JPS611624A - 医薬製剤の被覆法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は液体成分が主に水からなる皮膜形成性液体被６
′農剤からなる皮膜を固体の医薬製剤上に担持させ、該
皮膜を乾燥させることによシ医薬喪剤を被覆するだめの
方法に関する。ここでは医業製剤とは錠剤、カッセル剤
及び糖衣剤だけでなく、特にペレット、丸薬、顆粒、結
晶及び類似のコンパクトな又は集塊状の医薬粒子である
。

従来技術 固体医薬製剤のための水性被覆剤はすでに長期間一般的
に使用されている。この古典的な方法としては糖溶液で
のコーチングを挙げることができるが、これは今日皮膜
コーチング法にほぼ変わっている。、該方法においては
有機被覆剤溶液と共に、水溶性セルロース誘導体、ポリ
エチレングリコール、ポリビニルアルコール又はポリビ
ニルピロリドンを含有する水性被覆剤も結合剤又は結合
助剤として使用する。

水性被覆剤は可燃性てなく、その蒸気は爆発性でなく、
皮膜からの水の蒸発は全く環境汚染を引きおこさないと
いうオＵ点を有している。しかしながら、公知水性被覆
材中に含有されている水浴性結合剤は十分に満足のいく
ものではない。結合剤がセルロースから誘導されている
かぎシ、該結合剤は高湿高温、たとうば熱帯地方におい
て微生物によりおかされるのである。水性被覆溶液はし
ばしばあまシ良好な着色性ではなく、高い結合剤／色素
−比が必要である。固体医薬製剤上での被覆膜の乾燥の
際に、該水性被覆浴液は不十分な光沢、不十分な耐摩耗
性及び貯蔵性の被覆膜となる。その一部は吸湿性であり
、高湿度においては粘着性になる傾向がある。

非水性ベースの重要な被覆剤は、側基に第６アミン基を
有するアクリルポリマー又はメタクリルポリマーのアル
コール溶液である（西ドイツ国特許第１０９０３８１号
明細書）。この被覆剤により、固体医薬製剤上に平坦で
、光沢があり、吸湿性ではなく、微生物に対して抵抗力
のある被覆が生じる。胃液の酸性域において、ポリマー
の第６アミノ基は塩に変換する。この形でポリマーは水
易溶性であシ、該被覆は冑の中で数分後に溶ける。この
著しく重要な被覆剤の唯一の欠点は可燃性溶剤を含有し
ていることであシ、該溶剤を安全性及び空気清浄保持の
ために被覆装置の洗気から回収しなければならないので
ある。

水性被覆剤を製造するための、公知結合剤よシ優れた水
に可溶性の結合剤を得るために多くの努力が払われてき
た。該水性溶液は高い着色性でなければならず、かつ高
い着色において良好な光沢をもたらさなければならない
。固体医薬製剤上の被覆は耐摩耗性で、あまシもろくな
く、あまシ吸湿性でなく、かつ微生物によシおかされて
はならない。該被覆は不快な味及び臭いを有していては
ならず、もちろん毒性であってはならない。

主にアクリルモノマー及び／又はメタクリルモノマーか
ら構成されていて、窒素原子が側基に共有結合している
第６アンモニウム塩の基を有する側基を有する水溶性ポ
リマーがψ、前記特性において、公知水溶性結合剤より
優れていることが判明した。従って、この被覆剤を本発
明によシその液体成分が主に水からなる皮膜形成性液体
被覆剤中に溶けた形で固体医薬製剤の被覆のために使用
する。

被覆剤の組成 被覆剤とは、ここでは固体医薬製剤の被覆のために使用
する皮膜形成性液体材料を表わし、該皮膜を乾燥させる
際に製剤上に固体被覆が生じるのである。該被覆剤は最
も簡単な場合゛１つの液体成分とその中に溶けた結合剤
からなっているが、多くの場合更に色素、充填材及び場
合によシ可塑剤及びその他の助剤、例えば矯味剤、作用
物質、光沢剤及び滑沢剤を含有している。

