換されていてもよい安息香酸、およびその類似物から誘導されたものを含むこともまた考えられる。当業者であれば、そのような塩は、イオン交換などの当分野で用いられる他の方法により形成されることは、認めることができよう。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を含む、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を生じる。したがって、本発明は、これらの立体異性体、ならびに該立体異性体の混合物のすべてに関することが考えられる。本出願を通じて、不斉中心の絶対配置が示されていない、本発明の産物の名前は、個々の立体異性体ならびに立体異性体の混合物を包含することが意図される。本発明の特定の実施形態において、絶対（Ｒ）配置を有する化合物が好ましい。幾つかの実施形態において、提供される化合物は、窒素に対して（Ｒ）配置にある。

例示的な化合物は、

化合物Ｉ−１

化合物Ｉ−ａ

化合物Ｉ−ｂ

化合物Ｉ−ｃ

化合物Ｉ−ｄ

化合物Ｉ−ｅ

化合物Ｉ−ｆ

化合物Ｉ−ｇ、および

化合物Ｉ−ｈ
［式中、Ｘ⁻は、適当なアニオンである］
を含む。別には、もしくはさらには、化合物Ｉ−ａ〜Ｉ−ｈは、その遊離塩基の形態で提供される。

立体化学異性体のすべては、式Ｉで示される化合物に描写されるが、本発明を介していずれかの立体異性体に富む、これらの式で示されるエナンチオマーの混合物が利用可能であることは認められよう。特定の実施形態において、化合物Ｉａにおいてエナンチオマーに富む式Ｉで示される化合物が提供される。本明細書で用いられる用語「エナンチオマーに富む」および「エナンチオエンリッチ」は、１つのエナンチオマーが調製物の少なくとも７５％まで作製されることを意味する。特定の実施形態において、該用語は、１つのエナンチオマーが、調製物の少なくとも８０％まで作製されることを意味する。他の実施形態において、該用語は、調製物の少なくとも９０％が１つのエナンチオマーであることを意味する。他の実施形態において、該用語は、調製物の少なくとも９５％が１つのエナンチオマーであることを意味する。さらに他の実施形態において、該用語は、調製物の少なくとも９７．５％が１つのエナンチオマーであることを意味する。さらに別の実施形態において、該用語は、調製物が、検出限界まで単一のエナンチオマーからなることを意味する（また、エナンチオピュアとも称される）。

特定の実施形態において、式Ｉで示される化合物が提供され、該化合物は化合物Ｉａにエナンチオマーに富んでいる。他の実施形態において、式ＩＡで示される化合物が提供され、該調製物の少なくとも７５％が化合物Ｉａである。さらに他の実施形態において、式Ｉａで示される化合物が提供され、該調製物の少なくとも８０％、９０％、９５％もしくは９７．５％が化合物Ｉａである。

立体異性体が好ましく、幾つかの実施形態において、他の立体異性体を実質的に含まずに提供され得る。したがって、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体は、分離技術を介して単離もしくは分離された化合物、または対応する立体異性体を含まずに調製された化合物を意味する。他の実施形態に関して、本発明は、他の立体異性体を実質的に含まない化合物Ｉａを提供する。本明細書中で用いられる「実質的に含まない」は、化合物が、１つの立体異性体に顕著に大きな比率で作製されることを意味する。特定の実施形態において、化合物は、好ましい立体異性体が重量あたり少なくとも約９０％までで作製される。他の実施形態において、化合物は、好ましい立体異性体が重量あたり少なくとも約９９％までで作製される。好ましい立体異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に既知の方法のいずれかにより、その混合物から単離されてもよいし、あるいは本明細書中に記載の方法により調製されてもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S.H.ら、Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。

化合物Ｉａは、いずれかの利用可能な方法により調製することができる。幾つかの実施形態において、化合物Ｉａは、以下に記載のスキームＩに従って通常調製される。より特定の実施形態において、化合物Ｉａは本明細書中の実施例２〜５に記載されるように調製することができる。

以下のスキームＩに示されるように、化合物Ａ（メチルナルトレキソン）を、フェノール性ヒドロキシルにて適当な保護基（「ＰＧ」）を加えるために反応させ、化合物Ｂを得る。次いで、化合物Ｂは、二臭素化反応を受け、化合物Ｃを得る。次いで、化合物Ｃを、水性の重炭酸カリウムを用いて処理し、ジケトン産物、化合物Ｄを得る。

強塩基、例えば、水酸化ナトリウム存在下での化合物Ｄのベンジル−ベンジル酸転位、次に強酸、例えば塩酸を用いた処理により、結果として縮環構造の化合物Ｆとなる。最終的に、化合物Ｆのカルボン酸基の光延転位および光延反応の結果として生じる脱離基の置換は、化合物Ｉａを提供する。

スキームＩ

適切なヒドロキシル保護基は、当分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第３版、John WileyおよびSons, 1999（その全部は出典明示により本明細の一部とされる）に詳細に記載されるものを含む。それが結合する−ＯＨ−部分と一緒になる、適当なヒドロキシル保護基は、限定するものではないが、アラルキルエーテル、アリルエーテル、およびその類似物を含む。化合物Ｂ、ＣおよびＤの−ＯＰＧ基の例としては、ｔ−ブチルエーテル、メチルオキシメチルエーテル、安息香酸エステル、ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、酢酸エステル、ピバル酸エステル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルおよびその類似物を含む。特定の実施形態において、−ＯＰＧ基は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３である。

Ｘ⁻が酸のアニオンである場合、式ＩＡで示される化合物は、塩形成のために別の適当な酸を用いて処理されてよい。別の塩形成の調製に関連して使用するのに適当な溶媒の例としては、極性溶媒、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２−プロパノール）などのアルキルアルコール、水、ジオキサンまたはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）あるいはその組み合わせが挙げられる。特定の実施液体において、適当な溶媒は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、水またはそれらの組み合わせである。溶媒の適当な二相性の混合物は、水性溶媒を含み、非混和性の有機溶媒もまた用いられ得る。そのような非混和性の有機溶媒は、当業者には周知であり、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）、ベンゼンおよびその誘導体（例えば、トルエン）、エステル（例えば、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル）、およびエーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦおよびその誘導体）ならびにその類似物を含む。特定の実施形態において、新たな塩の形成は、水とトルエンを含む二相性混合物中で行われる。他の実施形態において、適当な酸は、反応がトルエンと適当な水性の酸、例えば水性塩酸の混合物中で行われるために、水溶性である。

医薬上許容される塩（類）は、哺乳動物での使用について安全でかつ有効であり、そして所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩である。医薬上許容される塩は、本発明の化合物中に存在する酸性もしくは塩基性の基の塩を含む。医薬上許容される酸性塩は、限定するものではないが、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、安息香酸、グルタミン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、セレン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含む。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸を含んで医薬上許容される塩を形成し得る。適当な塩基性塩は、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩を含む。医薬上許容される塩の評論については、BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)（出典明示により本明細書の一部とされる）を参照のこと。幾つかの実施形態において、本発明の組成物に使用される塩は、メチルナルトレキソン、例えば、臭化メチルナルトレキソンなどに関して記載されている。しかしながら、本発明は、これら特定の塩に限定されるものではない。

式Ｉで示される化合物が、四級化窒素基およびカルボキシレート基の両方を含むことは容易に認められる。当業者であれば、式Ｉで示される化合物のカルボキシレート基が、式Ｉで示される化合物の四級化窒素と会合もしくは相互作用し得ることは認められよう。そのような会合もしくは相互作用は、分子間相互作用を介して式Ｉで示される化合物の２つの基の間で、あるいは、分子内相互作用を介して同一分子のそれらの基の間で形成され得る。本発明は、そのような形態の両方を想定する。

式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩は、結果として塩形成をもたらすいずれかの適当な方法により調製されてよい。当業者であれば、本発明の方法により調製される式Ｉで示される化合物は、適当な酸を用いて処理し、その塩を形成し得ることは認められよう。

例えば、幾つかの実施形態において、提供される化合物の塩は、式Ｉで示される化合物と適当な酸を組み合わせることによって形成される。例えば、式Ｉで示される化合物と臭化水素酸を、およそ等モル量で組み合わせてもよい。特定の実施形態において、化合物Ｉａは、ＨＢｒを用いて処理され、その臭化物塩が形成される。他の実施形態において、化合物Ｉａは、ＨＣｌを用いて処理され、その塩化物塩が形成される。化合物の酸を用いた処理は、化合物Ｉａで示される少なくとも１つの化合物およびＨＢｒが少なくともある程度の溶解性を有する溶媒中で行われ得る。例えば、化合物ＩａおよびＨＢｒ酸は、ある溶媒中に共に溶解され、次いで、溶媒を取り除き、所望の塩を得ることができる。

