JPS6133006B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、有機溶剤を含有するフイルム形成性
コーチング剤溶液で医薬を被覆する方法に関す
る。 錠剤、糖衣錠もしくは丸剤のような剤形上の被
膜は主として、有機溶剤中に結合剤及び通例顔料
及び填料を含有する溶液からつくられる。結合剤
は、それが合成重合体である場合には、大ていあ
らかじめ有機溶剤中の溶液として製造される。こ
れらの溶液は、望ましくない程度に高含量の、合
成重合体の未反応単量体出発物質を含有する。こ
の残存単量体はあとで溶液から除去しなければな
らないが、これは困難で費用がかかりかつ限られ
た成果しかもたらさない。従つて、この目的のた
めの合成重合体を他の方法で製造することが試み
られた。例えば単量体の出発物質を溶剤の不在で
固形ブロツクに重合させ、該ブロツクを引続き粉
砕し、適当な有機溶剤に溶かす。粉砕によつて得
られる重合体粉末は、溶液重合体と同様に、望ま
しくない程度に多量の残存単量体を含有する。そ
の含分は実際に押出及び引続く真空処理によつて
約0.2〜0.4％に低下させうるが、この数値は相変
わらず望ましくない程度に高い。有機溶剤に重合
体粉末を溶解するのは極めて時間のかかる作業工
程であることが立証されており、24時間の溶解時
間が完全に普通である。 結合剤を液相から沈澱させることによつてつく
られる市販品も既に公知となつている。その残存
単量体含量は0.15〜0.3％の間にある。この製品
の溶解速度は粉砕したブロツク重合体の溶解速度
よりも大きいが、相変らず時間で以つて数えられ
る。従つてこの製品は満足なものとして推奨され
ない。 本発明の目的は、僅かな残存単量体含量を有す
る、有機溶剤を含有するフイルム形成性コーチン
グ剤溶液で医薬を被覆する方法を提供することで
ある。 この目的は本発明によれば、プラスチツク水分
散液から噴霧乾燥によつて得られる、PH1.5〜８
の範囲の一部において水に不溶であり、この範囲
の他の部分においては水可溶であるかもしくは膨
潤可能である生理的に無害なビニル共重合体の粉
末を有機溶剤に溶解し、該溶液で剤形を被覆し、
被膜を乾燥することによつて達成される。 先ず重合体の水分散液をつくり、これを噴霧乾
燥によつて粉末に変え、該粉末を有機溶剤に溶解
する方法で重合体溶液を製造するのは、実際に費
用のかかる方法であり、著しい付加的利点を伴な
わない場合には技術的に進歩したものとは認めら
れない。残存単量体含量の低下は本発明による方
法で、予想外に高い程度に可能であり；0.05％以
下の残存単量体含量が得られる。さらに、噴霧乾
燥によつて得られる重合体粉末は極めて短時間
に、例えば３〜５分間で有機溶剤に溶解すること
が判明した。従つて、重合体粉末は特に有利に、
ムーカーのところではなく、ユーザーのところで
はじめて、有機溶剤に溶解することによつてコー
チング剤溶液に変えられる。粉末状結合剤は結合
剤溶液よりも著しく簡単に包装し、貯蔵すること
ができる。このものは僅かな運搬重量を有しかつ
火災の危険がない。ユーザーは短時間に、望まし
い溶剤中の結合剤溶液を望ましい濃度でつくるこ
とができるが、この方法は、利用しうる結合剤粉
末が数時間の溶解時間を必要とし、この場合でも
著しく僅かな残存単量体含量を有する溶液が得ら
れないのでほとんど利用されなかつた。本発明に
より使用される粉末の特別な利点は、その製造の
ための比較的高い工業的費用を是認する。 本発明により使用される粉末を製造する場合の
噴霧乾燥法は、乾燥のために使用される空気の入
口温度をできるだけ高く選択するときに、最も経
済的に実施される。しかしながらこのことは、本
発明のすぐれた実施例ではない。それというのも
この場合重合体粒子が強く焼結し、もはやできる
だけ大きい溶解速度を有しないからである。噴霧