該被覆剤の特別な例としては液体成分中に溶けた結合剤
と共に、更に不溶性の分散性皮膜形成性結合剤を含有す
る。

液体成分は主に、一般に８０％以上、有利に９０〜１０
０％まで水から成っている。その他に、溶解助剤、可塑
剤又は皮膜形成助剤として活性であってもよく、通常の
乾燥条件下では難揮発性又は非揮発性である、水と混和
性の液体添加物、例えばエチレングリコール、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール
、ジエチレングリコール、／ＩＪエチレングリコール、
グリセリン、グリセリントリエステル又はクエン酸エス
テルを一緒に使用することができる。一般に医薬製剤用
の被覆剤は多量の色素及び／又は充填剤を含有する。本
発明により使用した結合剤は良好な色素結合性によシ優
れている。結合剤の１重量部に対して色素３重量部まで
加える；通常色素１〜２重量部を使用する。医薬製剤の
だめの被覆剤中に一般に常用されでいる色素及び充填剤
を使用する。

被覆剤は皮膜形成性でなくてはならない。すなわち、１
１４製剤の表面に担持させた時に、厚さ５〜５０μｍの
扇鎖性の膜をそこで形成し、乾燥した時に閉鎖した゛、
均質な被覆になることである。被覆剤の粘度は一室温で
２０〜５０　ｍＰａ”’ｓの範囲である（゛回転粘度計
で測定）。

本発明による典型的な被覆剤は液体成分６０〜９０重量
％、該液体成分に可溶性の結合剤５〜１５重ｔ％並びに
場合により、 不溶性で分散した皮膜形成性結合剤 ６０重量％まで、及び 色素及び充填軸　　　２５重量％まで を含有している。

溶解した結合剤 溶解した結合剤は主にアクリルモノマー及び／又はメタ
クリ慕モノマーから構成された＆”ｖマーチある。該−
ｅ：　／　マ’　−Ｍ基ＣＨ２＝　ＣＨ−ＣＯ−もしく
はＣＨ２＝　Ｃ（ＣＨ’３）　−ＣＯ−を有して□おり
、少なくとも該ポリマーの５０重量％、有利に８０〜１
００重量％を□構成する。アクリルモノマー笈びメタク
１）、ル鷲ツマ−の群に属さないコモノマーとしては、
ビニルエステル、例えばビニルブチレ−ト、□ビニ□ル
ゾロピオネート又はビニルブチレート、ビニルピロリげ
ン、マレイン酸、フマール酸及びイタコン酸、その半エ
ステル及び完全エステル、スチロール、ビモルトルオー
ル及びビニルエーテルを挙げることができる。

該ポリマーに特徴的であるのは、゛第６アンモニウム塩
の基を有する側基であり、この形は第６７ミノ基が当量
の酸と塩形成することによシ生じた°。“アミノ窒素原
子は側基と共有結合しており、こうしてポリマー分子自
体の成分である。

第３窒素はポリマー分子の主鎖と結合している、有利に
脂肪族の中間基に１原子価で結合している。両方の他の
原子価は脂肪族基、有利に炭素原子１〜４個を有する低
級アルキル基を有する。

ポリマーのモノマ一単位に第３アミン基が属しているの
か有利であり、このモノマ一単位は構造： ■ ＣＨ２＝Ｃ−Ｃｏ−Ａ−Ｂ−Ｎ”ＨＲＩＲ２，Ｘ−〔式
中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ａは酸素又は
−ＮＨ基を表わし、Ｂは炭素原子数２〜８の脂肪族又は
芳香族脂肪族炭化水素基を表わｌｙ、Ｒ１及びＲ２は同
−又は異なる炭素原子数１〜乙のアルキル基又はシクロ
アルキル基を表わすか、又は−緒になって酸素原子又は
ＮＨ−基によシ中断されていてもよいアルキレン鎖を表
わし、かつＸ−は１価の酸アニオン又は多価の酸アニオ
ンの当量を表わす〕のアクリルモノマー又はメタクリル
モノマーから由来する。エステル（Ａ−酸素）が有利で
ある。Ｂは有利にアンモニウム窒素原子及び基Ａの間の
直鎖中に配置された炭素原子少なくとも３個を有する、
場合により分枝のアルキレン基であ′る。