本発明の塩を形成するのに適当な溶媒は、有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、それらの混合物、およびその類似物を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、揮発性の溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトニトリル、それらの混合物、およびその類似物を含む。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、それらの混合物、およびその類似物である。幾つかの実施形態において、有機溶媒はエタノールである。

式ＩＡで示される化合物の塩はまた、式ＩＡで示される化合物の別の塩のアニオンを、所望のアニオン塩と置換することにより調製することもできる。例えば、化合物Ｉａ ＨＣｌまたは他の化合物Ｉａ塩は、臭化水素酸塩または臭化物塩を用いて処理し、化合物Ｉａの臭化物塩を形成することができる。このアニオン置換反応は、溶媒、例えば本明細書に記載の有機溶媒中で行われてもよい。

幾つかの実施形態において、式Ｉで示される単離された化合物は、固形として調製されてよい。幾つかの実施形態において、式ＩＡで示される単離された化合物は、固形として調製されてよい。当業者であれば、固形が、粉末、粒子およびその類似体を含む様々な形態を含むことは理解されよう。そのような固形は、例えば錠剤、顆粒剤などに含まれ得ることは認められよう。

他の実施形態において、式Ｉで示される単離された化合物は、溶液中で調製されてもよい。幾つかの実施形態において、式ＩＡで示される単離された化合物は、溶液中で調製されてもよい。

１つの態様に関して、本発明は、化合物Ｉａ：

Ｉａ
［式中、Ｘ⁻は適当なアニオンである］
またはその医薬上許容される塩を調製する方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、化合物Ｉａの医薬上許容される塩の調製を含む。幾つかの実施形態において、塩は、化合物Ｉａの塩化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物、フルオリド、フマル酸塩、スルホン酸塩，メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、硫酸メチルおよびコハク酸塩からなる群より選択される。幾つかの実施形態において、塩は、化合物Ｉａの塩化物塩である。幾つかの実施形態において、塩は化合物Ｉａの臭化物塩である。

組成物中の式Ｉで示される化合物の存在を決定する方法がさらに提供される。特定の実施形態において、明示したレベル以下もしくは以上の式Ｉで示される化合物の検出方法が好ましい。ＨＰＬＣ分析による個々の化合物（群）の検出および特定のレベル以下もしくは以上の化合物の存在を決定することは、好ましい。本明細書に記載される１つまたはそれ以上の化合物（群）の過剰でない程度の濃度が好ましい。

組成物、使用、およびキット
本発明の医薬組成物は、当分野にて周知の方法により、例えば、とりわけ、一般的な顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥または乳化プロセスにより製造することができる。式Ｉで示される化合物を含む組成物は、顆粒剤、分散剤、押出成型、沈殿物または粒子、凍結乾燥された粉末、回転乾燥された粉末、またはスプレー乾燥された粉末、不定形の粉末を含む粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、あるいは液剤を含む、様々な剤形で製造することができる。式Ｉで示される化合物を含む組成物は、付加的な賦形剤、限定するものではないが、安定剤、ｐＨモディファー、界面活性剤、生物学的有用性のモディファーなど、およびそれらの組み合わせを含んでいてもよい。

医薬組成物は、液体懸濁剤、または液体、例えば、限定するものではないが、水溶液、水、油、アルコールおよびこれらの組み合わせを用いる液剤として、調製されてよい。医薬的に好ましい界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤は、経口投与または非経口投与のために添加されてよい。懸濁剤は、油、例えば、限定するものではないが、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油およびオリーブ油を含んでいてよい。懸濁液調剤はまた、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含んでいてもよい。懸濁液組成物は、アルコール、例えば、限定するものではないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含んでいてもよい。エーテルは、例えば、限定するものではないが、ポリ（エチレングリコール）、鉱油炭化水素、例えば、鉱物油およびワセリン；ならびに水を懸濁液組成物に用いてもよい。

これらの組成物に用いられ得る医薬上許容される担体は、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸塩マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材の物質（based substance）、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。

好ましい実施形態に従って、本発明の組成物は、対象に医薬的に投与するために製剤化され得る。本明細書で用いられる「対象」は、組成物または製剤を投与する哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物対象、例えば、家畜動物（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。本発明の該医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻、口腔、経膣もしくは移植された貯蔵器を介して、投与されてもよい。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、クモ膜下腔、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、静脈内、筋肉内または皮下で投与される。本発明の医薬組成物は、短時間作用性で、即時放出性に、または長期作用性になるよう設計することができる。さらに、化合物は、全身の様式よりも局所の様式で、例えば、局所投与（例えば、注射により）投与されてもよい。

本発明組成物の滅菌注射剤形は、水性または油性の懸濁液であってよい。懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当分野で既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射調剤もまた、無毒な非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。とりわけ用いられ得る許容される賦形剤および溶剤は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌、固定油は、溶媒もしくは懸濁培地として一般に用いられ得る。この目的に関して、合成モノ−もしくはジ−グリセリドを含み、刺激の強くないいずれの固定油が用いら得る。脂肪酸、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の医薬上許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油であるため、特にそれらのポリオキシエチル化型のものは、注射調整剤に有用である。油の溶剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬組成物に一般に用いられる類似の分散剤を含んでいてもよい。他の一般に用いられる界面活性剤、例えば、ツウィーン（Ｔｗｅｅｎ）、スパンス（Ｓｐａｎｓ）および他の乳化剤または生物学的利用性のあるエンハンサーであって、医薬上許容される固体、液体または他の投薬形態の製造に一般に用いられるものもまた、組成物の目的に使用することができる。化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または持続注入により非経口投与のために製剤化することができる。注射のための単位投薬形態は、アンプル剤または複数の用量容器であってよい。

本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、経口で許容される用量製剤で、経口投与されてよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた、典型的に加えられる。カプセル製剤での経口投与について、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチである。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。要すれば、特定の甘味料、香味剤または着色剤も加えられてよい。

別には、本発明の医薬組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与されてよい。これらは、室温で固体であり直腸温度で液体となり、したがって直腸中で溶解し薬物を放出することとなる適当な非刺激性の賦形剤と、該成分を混合することによって、調製することができる。そのような物質は、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールを含む。

処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含み、局所適用により容易に接近できる領域または器官を含む場合、本発明の医薬組成物はまた局所投与されてもよい。適当な局所組成物は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤組成物において（上記を参照のこと）または適当な浣腸組成物において実施されてもよい。局所経皮パッチもまた用いることができる。局所適用に関して、医薬組成物は１つまたはそれ以上の担体中に懸濁されたまたは溶解された活性成分を含む適当な軟膏剤に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体は、限定するものではないが、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を含む。別には、医薬組成物は、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体中に懸濁されたまたは溶解された活性成分を含む適当なローション剤またはクリームに製剤化されてもよい。適当な担体は、限定するものではないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。

眼使用について、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌塩水中に微粒化された懸濁剤として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを含むか含まないかのいずれかの、等張性のｐＨ調整された滅菌塩水中の液剤として、製剤化されてもよい。別には、眼使用について、医薬組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中に製剤化されてもよい。

本発明の医薬組成物はまた、鼻のエアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、過フッ化炭化水素および／または他の一般的な可溶化剤もしくは分散剤を用いて、塩水中の液剤として、調製されてもよい。

本発明の医薬組成物は、オピオイド受容体の作用または副作用を有する、または出現するもしくは再出現を経験する危険性のある対象に対する投与のために好ましくは製剤化される。本明細書中で用いられる用語「対象」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。本発明の好ましい医薬組成物は、経口、静脈内または皮下投与のために製剤化されるものである。しかしながら、治療上有効量の式Ｉで示される化合物または本発明の付加的な治療物質を含む上記の用量製剤のいずれも、通常の実験の範囲内で充足され、したがって本発明の範囲内にある。

幾つかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、他の医薬上の活性物質をさらに含む。幾つかの実施形態において、そのような他の医薬上の活性物質は、処置されるべき疾病、障害または状態にある対象に一般に投与されるものである。他の実施形態において、そのような他の医薬上の活性物質は、他の疾病、障害または状態を処置するために対象に投与されるものである。