塩形成によシ前記構造のモノマーに変わるモノマーの例
は、ジメチルアミンエチル−アクリレート及び−メタク
リレート、２−ジメチルアミノゾロビル−アクリレート
及び−メタクリレート、ピペリジノエチル−アクリレー
ト及び−メタクリレート、モルホリノエチル−アクリレ
ート及び−メタクリレート、ジメチルアミノ−ベンジル
−アクリレート及び−メタクリレート、６−シメチルア
ミンー２，２−ジメチル−プロピル−アクリレート及蛋
メタクリレート、６−ジエチルアミノ−２，２−ジメチ
ルノ・ロビルーアクリレート及び−メタクリレート、Ｎ
−ジメチルアミンプロピル−アクリルアミド及び−メタ
クリルアミＰＡＮ−ｃａｌジメチルアミノ）−２，２−
ジメチルゾロビル〕−アクリルアミド及び−メタクリル
アミＰ及びＮ−（６−モルホリノノロビル）−アクリル
アミド及び−メタクリルアミドである、 無機又は有機酸を用いて、第６アミノ基を含有する前記
モノマーは相応する第６アンモニウム塩に変化する。好
適であるのは鉱酸、例えば塩酸、硫酸又は燐酸並びに多
価酸の酸性塩、例えば硫酸水素ナトリウム又は燐酸二水
素ナトリウムである。好適な有機酸の例は酢酸及びクエ
ン酸である。核酸は胃の酸性媒体中で遊離することが予
想されるので、生理学的に認容性でなければならない。

酸の量は必らずしも第６７ミノ基の化学量論量に相応す
る必要はない；これらの基の１部は塩基の形であってよ
い。酸の過剰も使用することができる。このようにして
、助剤、例えば色素、可塑剤等が最適な安定性を有し、
かつ医薬品中で被覆剤の最良な認容性が期待されるＰＨ
値に調節することができる。

ポリマー中での第６アンモニウム塩の基の含量は、被覆
剤の液体成分中に可溶性にするために十分でなければな
らないが、その溶解性はこれらの基によってのみ決定さ
れるのではない。

ポリマーが強親水性モノマ一単位、例えばアクリル酸又
はメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルを多量に
含有しているならば、これ自体が水又は水性溶剤混合物
中への溶解性に寄与する。液体成分の有機溶剤の量が増
えれば増える程、第６アンモニウム基及び他の親水性単
位の含有が少なくても、溶解性を達することができる。

特にカルボアミＰ基又はヒＰロキシル基が存在しない場
合、水溶性は前に構造を示したアクリル−及び／又はメ
タクリルモノマーのような第３アンモニウム塩の基を有
するモノマ一単位少なくとも１０モルチ、有利に１５〜
６０モルチを含有することにより達せられる。側鎖中に
第６アミノーもしくはアンモニウム−菫素原子を有する
モノマ一単位２０モルチ以上が存在する時、そのうちの
１部、例えば１０モルチ以上がアンモニウム塩の形で存
在すれば十分である。

一般にポリマーの構成に関与する、その他のアクリル−
又はメタクリルモノマーがアクリル−及び／又はメタク
リル酸のアルキルエステル、特にアルキル基中に炭素原
子１〜４個を有する低級アルキルエステル、並びにアク
リルアミＰ１メタクリルアミＰ１及びすでに記載したヒ
ｒロキシアルキル基中に一般に炭素原子２〜４個を含有
するヒＰロキシアルキルエステルである、アルキルエス
テルが有利である。従って、メチルアクリレート、エテ
ルアクリレート及び゛ｎ−ブチルアクリレートが特に有
利である。

結合剤の親水性は、液体成分中に溶解するために必要で
あるよシ高いが、それ以上あまり高くないのが良い。ポ
リマーを製造する際に、該ポリ脅−に溶解に必要である
よシ多くの親水性部分を取り入れると、生じた被覆は吸
湿性となり、高湿において粘着性になることもある。溶
解のためにちょうど十分な親水性において、このような
吸湿性がまだ生じないということは本発明の利点である
。

親水性と共に結合−の硬度も重要である。被覆が所望の
弾性及び耐摩耗性を有するために、結合剤は硬すぎては
いけない。引張シ強さσ８＞１．ＯＮ／ｍ２及び引裂伸
ヒｔ、＞２５０１０Ｆイツ工業規格ＤＩＮ　５３４５５
にょ９測定）が所望である。第６７ミノ側基を有するモ
ノマ一単位単独でポリマーを構成する場合、該モノマ一
単位は多くの場合比較的硬い結合剤を与える。柔らかい
コそツマ−１特にアクリル酸の低級エステルの十分な量
によシ、僅かな硬度に調節することができる。同じ目的
のために、結合剤は外部に可塑剤を有していてもよい。

該ポリマーは、水溶液又は水性アルコール溶液中でその
七ツマー成分をラジカル重合することにより、得ること
ができる。しかしながら、第３アンモニウム塩の基を有
するモノマーのかわシに基礎になっているモノマーをそ
の塩基型で使用することによシ、中和していないポリマ
ーをまず製造することが有利である。該モノマー混合物
のラジカル重合のためにはすでに公知の種々の重合法、
例えば有機溶剤中での重合、物質東での重合、及び該ポ
リマーは塩基の型ではあまり水溶性でないので、有利な
場合水相中での乳化重合を行なうことができる。有機ポ
リマー溶液及び水性ポリマー分散液は例えば噴霧乾燥に
より粉末生成物にすることができる。物質ポリ？　−（
８ｕｂｓｔａｎｚｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｅ　）を押出
機中で浴融し、微細な顆粒に押出成形する６ポリマーの
分子量は液体成分に対するポリマーの濃度に関連して被
覆剤の粘度に影響を与える。５００００〜２５００００
の範囲が有利である。ポリマーの溶液の粘度は液体成分
中で、色素及び充填剤の不存在において１００　ｍＰａ
５を越えず、有利に約２０〜５Ｑ　ｍＰａ５であり、こ
の際ポリマー含量は該溶液の少なくとも５重量％をしめ
る。

被覆剤の製法 薬剤剤皮の弾性及び硬度は色素−結合剤比及び結合剤自
体の硬度に依存する。従って、結合−剤の選択の際に所
定の色素濃度を相応して考慮に入れなければならない。

実地において、塩基型で存在するポリマーがら液体被覆
剤を製造するのが有利である。このポリマーを中細〜微
細の粉末の形で、又は顆粒の形で攪拌及び酸の添加下に
液体成分中に溶解する。冷水を使用するのが有利である
。中性でない状態で、有機溶剤から薬剤剤皮を製造する
のに好適であるポリマー粉末を使用することは特に有利
であり：このような被覆溶液はすてにここ１０年公知で
ある。

結合剤の硬度は基礎になる塩基性ポリマーに比べて塩形
成により上昇する。

こうして、塩基型のポリマーから出発し、塩酸、クエン
酸及び燐酸での中和及び可塑剤２０チの添加により、結
合剤が得られ、該結合剤は結合剤硬度の尺度である捩シ
振動実験（ドイツ工業規格ＤＩＮ　５３４４５によるＴ
ｌ　ｍａｘ）における制振の位置で次のように異なる。

塩酸塩型　　　　Ｔ−１ｍａＸ　＝　８６℃クエン酸塩
型　　Ｔ１ｍａ！　＝　５９℃燐酸塩型　　　　Ｔ１ｍ
５Ｌ！　＝　５４°Ｃ可塑剤１０〜２０重量％（ポリマ
ー重量に対して）の添加により、結合剤の硬度を使用技
術に有利な値に下げることができる。可塑剤としては少
なくとも限定された水溶性の液体有機物質が好適であり
、該有機物質はポリマーと認容性であり、被覆法の条件
下に揮発しないか、又はあまシ多童に揮発しない。着色
していない結合剤及び可塑剤から乾燥する際に透明な皮
膜が生成するか、又は結合剤が多量の可塑剤中に溶解す
１．る時、ｄ念容性がある。可塑剤として好適な物質は
一般に２００〜２０００００分子量を有し、分子中に１
個以上の親水性基、例えばヒドロキシ基、エーテル基又
はアミノ基ｔ−有する。