提供される化合物、またはその医薬上許容される組成物の「有効量」または「治療上の有効量」は、所望の治療効果および／または予防効果を発揮するのに十分な量である。例えば、「有効量」は、少なくとも、μ−、κ−、もしくはδ−オピオイド受容体のモジュレーションに付随する障害の１つまたはそれ以上の症状の重篤度を予防、改善、短縮、遅延、または低下させるのに、および／またはオピオイド鎮痛療法（例えば、胃腸機能障害など）に付随する副作用の重篤度を予防、改善、遅延または低下させるのに十分な、提供される化合物またはその医薬上許容される組成物の少なくとも最小の量である。別にはまたは更には、提供される化合物またはその医薬上許容される組成物の「有効量」は、異常型の内因性の末梢オピオイドまたはμオピオイド受容体活性に付随する疾病に関係する症状（例えば、特発性便秘症、腸閉塞症など）の予防、改善、短縮、遅延または低下に十分な量である。必要とされる化合物の量は、所定の細胞型に対する阻害物質の有効性および障害を処置するのに必要とされる時間の長さに依存するであろう。いずれかの特定の態様についての特定の投薬および処置レジュメが、用いられる特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与期間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置する医師の判断、ならびに処置される特定の疾病の重篤度を含む様々な因子に依存し得ることもまた理解されるべきである。本発明の組成物中に存在する付加的な治療物質の量は、典型的には、多くても唯一の活性成分としてその治療物質を含む組成物で通常投与されるであろう量であり得る。好ましくは付加的な治療物質の量は、唯一の治療物質としてその物質を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から約１００％の範囲であろう。

他の態様において、本発明は、オピオイド受容体媒介性の障害を有する、または出現するもしくは再出現を経験する危険性のある対象を処置する方法を提供する。本明細書中で用いられる用語「オピオイド受容体媒介性の障害」は、オピオイド受容体（例えば、μ−、κ−、δ−オピオイド受容体）の発現または活性における増加により生じるまたは特徴づけられる、あるいはオピオイド受容体（例えば、μ−、κ−、δ−オピオイド受容体）活性を要求するいずれかの傷害、疾病または状態を含む。用語「オピオイド受容体媒介性の障害」はまた、オピオイド受容体活性（例えば、μ−、κ−、δ−オピオイド受容体）の阻害または拮抗が利益をもたらすいずれかの障害、疾病または状態を含む。

上述のように、本発明は、オピオイド鎮痛治療の望ましくない副作用（例えば、胃腸内の作用（例えば、遅延した胃内容排出、変更された消化管の運動性）など）を中和するのに有用な式Ｉで示される化合物および組成物を提供する。さらに、提供される化合物および組成物は、μ−、κ−、および／またはδ−オピオイド受容体を結合することによって緩和される病態を有する対象を処置するのに、またはμ−、κ−、および／またはδ−オピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましいもの（例えば、腸閉塞症など）のいずれかの処置において、用いられ得る。特定の実施形態において、提供される化合物および組成物の使用方法は、ヒト対象においてである。

結果的に、提供される化合物および組成物の投与は、オピオイド投与の副作用、例えば、胃腸機能障害（例えば、腸管運動の阻害、便秘症、ＧＩ括約筋収縮、吐気、嘔吐（もどすこと）、胆嚢の痙攣、オピオイド大腸機能不全、仙痛）、不快気分、掻痒、尿閉、呼吸の抑制、乳頭収縮、心臓血管作用、胸壁硬直および咳の抑制、ストレス応答の抑制、および麻酔性鎮痛薬の使用に付随する免疫抑制など、あるいは、それらの組み合わせの処置、予防、緩和、遅延または低下に有益であり得る。したがって、提供される組成物の使用は、オピオイドの投与を受ける対象の生活の質の視点で利益をもたらし得るし、ならびに、慢性的な便秘症により生じる合併症、例えば、痔核、食欲抑制、粘膜の分解、セプシス、結腸癌の危険性および心筋梗塞を軽減することに利益をもたらし得る。

幾つかの実施形態に置いて、提供される化合物および組成物は、短期間のオピオイド投与を受ける対象に投与するのに有用である。幾つかの実施形態に置いて、提供される化合物および組成物は、術後の胃腸機能障害に苦しむ対象に投与するのに有用である。

他の実施形態において、提供される化合物および組成物は、慢性的なオピオイド投与を受ける対象（例えば、オピオイド治療を受けるＡＩＤＳ患者、癌患者、心臓血管疾患の患者などの末期症状の患者；痛みの管理のために慢性的オピオイド治療を受ける対象；オピオイド離脱の維持のためにオピオイド治療を受ける対象）に投与するのにも有用である。幾つかの実施形態に置いて、対象は、慢性疼痛の管理のためにオピオイドを用いる対象である。幾つかの実施形態に置いて、対象は、末期症状の患者である。他の実施形態において、対象は、オピオイド離脱維持治療を受ける個人である。

別には、本明細書に記載される提供される化合物および組成物の付加的な使用は、例えば、内皮細胞（例えば、血管内皮細胞）の異所移動または増殖、増加した血管形成、および日和見性の感染物質（例えば、シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa））からの致死性因子の産生における増加を含むオピオイド投与の作用を処置、低下、抑制または予防するためであってもよい。提供される化合物および組成物の付加的な有利な使用は、オピオイド誘導性の免疫抑制の処置、血管形成の阻害、血管増殖の阻害、疼痛の処置、炎症状態、例えば炎症性腸症候群の処置、感染症および筋骨格系の疾病、例えば、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、筋疾患の処置、および自己免疫疾患の処置を含む。

特定の実施形態において、提供される化合物および組成物は、胃腸機能障害、限定するものではないが、過敏性腸症候群、オピオイド誘導性の大腸の機能不全、大腸炎、術後の、麻痺または分娩後の腸閉塞症、吐気および／または嘔吐、低下した胃の運動性および空腹（emptying）、胃の阻害、および小さいおよび／または大きい腸の推進力、増大した規模の非推進力性の分節収縮、Ｏｄｄｉの括約筋収縮、増加した肛門括約筋緊張、直腸拡張を伴う正常に機能しない反射性弛緩、減少した胃の、胆嚢の、膵臓のもしくは腸の分泌、増加した腸内容物からの水の吸収、胃−食道逆流、痙攣性、膨張性の腹部もしくは上腹部の疼痛および不全感、便秘症、特発性便秘症、腹部手術（例えば、結腸切除（例えば、右半結腸半側切除、左半結腸半側切除、横行結腸半側切除、結腸切除テイクダウン、低位前方切除術）またはヘルニア修復）に続く術後の胃腸機能障害、ならびに、経口投与された代謝物または栄養物質の遅延した吸収を予防、阻害、低下、遅延、減少あるいは処置する方法に用いることができる。

本発明の化合物およびその組成物はまた、血管形成を伴う癌、免疫抑制、鎌状赤血球貧血、血管損傷および網膜症を含む状態の処置、炎症関連の障害（例えば、過敏性腸症候群）、免疫抑制、慢性炎の処置に有用である。

本明細書中に記載される本発明の化合物およびその組成物は、ドーパミン異常調節症の処置のために、ドーパミンレベルをモジュレートするのに用いることができる。「ドーパミン異常調節疾病または障害」は、脳内のドーパミンの異常レベルにより特徴づけられるまたは媒介される疾病または障害を意味する。ドーパミン異常調節症の例には、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、パーキンソン病、過プロラクチン血症、抑うつ症、トゥーレット症候群および依存症を含む。式Ｉで示される化合物またはその組成物を投与することによりドーパミン異常調節障害を処置する方法が、提供される。

本明細書中で用いられる「依存症」は、強制的物質（compulsive substance）使用の結果生じる振る舞いを意味し、物質または振る舞いに対する明らかな完全な依存により特徴づけられる。常習的行動の症候群は、（ｉ）物資の使用または活動との極度の関わり、（ｉｉ）物質供給の確保または活動を束縛する能力、および（ｉｉｉ）離脱後に逆戻りする高い確率がある。式Ｉで示される化合物またはその組成物を投与することにより依存症を処置する方法が提供される。