例えば好適な可塑剤はクエン酸アルキルエステル、グリ
セリントリアセテート及びポリエチレングリコール５０
０〜２００００である。

アンモニウム側苓ヲ有するポリマーと共に、新規被覆剤
中に、他の溶けた結合剤を使用することもでき、場合に
よりこれは単独結合剤として適していないものである。

例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及
びポリエチレングリコールを挙げることができる。

該ポリマーを膜形成性であるが、溶解しているのではな
く水相中に分散した結合剤と一緒に使用するのが特に重
要である。粒径は０．０５〜１μｍであり、被覆剤の全
結合剤含量の主要な部分を形成する、分散した粒子は該
方法条件下につながっている皮膜に合体する。西ドイツ
国特許第１６１７３５１号明細書（英国特許第１２１３
３４８号明細書）から、全生理学的ＰＨ範囲中で不溶で
ある結合剤のこの種の膜形成性水性分散液から薬剤剤皮
を製造することは公知であった。作用物質が不溶性被覆
から遊離することができるように、胃腸′ｇ甲で溶出す
る水又はアルカリ可溶性物質を該被覆中に入れて製造す
る。生じた孔を踵って作用物質は遊離する。

水溶性物質として使用したポリマー、例えばポリエチレ
ングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール又はデフノンは著しい添加量までほぼ透過性上昇
作用がなく、添加量をさらに上昇させると急に皮膜結合
の破壊により不所望に強い透過性上昇又は膨潤に導びく
という欠点を有し、かつ硬度、光沢及び耐摩耗性のよう
な重要な皮膜特性の損失を伴なう。

本発明により使用した第６アンモニウム基を有するボッ
マーは不溶性の分散結合剤からなる薬剤剤皮の透過性を
その添加量に比例して上昇させるという作用を有してい
ることは意外なことであった。第６アンモニウム基金有
するポリマー６０チ及び不浴性分散結合剤７０％からな
る被覆は薄い紙嗅の透過性をＭし、かつ１幾械的特性は
ほぼ影響全受けない。こうして、皮膜は優れた硬度ど弾
性を有する。

Ａ）第６アンモニウム塩側基を有するポリマー　　　　
　　　　１〜４９重量％及びＢ）皮膜形成性で、生理学
的ｐＨｔｍ囲で水溶性でない分散結合剤　９９〜ｓ１．
ｔｔチからなる混合物を結合剤として含有する水を基礎
とした皮膜形成性液体被覆材からなる薬剤剤皮の製造は
本発明の有利な実施形である。Ｂで表わしたポリマーは
西ドイツ国特許第１６１７３５１号明細書中にすでに記
載された、薬理学的に安全な膜形成性水性分散液中に含
有されており；例えばポリビニルエステル、ポリビニル
アセタール、ポリビニルクロリド、ブタジェン−スチロ
ール−混合ポリマー及び特にポリアクリル酸エステルで
ある。後者は一般に９０多以上まで、アクリル酸又は／
及びメタクリル酸の（有利に低級）アルキルエステルか
ら構成されている。

４覆法 本発明方法によりすべての固体医薬製剤、例えば錠剤、
糖衣錠、ビル、顆粒、ペレット、作用物質粉末又はカプ
セルを被覆することができる。すべての常用の被覆法、
例えばコーチングパン法又は流動層コーチング法に適用
できる。

同様に新しい破損剤は作用物質粉末の同時の被覆及び造
粒に使用することができ、この際マトリックス錠剤に打
錠するか、又はカプセル中に充填することのできる顆粒
が得られる。

被覆剤の量は一般に医薬製剤上に厚さ５〜５０μｍの被
覆が生じるように計算される。この被覆は所望の場合多
くの層、場合により異なる組成の多くの層から構成され
ていてよい。被覆剤の成形は被覆法及び所望の膜特性に
より決まる。例えば、固体含量２０％まで及び粘度１Ｑ
　Ｑ　ｍＰａ５以下の低粘性の懸濁液は噴霧法に使用す
ることができる。このような懸濁液を例えば流動層装置
中に噴霧するか、又は回転パン中の医薬製剤上に噴霧す
ることができる６高粘度及び高い固体含量の被覆剤は古
典的なコーチングパン法におけるように１回量で医薬製
剤上に注ぐ。

皮膜形成工程の間、一般に４０〜８０”Ｃの温風で乾燥
させる。液体成分が水単独から成っている、有利な実施
形においては、洗気を直接、環境を汚染することなく大
気中に放出することができる。被覆剤の所望ｆを担持さ
せた後、温度４０〜６０°Ｃの温風乾燥機中又は温風流
中で・数時間乾燥させることが勧められる。有利な成形
の際に、好ましい外観、高い光沢、高い耐摩耗性及び熱
帯性の気候においても良好な貯蔵安定性の医薬製剤が得
られる。

被覆医薬製剤の遊離特性 アンモニウム塩の基を有するポリマーを単独の結合剤と
して、又は他の水溶性結合剤との混合物の形で使用する
場合、消化管の約１〜８の生理学的範囲ＰＨ範囲で数分
で溶解し、含有する作用物質をすぐに遊離する水易溶性
被覆膜を有する医薬製剤が得られる。該皮膜の溶解は食
物摂取、病的状態に無関係に胃中であシ１．かつ同様に
手術して小さくなった又は摘出した胃においても迅速に
生じる。該医薬製剤が非常に迅速に隔部分に入った時も
、そこでＰＨ５〜８で迅速に溶ける。他、方、飲み込む
際に味を隠すためには、この溶解速度は十分にゆ？くり
である。

しかじな、がら該被覆は長時間口中でなめていると溶解
するので、舌下錠にも好適である。

非水溶性の水性被覆剤分散液と組み合わせた適用におい
て、すぐに分解性〜純粋な遅延型調剤の間のすべての中
間型を製造することができ、この際遊離速度は環境ＰＨ
値とは実質的に無関係である。特に、中性ポリアクリル
−及びポリメタクリル−エステルポリマーと本発明によ
り使用したアクリル及びメタクリルモノマーのポリマー
との組み合わせが・良好な認容性にょシ優れている。従
って、このような組み合わせかち、透過性及び種々の作
用物質の臨床上の要求に適合する、段階的な透過性を有
する被覆処方の可変のシステムを構成することができる
。

実施例 例１ ジメチルアミンエチルメタクリレート５０重量部、メチ
ルメタクリレート２５部及びｎ−ブチルメタクリレート
２５部からラジカル重合により物質ポリマーを製造し、
脱気下に１４０’０で押出成形し、均一粒子顆粒を粉砕
し、０．２５１よシ粗大なものを篩別する。

１１Ｊ−ｒ−粉末１６００．９（アミノ基５．１モル含
有）を水８．６ユ中・に懸濁させ、カルボキシル基７．
７当量に相応するクエン酸−１−水相物（Ｃ６Ｈ５０７
・Ｈ２Ｏ、分子ｆ２１０．１４　）　５４０１Ｉ＝２．
６モルを添加混入した。更に゛ポリマー粒子が一緒に凝
集せず、壁面に固着しないように強力に攪拌した。約２
、時間後、僅かに濁った、帯黄色溶液が生じ、この溶液
はＰＨ値６．２５を示し、注ぎ出して約１００μｍの層
になシ、室温で乾燥し、透明で、粘着性でなく、もろい
皮膜になる。ポリマーの乾燥含量２０チの前記溶液２２
４ｇに可塑剤として水６０ｇ中のポリエチレングリコ・
−ル６０００　３．４，９の溶液及び剥離剤としてタル
ク１５Ｉを加え、直径６５ｃｒｒＬのコーチングパン中
で、回転速度４　Ｑ　ｒ、ｐ、ｍで、直径７朋、高さ６
．５羽の個々の重量１４０ｍ９の錠剤３ｋｇ上に、直径
１龍のノズル及び噴射圧Ｑ、６バールの空気圧噴射ピス
トルで４５分以内に噴霧した。噴霧の間、約７０’Ｏの
温風を吹きつけることにより連続的に乾燥させた。水中
でも、人工胃液中でも迅速に溶解する、平滑で、にぶい
光沢の被覆が生じ、これらの被覆された錠剤は両方の溶
媒中で２分以内に分解する。

例２ 例１に記載した、ポリマー塩の乾燥含量２０チのクエン
酸中のポリマーの溶液２２４ｇに水３０ｇ中のポリエチ
レングリコール６０００６．４ｇの浴液及び次の組成： タルク　　　　　　　　　　　　３２ｇ二酸化チタン　
　　　　　　　　１２１０−トラツク　　　　　　　　
　１２．９ポリエチレングリコ−／ｌ／　６０００　　
　　　　４．！ｉ’水　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１４０ｇ００ｇ の６０チ色素懸濁液２００ｇを加えた。