さらなる実施形態において、組成物の使用の獣医学的適用（例えば、家畜動物、例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの処置）が提供される。かくして、ヒト対象について以上で記載したものと類似する獣医学的適用に提供される組成物の使用が考えられる。例えば、ウマ科の消化管運動、例えば、仙痛および便秘症の阻害は、ウマにとって致命的であろう。仙痛を患うウマが苦しむ結果として生じる疼痛は、結果的に死を引き起こすショックとなり得るし、一方で、長期の便秘症の場合もまた馬の死を引き起こし得る。抹消オピオイドアンタゴニストを用いたウマ科の処置は、例えば、２００５年１月２０日に公開された米国特許公開番号第２００５０１２４６５７号に記載されている。

提供される化合物および組成物は、組み合わせ治療に用いられ得るし、すなわち、式Ｉで示される化合物およびその組成物は、１つまたはそれ以上の他の所望の治療もしくは医薬手順と同時に、前にあるいは後に投与されてもよいこともまた、認められよう。組み合わせレジュメで実施するための特定の組み合わせ治療（療法または手順）は、所望の療法および／または手順と達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮しよう。実施される治療が、同じ障害に対して望ましい効果を発揮してもよいこと（例えば、組成物は、同じ障害を処置するために用いられる別の化合物と同時に投与されてもよい）、あるいは、それらが異なる効果を発揮してもよいこと（例えば、いずれかの悪影響の調節）もまた、認められよう。本明細書中で用いられる、特定の疾病または状態を処置または予防するために一般的に投与される「付加的な治療化合物」は、「処置されるべき疾病または状態について適切」であることが知られている。

幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物が医薬組成物中に存在する場合、その化合物の量は、約０．３０重量％〜約９９．０重量％を含む。幾つかの実施形態において、式Ｉで示される化合物が医薬組成物中に存在する場合、その化合物の量は、該組成物中に含まれる全活性化合物の少なくとも５％含む。幾つかの実施形態において、該化合物は、全活性化合物の少なくとも約１０％、全活性化合物の少なくとも２０％、全活性化合物の少なくとも５０％、全活性化合物の少なくとも７５％、全活性化合物の少なくとも９０％、全活性化合物の少なくとも９５％、全活性化合物の少なくとも９９％、または組成物中にそれ以上含む。

幾つかの実施形態において、提供される組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、提供される化合物および付加的なオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、μ−、κ−、δ−オピオイド受容体アンタゴニスト）を含む。特定の実施形態において、組成物は、メチルナルトレキソンまたはその医薬上活性のある塩を含む。

幾つかの実施形態において、組成物は、オピオイドおよびオピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、μ−、κ−、δ−オピオイド受容体アンタゴニスト）の両方を含む。そのようなオピオイドおよびアンタゴニストの両方を含む組み合わせ品は、疼痛の軽減とオピオイド関連の副作用（例えば、胃腸内の作用（例えば、遅延した胃内容排出、変更された消化管の運動性）など）の最小化を同時に可能にするであろう。

痛覚過敏症の処置に有用なオピオイドは、当分野で既知である。例えば、オピオイドは、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アニレリジン、アシマドリン（asimadoline）、ブレマゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、フェドトジン、フェンタニール、フナルトレキサミン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レバロルファン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、レペラミド、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロルフィン、ニコモルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、プロピラム（propiram）、プロポキシフェン、レミフェタニル、スフェンタニル、チリジン、トリメブチンおよびトラマドールを含む。幾つかの実施形態において、オピオイドは、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン（ペチジン）、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ニコモルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニルおよび／またはトラマドールから選択される少なくとも１つのオピオイドである。特定の実施形態において、オピオイドは、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、フェンタニール、トラマドールまたはそれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、オピオイドはレペラミドである。他の実施形態において、オピオイドはヒドロモルホンである。他の実施形態において、オピオイドは、混合されたアゴニスト、例えばブトルファノールである。幾つかの実施形態において、対象は、１つまたはそれ以上のオピオイド、例えばモルヒネおよびヘロインまたはメタドンおよびヘロインを投与される。

本発明の組み合わせ組成物中に存在する付加的な活性化合物（群）の量は、典型的には、多くても、唯一の治療物質としてその活性化合物を含む組成物で通常投与されるであろう量であり得る。特定の実施形態において、付加的な活性化合物の量は、唯一の治療物質としてその化合物を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であろう。

特定の実施形態において、提供される化合物および組成物は、ドーパミン異常調節障害、癌、免疫抑制、炎症性疾患、および／または依存症または嗜好障害の典型的な療法と組み合わせておよび／または併用して用いられてもよい。例えば、典型的な療法は、限定するものではないが、情動障害、例えば、統合失調症、抑うつ症、ＡＤＨＤ、ＡＤＤ、パーキンソン病および嗜好障害の処置に有用な抗うつ剤、刺激物および／または他の化合物を含み得る。さらに他の実施形態において、組成物は、該障害の処置に有用な行動の治療と組み合わせて用いられてもよい。

特定の実施形態において、提供される化合物および組成物はまた、便秘症および腸の機能不全の緩和を補助するために、胃腸機能障害の一般的な治療と組み合わせておよび／または併用して用いられてもよい。例えば、典型的な治療は、限定するものではないが、腸管の機能的な刺激、便柔軟化剤、緩下薬（例えば、ジフェニルメタン緩下薬、瀉下性の緩下薬、浸透性の緩下薬、塩水の緩下薬など）、膨張性薬剤および緩下薬、潤滑剤、静脈内水分補給および経鼻胃の減圧術を含み得る。

他の実施形態において、本発明の化合物およびその組成物は、限定するものではないが、オピオイド投与の副作用（例えば、胃腸内副作用（例えば、腸運動の抑制，ＧＩ括約筋収縮、便秘症、吐気、嘔吐（もどすこと））、不快気分、掻痒など）の処置に有用な医薬またはそれらの組み合わせを含む医薬の製造に有用である。本発明の化合物および組成物は、短期間のオピオイド治療を受ける患者（例えば、短期間のオピオイド投与を受ける、術後の胃腸機能障害に苦しむ患者）、または慢性的にオピオイドを用いる患者（例えば、オピオイド治療を受ける末期症状の患者、例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、心臓血管患者；痛みを管理するために慢性的なオピオイド治療を受ける対象；オピオイド離脱を維持するためにオピオイド治療を受ける対象）の処置に有用な、医薬の製造に有用である。さらには、疼痛の処置、炎症状態、例えば、炎症性腸症候群の処置、感染症の処置、筋骨格系の疾病、例えば、骨粗鬆症、関節炎、骨炎、骨膜炎、筋疾患の処置，自己免疫疾患および免疫抑制の処置、腹部手術（例えば、結腸切除（例えば、右半結腸半側切除、左半結腸半側切除、横行結腸半側切除、結腸切除テイクダウン、低位前方切除術）に続く術後の胃腸機能障害、特発性便秘症および腸閉塞症（例えば、術後の腸閉塞症、麻痺性の腸閉塞症、産後の腸閉塞症）の治療、ならびに血管形成を伴う癌、慢性炎および／または慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷および網膜症などの障害の処置に有用な医薬の製造に有用である。

さらに本発明に包含されるものとしては、医薬パックおよび／またはキットがある。提供される医薬パックおよび／またはキットは、提供される化合物および組成物と容器（例えば、バイアル、アンプル、瓶、注射器、および／またはディスペンサー袋、または他の適当な容器）を含んでいてよい。随意に、使用説明書が、本発明の該キットに付加的に提供される。そのような説明書は、一般に、例えば、投薬量および投与についての説明を提供し得る。他の実施形態において、説明書は、特定の容器および／または投与系についての専門的な説明に関係するさらなる詳細を提供してもよい。さらに、説明書は、付加的な治療との組み合わせおよび／または併用使用についての専門的な説明を提供してもよい。

本発明をより完全に理解するため、以下の調製例および試験例を記載する。これらの実施例は、特定の化合物を作製または試験する方法を例示するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものと考えるべきではない。

（典型的な具体例）
実施例１
同定および特徴づけ
これまでに、メチルナルトレキソンの少なくとも３つの分解産物が、２０ｍｇ／ｍＬの等張食塩水液のＨＰＬＣ分析により実証された（産物をＨＰＬＣにより分析した場合に、約０．７２、０．８９および１．４８のＲＲＴピークとして同定された）。例えば、２００４年１２月３０日に公開された米国特許出願番号第２００４０２６６８０６号を参照のこと。発明者らは、分解物（degradant）の生成、および分解物の同定、ならびに様々な分解生成物形成の阻害剤の同定のために、２０ｍｇ／ｍＬのメチルナルトレキソン塩溶液を試験した。発明者等は、特定のメチルナルトレキソン溶液中に蓄積する分解物を同定し、特徴づけた。これらの分解実験において、および実施例にて調製された製剤においては、０．１５重量パーセント未満の（Ｓ）−Ｎ−メチルナルトレキソンを有する、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンが用いられた。

ＨＰＬＣ分析については、Ｐｒｏｄｉｇｙ ＯＤＳ−３ １５ｃｍ×２．０ｍｍ、３μｍ粒子（Phenomenex）ＨＰＬＣカラムを、流速０．２５ｍＬ／分で、以下の溶出に用いた：
移動相:ストレングス（Strength）（アイソクラチック：水／メタノール中７５：２５（ｖ／ｖ）０．１％ＴＦＡ
純度：（勾配）：
移動相Ａ＝水／メタノール中９５：５（ｖ／ｖ）０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ＝水／メタノール中３５：６５（ｖ／ｖ）０．１％ＴＦＡ
勾配プログラム：

カラム温度：５０℃
流速：０．２５ｍＬ／分
検出：ＵＶ、２８０ｎｍ
注入：ストレングス：５μＬ
純度：２０μＬ
試料溶媒：０．０５Ｍ第二リン酸ナトリウムｐＨ６．８

以下の標準の化合物および既知の不純物を、計算された相対的な保持時間に関連して同定した：
メチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ１．００
ナルトレキソン塩基 ＲＲＴ１．１７
Ｓ−メチルナルトレキソン ＲＲＴ０．８９
８−ケトメチルナルトレキソンブロミド ＲＲＴ０．４９
アルドール二量体 ＲＲＴ１．７７
Ｏ−メチルメチルナルトレキソン ＲＲＴ１．６６
２，２，ビス−メチルナルトレキソン ＲＲＴ１．５５

ナルトレキソン塩基、Ｓ−メチルナルトレキソンおよびＯ−メチルメチルナルトレキソン（また、３−メトキシナルトレキソンメトブロミドとも称される）は、初期産物試料中に見いだされた各化合物である。形成され、そして同定された付加的な不純物／分解物は、８−ケトメチルナルトレキソンブロミド（ＲＲＴ０．４９）、アルドール二量体（ＲＲＴ１．７７）、Ｏ−メチルメチルナルトレキソン（ＲＲＴ１．６６）および２，２ビス−メチルナルトレキソン（ＲＲＴ１．５５）、ならびに相対保持時間が結果的に０．６７、０．７９および２．２６となるさらなる分解物を含む。

３つの付加的な分解物の各々を、カラム溶出液からの単離に続いて、ＮＭＲ分析により同定し、さらに本明細書に記載されるように特徴づけられた。発明者等は、０．７９の分解物が新しく単離された化合物であることを見いだし、（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンの環収縮型：（（３Ｒ，４Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１１ｂＳ）−６−カルボキシ−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ，６，８−トリヒドロキシ−３−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ−オクタヒドロ−４，１１−メタノ［１］ベンゾフロ［３’，２’：２，３］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピリジン−３−イウム）と同定した。したがって、本発明は、式Ｉａで示される化合物を提供し、該化合物は、メチルナルトレキソンを実質的に含まない。化合物Ｉａを同定することを可能にするＮＭＲおよびＭＳデータ分析のさらなる詳細は、以下のＡとＢにさらに記載される。

Ｉａ

Ａ． ^１ Ｈおよび ^１３ Ｃ ＮＭＲ分析：
化合物Ｉａの構造は、１Ｄおよび２ＤのＮＭＲデータ（^１Ｈ、^１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ、ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ、ＴＯＣＳＹ、ＲＯＥＳＹ）の解釈により解明された。Ｄ_２Ｏにおける^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４個の交換可能なヒドロキシル基のプロトンとカルボキシル基のプロトンを除いて、メチルナルトレキソンの全てのプロトンシグナルを示した（スキームＡを参照のこと：メチルナルトレキソン化合物Ｉａの記数法）。この記数法は、本明細書に明示される分析法に利用されるものであり、ＩＵＰＡＣ命名法を反映しない。

メチルナルトレキソン

化合物Ｉａ
スキームＡ：（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンおよび化合物Ｉａの記数法

対照的に、化合物Ｉａのスペクトルは、親化合物（Ｒ）−Ｎ−メチルナルトレキソンのＣ−７メチレン部分（Ｈ−７ｂおよびＨ−７ａ）に対して割り当てられたδ２．３１および２．８−３．２のシグナルを、明らかに示さなかった。このＣ−７メチレン部分の消失は、１４．２Ｈｚの結合定数のδ２．４９および１．６４の一対の鋭いダブレットの出現によりさらに支持され、δ２．４９はＨ−８ａそしてδ１．６４はＨ−８ｂとそれぞれ割り当てられた。これらの２個のプロトンシグナルは、ＣＯＳＹスペクトルにおいて相互に強く結合したが、他のいずれかのプロトンとのさらなるスピン−スピン結合は示さなかった。この証拠は、Ｈ−８ａおよびＨ−８ｂが、隣接しないＨ−７ａおよびＨ−７ｂプロトンと結合する２個の４級炭素に挟まれていることを示す。ＨＳＱＣスペクトルにおいて、Ｈ−８ａとＨ−８ｂの両方は、Ｃ−８型メチレン炭素の典型的な化学シフトである、δ５０．４の炭素共鳴（carbon resonance）と相関した。ＨＭＢＣスペクトルの詳細な分析は、Ｈ−８ａおよびＨ−８ｂの両方が、典型的な酸素化４級炭素である、δ８０．６のＣ−６似対する、およびδ７７．３のＣ−１４に対する２結合相関を示し、そして、カルボキシル基Ｃ−７と割り当てられる、δ１８０．４のＣ−７に対する３結合相関を示した。δ２．４９のＨ−８ａから観察されるδ９２．３のＣ−５に対する、およびδ５４．８のＣ−１３に対するさらなる３結合相関は、Ｈ−８が擬エクアトリアル配向（pseudo equatorial orientation）にあり、それはＨ−８ａのアップフェイス（up-face）を要求することを示唆する。例えば、δ５．０３のＨ−５のＣ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−４、Ｃ−１２およびＣ‐１５に対するＨＭＢＣ相関の回路網は、別の２Ｄ実験であるＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＴＯＣＳＹの補助により、以下のスキームＢに示される化合物Ｉａの構造帰属を完成させた。^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトは、１Ｄ ＮＭＲ実験により記録され、それぞれ、プロトンに関するδ３．３５および炭素に関するδ４９．１５の標準メタノール信号が参照された。

スキームＢ：化合物Ｉａの^１Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲ化学シフト

カルボキシル基（Ｃ−６に結合した）の配向は、ＲＯＥＳＹデータおよび３結合ＨＭＢＣ相関（以下のスキームＣを参照のこと）を基礎として上面にあると決定された。ＲＯＥＳＹデータは、それがδ４．０８のＨ−１７と結合しているため、δ３．８２のＨ−１０_ｅｑがβ配向（アップフェイス）にあることを実証した。δ３．０９のα−配向のプロトンＨ−１０_ａｘは、δ１．６４のＨ−８ｂと相関し、それは、Ｈ−８ｂがＨ−１０_ｅｑの同じ面にあることを示す。プロトンＨ−８ｂは、カルボキシル炭素Ｃ７との強いＨＭＢＣ結合を示し、これは、同一平面上にない関係であることを明らかにする。

スキームＣ：カルボキシル基の配向をＲＯＥＳＹおよびＨＭＢＣにより決定した。

Ｂ．質量スペクトル分析：
ＭＳスペクトルは、ＣＯ_２基の消失のために、ｍ／ｚ３８８の分子イオンおよびｍ／ｚ３４４の独特の断片を示し、これは、カルボキシル部分の存在を示した。２個の内部標準を添加することにより測定された正確な質量は３８８．１７５０であり、実験誤差‐０．４ｍＤａ（〜１．０ｐｐｍ）でイオン式Ｃ_２１Ｈ_２６ＮＯ_６に相当する。ｍ／ｚ３８８ピークのＭＳ／ＭＳスペクトルは、メチルナルトレキソン塩試料中で以前に観察された化合物Ｉａピークと一致した。その断片化パターンを以下のスキームＤに示す。