該混合物の担持は同様に例１に記載した大きさの錠剤６
ゆ上に例１で記載した噴霧条件下に行なったが、この際
、全噴霧時間は７５分間であった。均質に着色した、に
ぶい光沢の被覆錠が生じ、水及び人工胃液中で均質で迅
速に２分以内に分解した。

例６ ジメチルアミンエチルメタクリレート５０％及びメチル
メタクリレート２５％及びブチルメタクリレート２５％
からなり、粒径が０．２５ｍより小さい、例１によシ製
造した、アミン基０．６２モルに相応する物質ポリマー
１００ｇを水４１９ｇ中に懸濁させ、攪拌下に、酸０．
９６当量に相応する燐酸二水素ナトリウムの１モル水溶
液４８０ｇに添加した。２時間の攪拌後、透明で、帯黄
色溶液が生じた。

乾燥含量１７．５ｑ６の前記溶液３３５．Ｆに水３０ｇ
中のポリエチレングリコール６゜４Ｉ及び例２で記載し
た色素懸濁液２００Ｉを加えた。

例２と同様に錠剤３ｋｇ上に噴霧する際に生じた比較的
平滑で、わずかに光沢を有する皮膜錠剤が得られ、これ
は水及び人工胃液中で２分以内に完全に分解する。

例４ ６−シメチルアミノー２．２〜ジメチル−プロピル−１
−メタクリレート５０重量部及びメチルメタクリレート
５０重量部から乳化剤としてポリオキシエチレン（２０
）ンルビタンーモノオレエート（ツウイーン８０）３％
及びドデシル硫酸ナトリウム０．１％、及びペルオキシ
Ｐ開始剤を有する水中で乳化重合することによりプラス
チック分散液が製造され、噴霧乾燥させることによりこ
れから粉末が得られた〇アミノ基０．１２５モルを含有
する粉末５０．Ｆを水２５０ｇ中に懸濁させ、カルボキ
シル基０．１８６当量に相応するクエン酸・−水和物１
３ｇ’ｃ攪拌下に添加した。６時間後に、わずかに帯黄
色の溶液が生じる。濾過後、はぼ透明で、約２０％の溶
液６１０ｇが得られ、どれを例２と同様に処理すること
ができる。

例５ 燐酸二水素ナトリウムで形成したポリマー塩の乾燥物質
１７．５％を含有する例６による溶液１６７．５　ｇを
、乾燥含量６０％の中性（メタ）アクリル酸エステル（
エチルアクリレート７０チ、メチルメタクリレート３０
％）からなる乳化ポリマー１１２ｇを混合し、水９５．
！ｉ’で希釈した、タルク１５ｇを添加した後、該混合
物をコーチングパン中の直径７順の錠剤３ｋｌ？に５０
分以内に噴霧したが、この際例１による方法条件を保持
した。被覆法の間、中性乳化ポリマーを単独で使用する
際に妨害する粘着傾向は全く観察されなかった。完成し
た被覆錠剤の崩壊時間は２分より短かかった。

例６ ジメチルアミンエチルメタクリレート及びメチルメタク
リレート同量部からなる押出成形コポリマー６００に’
を水６．６１中に攪拌混入し、燐酸二水素ナトリウム・
二水和物３０１．！ｉ＋を添加した。１〜２朋の顆粒を
室温で、７２時間以内に完全に溶解する。該溶液を水で
全６０００ｙに希釈した。コポリマー（塩基）　１３．
５　、！ｉ’を含有する該溶液１６５ｙをメチルメタク
リレート及びエチルアクリレート同量部からなる乾燥含
［３０％（乾燥物質１２１．５１の乳化ポリマー４０５
ｇと混合する。塩基性コポリマ一対中性コポリマーの比
は１：９であった。

次の組成： タルク　　　　　　　　　　　　　　８ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　１０に酸化チタン　　　　
　　　　　　４Ｉ ／Ｆ”／ｌ／ブラック（Ｇｅｌｂｌａｃｋ）Ｅ１０２　
　　　　５　、！ｉ’ポリエチレングリコール　６００
０　　　　　３＃水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１７０ｇ００ｇ を有する１５％色素懸濁液２００ｇを更に加えた。