スキームＤ：化合物ＩａのＭＳ−ＭＳの断片パターン。

Ｃ．Ｘ線結晶分析：
化合物Ｉ−１は、以下の方法によりエタノール／水から再結晶化された。３０．５ｍｇの化合物Ｉ−１を、２ｍＬのエタノールおよび０．５ｍＬの水中に約７０℃で溶解した。その結果得られた溶液を、窒素ガスを補って室温まで冷却させた。その結果得られる結晶を集め、一晩真空下４０℃で乾燥させ、そして、Ｘ線粉末回折分析にかけた。観察されたＸ線回折の２°シータを以下の表１に記載する。無定形化合物と比較するＸ線回折像を、図１に示す。
表１：エタノールから再結晶化された化合物Ｉａの観察されたＸ線回折ピーク

Ｄ．ＵＶスペクトル
化合物Ｉ−１のＵＶスペクトルを図２に示す

Ｅ．分配係数
化合物Ｉ−１の分配係数は、以下の方法により決定された。
１．２０．１３１ｍｇの化合物Ｉ−１を、１−オクタノールで飽和された水２ｍＬ中に溶解した。
２．水で飽和された１−オクタノール２ｍｌを、工程１の溶液に加えた。
３．２層を、一晩室温で攪拌した。
４．２層を、化合物Ｉ−１の濃度について分析した。
この分配係数決定の結果を、表２に記載する。
表２：化合物Ｉ−１の分配係数

Ｆ．ｐＫａ（計算された）：「ＣｏｍｐｕＤｒｕｇｐＫａ１ｃ」ソフトウェアプログラムによる
２．９７（カルボン酸）
１１．２９（フェノール）
Ｇ．水溶解度：特定の添加量のＩ−１、＞５６ｍｇ／ｍｌ（ｐＨ：２．２）を１ｍｌの水に添加することによる。

実施例２
化後Ｉａの調製（方法Ａ）
０．４ｍｇ／ｍＬのＣａ ＥＤＴＡ、０．６５％ＮａＣｌ水溶液中のメチルナルトレキソン（２０ｍｇ／ｍＬ）を、１週間７０℃に加熱した。その結果得られる溶液を、上記の実施例１で記載したようにＨＰＬＣ分析により分離し、１．５５％の化合物Ｉａ，ＲＲＴ０．７９を得た。

実施例３
化合物Ｉａの調製（方法Ｂ）
凍結乾燥させたメチルナルトレキソンを、１０．６ｍＬの通常の塩水を用いて元に戻し、栓付きバイアル中に０．８ｍｇ／ｍＬ濃度のメチルナルトレキソンを得た。１３ｍｍＳ２−Ｆ４５１ＲＳ Ｄ７７７−１ ＲＢ２ブロモブチルストッパー（Daikyo Seiko, Ltd）を、そのバイアルから取り外し、次いで４片に切り、明示のバイアル中に戻した。その溶液とストッパーを含むバイアルを、次いで、ストッパーで再び密封し、４０℃で６時間維持した。その結果得られる溶液を、上記の実施例１に記載のようにＨＰＬＣ分析により分離し、２．１３％の化合物Ｉａ、ＲＲＴ０．７９を得た。

実施例４
化合物Ｉａの調製（方法Ｃ）
ＳｅＯ_２（９．００ｇ、８１．１ミリモル）を、メチルナルトレキソン（３６０ｍＬ中１７．５０ｇ、４０．１ミリモル）の水溶液に加え、ほぼすべてのメチルナルトレキソンが消費されるまで、攪拌しながら９７℃にまで加熱した。得られた反応混合物を、外気温にまで冷却し、固体の沈殿物を濾過した。その濾過ケークを水で洗浄し、その洗浄濾液を反応濾液と合わせた。ＮａＯＨ（４．８ｇ、１２０ミリモル）を、その合した濾液に加え、その反応が完了するまで外界温度にて攪拌した。その反応混合物を濃縮し、次いで、激しく攪拌しながら大容量ＴＨＦに注いだ。その結果得られた固体を、メタノール中に分配し、ＴＨＦ層から分離し、濃縮して、激しく攪拌しながら大容量のアセトン中に注ぎ、そして濾過した。その濾液を濃縮し、アセトンを用いて希釈し、次いで、再び濃縮を数回行った。最終の希釈物を乾燥するまで濃縮し、黄色固形物を得て、それをアセトンで洗浄し、４．８ｇの化合物Ｉａ（収率３０％）を得た。

実施例５
化合物Ｉａの調製（方法Ｄ）
メチルナルトレキソン（２．０７９ｇ）を、２Ｌの０．２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．１８中に溶解した。その結果得られた無色の溶液を、１１４日間６０℃に保った。その結果得られた溶液を、以下のＨＰＬＣ方法を用いるＨＰＬＣにより分離し、４１％の化合物Ｉａ、ＲＲＴ０．７９を得た。
カラム： ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速： １．５ｍＬ／分
検出： ２８０ｎｍでのＵＶ
カラム温度：５０℃
注入量： ２０μｌ
移動相： Ａ 水：メタノール：トリフルオロ酢酸（９５：５：０．１％ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ 水：メタノール：トリフルオロ酢酸（３５：６５：０．１％ｖ／ｖ／ｖ）

実施例６
生物活性アッセイ
Ａ．放射性リガンド受容体結合アッセイ
化合物は、そのミュー、デルタおよびカッパ受容体に特異的なリガンドを用いる放射性リガンド受容体結合アッセイにおいて特徴づけることができる。結合アッセイは、テンジクネズミの脳膜、ヒト２９３細胞、または安定にトランスフェクションされた３種のオピオイド受容体のそれぞれを発現するチャイニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いてもよい。そのようなアッセイは、当分野で既知であり、例えば、Martinら、J. Pharm. Exp. Ther., 301, 661-671 (2003)；Zakiら、J. Pharm. Exp. Ther., 298, 1015-1020 (2002)；Wentlandら、J. Med. Chem., 46, 838-849 (2003)およびNeumeyerら、J. Med. Chem. 43:114 (2000)に記載されている。

例えば、膜は、ヒトのミュー、デルタ、またはカッパ・オピオイド受容体のいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞から単離することができる。およそ８０％のコンフルエンスで、細胞を、セルスクレーパー（cell scraper）を用いて回収した。プレートからの細胞および培地を、２００×ｇで１０分間４℃にて遠心分離し、次いで、５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中に再懸濁した。次いで、細胞を、ポリトロン（Polytron）を用いてホモジナイズし、４８，０００×ｇで２０分間４℃にて遠心分離し、次いで、ブラッドフォード法により決定されて、最終タンパク質濃度５〜１０ｍｇ／ｍｌで５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５に再懸濁した。調製された膜は、使用するまで−８０℃で保存できる。別には、テンジクネズミの脳膜は、Neumeyerら、J. Med. Chem. 43:114 (2000)に以前に記載されたように調製され、そして使用することができる。

アッセイに関して、細胞膜は、２５℃で、最終容量１ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５中の放射標識されたリガンドとともに、インキュベートされる。ミュー、カッパおよびデルタのそれぞれについてのリガンドは、当分野で既知である。適当なリガンドのいずれかを用いることができ、例えば、ミュー選択的ペプチド（例えば、ＤＡＭＧＯ）はアッセイに使用するために選択することができ、同様に、カッパ選択的リガンド（例えば、Ｕ６９，５９３）、およびデルタ選択的リガンド（例えば、ナルトリンドール）が挙げられる。約６０分のインキュベーション時間が、ミュー選択的ペプチド［^３Ｈ］ＤＡＭＧＯおよびカッパ選択的リガンド［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３について用いられ、約４時間のインキュベーションが、デルタ選択的アンタゴニスト［^３Ｈ］ナルトリンドールについて用いられる。非特異的結合は、非選択的リガンドの含有（例えば、１μＭ ナロキソン）により測定される。結合は、試料を濾過器に通じてろ過し、濾過器を洗浄することにより決定することができる。例えば、結合アッセイは、ブランデル（Brandel）４８穴セルハーベスターを用いるSchleicher ＆ Scheull No. 32ガラス繊維ろ紙に通じてもよい。続いて、ろ紙を、３ｍｌの冷５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５を用いて３回洗浄し、２ｍｌのエコシンチ（Ecoscint）Ａシンチレーション・フルード中で計数することができる。［^３Ｈ］Ｕ６９，５９３結合に関して、ろ紙は、使用前に、０．１％ポリエチレンイミン中に少なくとも３０分間浸される。

ＩＣ_５０値は、対数プロビット分析に対し最小二乗フィットにより計算することができる。未標識化合物のＫｉ値は、式Ｋ_ｉ＝（ＩＣ．ｓｕｂ．５０）／１＋Ｓ［式中、Ｓ＝（放射性リガンド濃度）（放射性リガンドのＫ_ｄ）］から計算される（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)）。

Ｂ．^３５Ｓ ＧＴＰγＳ結合アッセイ。
ミュー、デルタ、またはカッパ受容体のいずれかを発現するＣＨＯ細胞系からの膜を、３μＭ ＧＤＰおよび０．０８ｎＭ ^３５Ｓ ＧＴＰγＳｗｐ含む最終容量０．５ｍｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、３ｍＭ ＭｇＣｌ．ｓｕｂ．２、０．２ｍＭ ＥＧＴＡ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．５）中で、種々の濃度の各オピオイドと共に、６０分間３０℃でインキュベートする。基底の結合活性は、ＧＤＰ存在下でオピオイドが存在しない場合に決定することができ、非特異的な結合は、１０μＭの未標識^５Ｓ ＧＴＰγＳをインキュベートすることにより決定することができる。インキュベーションは、真空下でガラス繊維ろ紙を通じて濾過することにより停止され、続いて、３ｍｌの氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５を用いて洗浄し得る。試料は、一晩かけて平衡にして、２ｍｌのエコシンチＡシンチレーション・フルイド中で、液体シンチレーションカウンターにて２分間計数され得る。
^３５Ｓ ＧＴＰγＳ結合アッセイに関して、^３５Ｓ ＧＴＰγＳ結合の刺激パーセントは、［（オピオイド−刺激性結合−基底結合）基底結合］×１００％と定義され、刺激は、オピオイド濃度（対数尺度）の関数として図面作成される。ＥＣ_５０およびＥｍａｘ値は、線形回帰分析により決定される。すべてのデータは、例えば、ＡＮＯＶＡおよび対応のない両側スチューデント検定（non-paired two-tailed Student's tests）を用いた条件に対して比較され得る。

Ｃ．テイルフリック検定（Tail flick Assay）
熱侵害刺激は、エンドポイントとされるテイルフリックまたは離脱までの待ち時間に関し、５５℃の水であってよい（McLaughlinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 289:304 (1999)；McLaughlinら、Eur. J. Pharmacol. 320:121 (1997)；Neumeyerら、J. Med. Chem. 43:114 (2000)；およびXuら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 279:539 (1996)）。脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）注射は、側脳室に直接行われる。マウスは、エーテルを用いて軽い麻酔にかけられ、切開を頭皮に施し、そして、注射は、１０μｌのハミルトン・マイクロリッター注射器（Hamilton microliter syringe）を用いて、ブレグマに対して横２ｍｍおよび尾の方向に２ｍｍ、深さ３ｍｍで行われる。すべてのｉ．ｃ．ｖ．注射の用量は約５μｌである。対照の待ち時間を決定した後、マウスは、様々な時期にオピオイドアゴニストまたはアンタゴニストのｉ．ｃ．ｖ．投薬を受ける。アゴニスト活性を測定する場合、選択的アンタゴニスト、ベータ−ＦＮＡ（ミュー）、ＩＣＩ１７４，８６４（デルタ）および／または−ＢＮＩ（カッパ）を、以前に記載されたように用いることができる（McLaughlinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 289:304 (1999)）。アンタゴニスト活性を測定する場合、注射後２０ｍｍ生じる試験で、モルヒネ、ＤＰＤＰＥおよびＵ５０，４８８を、単一のｉ．ｃ．ｖ．注射として新たな化合物と同時に投与される。切捨て時間は１５秒を用い；マウスがテイルフリックを示さなかった場合、そのテイルを水から取り出し、その動物を１００％の最大抗侵害刺激スコアと割り当てられ得る。最初の対照試験で５秒以内に反応を示さないマウスは、実験から外される。各時点での抗侵害刺激は、以下の方程式：％抗侵害刺激＝１００×（試験待ち時間−対照待ち時間）／（１５−対照待ち時間）に従って計算することができる。

アンタゴニスト活性は、化合物のｐＡ_２値を計算することによって決定することができる。例えば、モルヒネ用量応答曲線を作成する。次いで、モルヒネおよびアンタゴニストを同時に注射し、そのモルヒネ用量応答曲線を、様々な用量のアンタゴニストの存在下で作成する。テイルフリック試験は、ミューおよびデルタ・オピオイド受容体アゴニストおよびアンタゴニスト活性の両方を特徴づけるために用いることができる。

Ｄ．苦悶検定（Writhing Assay）
カッパ・オピオイドアゴニストにより誘導される抗侵害刺激は、テイルフリック試験で評価することが困難であったため、化合物の作用は、マウス酢酸苦悶試験で決定され得る。様々な回数で、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストのｉ．ｃ．ｖ．投薬を受けた後、０．６％酢酸（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を、各マウスに投与する。投与後５分に、各マウスに表れる苦悶の信号の数を、さらに５分間計数する。それぞれ試験されたマウスの抗侵害刺激は、試験群と、マウスをｉ．ｃ．ｖ．賦形剤溶液を用いて処理した対照群とを比較することにより計算することができる。

Ｅ．神経伝達物質検定
化合物Ｉａの神経伝達物質検定の結果を表３に記載し、そして図３に表す。
表３：化合物Ｉａの神経伝達物質検定結果

Ｆ．オピオイド機能的アンタゴニスト検定（Functional Antagonist Assay）
オピオイド機能的アンタゴニスト検定は、Coward P, Chan SD, Wada HG, Humphries GM, Conklin BR.(1999)および「Chimeric G proteins allow a high-throughput signaling assay of G-coupled receptors」An. Biochem. 270(2): 242-8 (1999)に記載のように実施された。特に、このアッセイは以下のように行われた。
１． 細胞を、９６穴プレート中でコンフルエンスまぜ生育させ、分析の前に洗浄リン酸緩衝液を加えた。
２． 細胞を、細胞内カルシウムを測定する色素を用いてロードした。
３． 試薬またはＣＴＯＰを細胞に加えた。
４． 蛍光を、４８５ｎｍ励起／５２５ｎｍ発光で少なくとも２０秒間３秒ごとに測定した。
５． 細胞を、１０ｎＭ ＤＡＭＧＯアゴニストを用いて活性化した。
６． 蛍光を、６０秒以上測定した。

用いた細胞は、ヒト組み換えミューオピオイド受容体を発現するＣＨＯ細胞であり、ＤＡＭＧＯアゴニストは、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−オールのアミノ酸配列を有するペプチドであり、そして、ＣＴＯＰは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏｒｎ−Ｔｈｒ−Ｐｅｎ−Ｔｈｒアミド（ジスルフィド結合２−７）のアミノ酸配列を有するペプチドである。

オピオイド機能的アンタゴニスト検定は、０％（基底）が３５０ｎＭカルシウムであり、１００％（最大、１０ｎＭ ＤＡＭＧＯ）が３００ｎＭカルシウムであるカルシウムレベルを測定することによって特徴づけられる。

化合物Ｉａについてのオピオイド機能的（カルシウム）アンタゴニスト検定の結果を、表４−１および表４−２に記載する。ナロキソンおよびＣＴＯＰと比較される化合物Ｉ−ａの用量応答曲線を、図４に示す。
表４−１：オピオイド、ミュー（ヒト組み換え）、機能的（カルシウム）アンタゴニスト検定によるＩＣ_５０