該着色ラッカー混合物を粒径０．５〜１．２ｎでの作用
物質含量８チのクロルフェナミンマレエート・ペレツ）
１．５ｋｌ？上に実験室用流動層装置〔ユニ・ブラット
（Ｕｎｉ　−Ｇｌａｔｔ　）　）中で噴霧した。更に、
４０°Ｃの温風を下から容器中に吹込み、上から流動床
中に突出している直径１閣の孔を有する噴霧ノズルを１
〜２バールの噴霧空気で作動させた。噴霧担持は６５分
後に終了した。被覆したペレットは人工消化液中で時間
的に遅延した作用物質放出を示すので、６時間以内に作
用物質約８０チが遊離する。

例７ 乾燥物質２７ｇを含有する塩基性コポリマーの溶液２７
０１１と、同量部のメチルメタクリレート及びエチルア
クリレートからなる乾燥含量３０％（乾燥物質１０８Ｉ
の乳化ポリマー３６０１とを例６による処方において混
合すると、塩基性コポリマ一対中性のコポリマーの比は
２：８で６９、これを前記色素懸濁液と混合し、例６、
！−同４Ｍにクロルフェナミンマレエート・ペレットを
被覆する。作用物質の放出は速くなり、４時間以内に約
８Ｃ１が遊°離する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、液体成分が主に水からなる皮膜形成性液体被覆剤か
   らなる皮膜を医薬製剤上に担持させ、該皮膜を乾燥させ
   て医薬製剤を被覆するための方法において、主にアクリ
   ルモノマー及び／又はメタクリルモノマーから構成され
   ていて、かつ側基窒素原子が共有結合している第３アン
   モニウム塩の基を有する側基を有する溶解したポリマー
   を含有する被覆剤を使用することを特徴とする医薬製剤
   の被覆法 ２、アクリルモノマー又は／及びメタクリルモノマーの
   ポリマーとして式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、Ａは酸素
   又は−ＮＨ−基を表わし、Ｂは炭素原子数２〜８の脂肪
   族又は芳香族脂肪族炭化水素基を表わし、Ｒ＾１及びＲ
   ＾２は同一又は異なる炭素原子数１〜６のアルキル基又
   はシクロアルキル基を表わすか、又は一緒になつて酸素
   原子又はＮＨ基により中断されていてもよいアルキレン
   鎖を表わし、かつＸ＾−は１価の酸アニオン又は多価の
   酸アニオンの当量を表わす〕のモノマーのホモポリマー
   又はコポリマーを含有する被覆剤を使用する特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３、該ポリマーがアクリル酸及び／又はメタクリル酸の
   低級アルキルエステルの単位を含有している被覆剤を使
   用する特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、該ポリマーが１０〜６０モル％まで第３アンモニウ
   ム窒素原子を有するモノマー単位から、かつ４０〜９０
   モル％までアクリル酸又は／及びメタクリル酸のアルキ
   ルエステルのモノマー単位から構成されている被覆剤を
   使用する特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
   か１項に記載の方法。 ５、該ポリマーが付加的に、酸により中和されていない
   第３アミノ−窒素原子を有するモノマー単位を含有する
   被覆剤を使用する特許請求の範囲第１項から第４項まで
   のいずれか１項に記載の方法。 ６、少なくとも限られて水溶性で、ポリマーと認容性の
   可塑剤を含有する被覆剤を使用する特許請求の範囲第１
   項から第５項までのいずれか１項記載の方法。 ７、付加的に、被覆剤中で不溶性で、分散した結合剤を
   含有しており、かつ該結合剤が被覆剤の結合剤の主な部
   分をしめる被覆剤を使用する特許請求の範囲第１項から
   第６項までのいずれか１項記載の方法。 ８、Ａ）第３アンモニウム塩・側基を有するポリマー１
   〜４９重量％ Ｂ）生理学的範囲では水不溶性で、分散している皮膜形
   成性結合剤９９〜５１重量％ を含有する被覆剤を使用する特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 ９、分散した結合剤が９０重量％以上までアクリル酸及
   び／又はメタクリル酸のアルキルエステルから構成され
   ているポリアクリルエステルである被覆剤を使用する特
   許請求の範囲第７項又は第８項に記載の方法。 １０、被覆すべき医薬製剤上に被覆剤を噴霧する特許請
   求の範囲第１項から第９項までのいずれか１項記載の方
   法。