表４−２：用量応答の結果

Ｇ．ＧＩ−生理機能が改変されたイヌ（GI-Physiology altered Dog）における投与
５０ｍｇの化合物Ｉａのカプセル製剤は、胃腸内（ＧＩ）生理機能が調節されたオスのビーグル犬においてスクリーニングされた。アトロピン（〜２０μｇ／ｋｇ；ＩＶ）およびペンタガストリン（〜１０μｇ／ｋｇ；ＩＭ）を、製剤投与前１５分に投与され、別のペンタガストリン投薬（１０μｇ／ｋｇ；ＩＭ）は、投薬後３０分に投与された。アトロピンは、イヌ科のＧＩの運動性を減退させ、ペンタガストリンは、ｐＨを低下させ、その結果、ＧＩの状態をヒトのそれとほぼ同様にした。カプセル剤（５０ｍｇ化合物Ｉａ）を、一晩の絶食に続いて経口投与を介して６匹のイヌ（９．４ｋｇ〜１３．７ｋｇ）に投薬し、血液試料を、０（投薬前）、投薬後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、２４および４８時間に採決され、血漿を分離して、化合物Ｉａ含有量について検定した。すべてのイヌが、投薬後４時間に給餌された。

適切な５１．５ｍｇの化合物Ｉａ９７％純度（５０ｍｇの化合物Ｉａ）を含む５０ｍｇの化合物Ｉａカプセル剤は、＃ＡＡ−ＤＢ ＨＧＣスウェーデン・オレンジ（Swedish orange）カプセルに密封された。

生物分析の結果を受け、予備的なＰＫ評価を行った。個別のイヌの血漿の化合物Ｉａ濃度−時間プロフィールを非コンパートメント薬物動力学分析（noncompartmental pharmacokinetic analysis）（WinNonlin, Model 200）にかけた。以下の薬物動力学パラメータを、それぞれのイヌごとに決定し、記述統計：ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘおよびｔ_ｍａｘを計算した。その結果を、以下の表５にまとめる。
表５：単一の５０ｍｇカプセル剤に続く化合物Ｉａの薬物動力学パラメータ。

当業者であれば、本発明の本質的な特徴を容易に確認するであろうし、これまでの記載および実施例が提供される発明を実行する例示であることは容易に理解するであろう。当業者は、日常的な実験を超える実験を行うことなく確認することができるであろうし、本明細書中で提示される詳細部分の多くの変更を、本明細書に記載される発明の特定の実施形態に対して、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、行うことができる。

特許、特許出願、出版物およびその類似物が、本出願の全体を通じて引用される。それらの文献のそれぞれの開示内容は、完全に出典明示により本明細書の一部とされる。

Claims (35)

1. 式Ｉ：
   

   

   Ｉ
   で示される化合物。
2. 以下の式：
   

   

   化合物Ｉ−１
   で示される化合物であるところの、請求項１記載の化合物。
3. 医薬上許容される塩および固形であるところの、請求項１または２記載の化合物。
4. 塩化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物、フルオリド、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、硫酸メチルおよびコハク酸塩からなる群より選択される医薬上許容される塩であるところの、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
5. 

   [式中、Ｘ⁻は、トリフルオロアセテート以外の適切なアニオンである]
   で示される化合物。
6. Ｘ⁻が、塩化物塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、重酒石酸塩、炭酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、臭化物塩、ヨウ化物、フルオリド、フマル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、カルボン酸塩、硫酸塩、硫酸メチルおよびコハク酸塩からなる群より選択されるところの、請求項５記載の化合物。
7. 固形であるところの、請求項５または６記載の化合物。
8. 化合物が液体中に存在するところの、請求項５または６記載の化合物。
9. 治療上有効量の請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬上許容される組成物。
10. ヒト対象に投与するために製剤化された、請求項９記載の組成物。
11. さらにメチルナルトレキソンを含む、請求項９または１０記載の組成物。
12. オピオイド処置を受ける対象におけるオピオイド療法の１つまたはそれ以上の副作用を軽減する方法であって、請求項９記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
13. 副作用が、オピオイド受容体活性により生じる、媒介される、または増悪される点で特徴づけられる、請求項１２記載の方法。
14. 対象における内因性のオピオイド活性の１つまたはそれ以上の作用を軽減する方法であって、請求項９記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
15. 副作用が、オピオイド受容体活性により生じる、媒介される、または増悪される点で特徴づけられる、請求項１４記載の方法。
16. オピオイド処置を受ける対象におけるオピオイド療法の１つまたはそれ以上の副作用を軽減する方法であって、有効量の請求項４記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
17. 該処置により影響を受ける副作用が、腸運動の抑制、胃腸機能障害、便秘症、腸の低運動性、嵌入、胃の低運動性、ＧＩ括約筋収縮、増大した括約筋緊張、消化管運動の抑制、胃内容排出の抑制、遅延した胃内容排出、不完全な排便、吐気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快気分、掻痒または尿閉から選択される少なくとも１つの作用を含むところの、請求項１２記載の方法。
18. 対象が、短期間のオピオイド投与を受ける患者、または慢性的なオピオイド投与を受ける患者であるところの、請求項１２記載の方法。
19. 該処置により影響をうける作用が、腸閉塞症、術後の腸閉塞症、麻痺性の腸閉塞症、産後の腸閉塞症、腹部手術に続いて出現する胃腸機能障害、または特発性便秘症から選択される少なくとも１つの状態または障害を含むところの、請求項１４記載の方法。
20. 請求項９記載の組成物を対象に投与することを含む、該対象におけるオピオイド受容体活性により媒介される障害の処置方法であって、該障害が、血管形成を伴う癌、炎症性疾患、免疫抑制、心臓血管障害、慢性炎、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、減少した胆汁分泌、減少した脾臓分泌、胆嚢の痙攣および増大した胃食道逆流からなる群より選択されるところの、方法。
21. 有効量の請求項９記載の組成物を対象に投与することを含む、該対象におけるドーパミン異常調節障害の処置方法であって、該障害が、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、パーキンソン病、過プロラクチン血症、抑うつ症および嗜好障害からなる群より選択されるところの、方法。
22. 依存症または嗜好障害の対象の処置方法であって、有効量の請求項９記載の組成物を該対象に投与することを含む、方法。
23. 依存症または嗜好障害が、麻酔薬依存または嗜好, アルコール依存または嗜好, ニコチン依存または嗜好、および行動依存または嗜好からなる群より選択されるところの、請求項２２記載の方法。
24. オピオイド処置を受ける対象におけるオピオイド療法の１つまたはそれ以上の副作用を軽減するための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
25. 副作用が、オピオイド受容体活性により生じる、媒介される、または増悪される点で特徴づけられる、請求項２４記載の方法。
26. 対象における内因性のオピオイド活性の１つまたはそれ以上の作用を軽減する医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
27. 作用が、オピオイド受容体活性により生じる、媒介される、または増悪されるところの、請求項２６記載の使用。
28. 副作用が、腸運動の抑制、胃腸機能障害、便秘症、腸の低運動性、嵌入、胃の低運動性、ＧＩ括約筋収縮、増大した括約筋緊張、消化管運動の抑制、胃内容排出の抑制、遅延した胃内容排出、不完全な排便、吐気、嘔吐、皮膚の紅潮、腫脹、腹部膨満、発汗、不快気分、掻痒または尿閉から選択される少なくとも１つの作用を含むところの、請求項２４または請求項２５記載の使用。
29. 対象が、短期間のオピオイド投与を受ける患者であるところの、請求項２４〜２８のいずれか一項記載の使用。
30. 対象が、慢性的なオピオイド投与を受ける患者であるところの、請求項２４〜２８のいずれか一項記載の使用。
31. 作用が、腸閉塞症、術後の腸閉塞症、麻痺性の腸閉塞症、産後の腸閉塞症、腹部手術に続いて出現する胃腸機能障害または特発性便秘症から選択される少なくとも１つの状態または障害を含むところの、請求項２６または請求項２７記載の使用。
32. 対象におけるオピオイド受容体活性により媒介される障害を処置するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用であって、該障害が、血管形成を伴う癌、炎症性疾患、免疫抑制、心臓血管障害、慢性炎、慢性疼痛、鎌状赤血球貧血、血管損傷、網膜症、減少した胆汁分泌、減少した脾臓分泌、胆嚢の痙攣および増大した胃食道逆流からなる群より選択されるところの、使用。
33. 対象におけるオピオイド受容体活性により媒介される障害を処置するための医薬の製造における請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用であって、該障害が、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、パーキンソン病、過プロラクチン血症、抑うつ症および嗜好障害からなる群より選択されるところの、使用。
34. 依存症または嗜好障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
35. 依存症または嗜好障害が、麻酔薬依存または嗜好、アルコール依存または嗜好、ニコチン依存または嗜好、および行動依存または嗜好からなる群より選択されるところの、請求項３４記載の使用。

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