乾燥法は特に有利に、重合体粒子が最低のフイル
ム形成温度（MFT）を上廻らないように実施さ
れる。MFTは、基礎となる水分散液の薄層が乾
燥してつながりのあるフイルムを生じるぎりぎり
の温度と定義されている。 もちろん、はじめから低い残存単量体含量を有
するプラスチツク分散液から出発するのが適当で
ある。乳化重合において低い残存単量体含量を得
るための方法は公知であり；重合の発熱相に続く
数時間の後反応時間が最も重要であると述べられ
ている。それにも拘らず、このような分散粒子の
集合のため0.15〜0.3％の残存単量体含量を下廻
ることはできないとされている。ところで、噴霧
乾燥の方法は２つの利点をもたらし、一方では残
存単量体の含量が非常に有効な方法で低下され、
他方では極めて高純度及び高い溶解速度の粉末が
得られる。本発明により有利に使用される、その
製造の際にMFTを上廻らなかつた粉末は、個々
の粉末粒子がゆるく集合した微粒子から構成され
ていることで識別しうる。この性状は顕微鏡下、
なかんずく倍率約40倍で立体反射光顕微鏡下で認
めうる。粒子は針で実際に機械的抵抗なしに、ル
ーズな雪玉のように細分され、この場合砕け易い
軟い砕片は分割工具に付着したままである。これ
とは異なり噴霧乾燥においてMFTを上廻る場合
には、分散体微粒子は、各個々の粉末粒子が十分
にガラス化された塊をつくるまで一緒に流動す
る。さきに記載した、ガラス化されてない生成物
は顕微鏡写真で雪を想起させるが、ガラス化され
た粒子は氷の外観を有する。このものは硬くて脆
く、機械的抵抗を克服したときしか破砕されな
い。このような粉末の溶解時間は、すぐれた形の
ものよりも数倍も大くなつている。 剤形用のコーチング剤としての結合剤の使用目
的も、水分散液から出発する製造法及び使用法
も、結合剤の特定の溶解性を必要とする。結合剤
は、施糖衣に常用の有機溶剤に可溶でなければな
らない。水分散液をつくるためには、該結合剤は
少くともPH1.5〜８の範囲の一部分において水に
不溶でなければならない。しかしながら、この範
囲の他の部分においては、このものは被覆された
剤形からの有効成分の遊離を許す、つまりこの範
囲内で水に可溶であるかもしくは少くとも拡散に
よる有効成分の遊離が可能となる程度に水によつ
て膨潤可能でなければならない。これらの溶解性
は自体公知の方法で、結合剤の構成に参加した親
水性単量体成分と疎水性単量体成分とを調和させ
ることによつて得られる。疎水性単量体成分は有
機溶剤に対する溶解度を惹起し：水に対する溶解
度を制限する。親水性単量体成分は水に対する溶
解度もしくは膨潤度を増進し、それが中性基、酸
性基もしくは塩基性基を含有するか否かにより、
これらの性質のPH価依存性に影響を与える。本発
明は、剤形被膜用のすべての公知結合剤を、それ
が必要な溶解性を有する限り、本発明による利点
を有する粉末状で製造することができる。 中性の結合剤は、周囲の媒体のPH価とは無関係
に拡散透液性になる剤形被膜を生じる。該結合剤
は例えば主要部がヒドロキシル基含有単量体、例
えばα、β−不飽和のモノ−又はジカルボン酸の
ヒドロキシアルキルエステルから構成されてもよ
い。ヒドロキシル基含量１〜12重量％（ヒドロキ
シル基含有単量体の含量約10〜80重量％に相当）
の場合、これらの結合剤は水に、しかもPH価とは
無関係に不溶である（但し膨潤可能）。従つて、
これらの結合剤は分散液の形に製造することがで
きる。ヒドロキシル基含有単量体と同様に、ビニ
ルピロリドン、アクリルアミドもしくはメタクリ
ルアミド並びに第四級アンモニウム基を有する単
量体は、PH価とは無関係に親水性を増進する。従
つて、これらの単量体は本発明により使用される
ビニル共重合体中に常に、該共重合体が水になお
不溶であるような量でのみ含有されていてもよ
い。 塩基性基を有する剤形被膜は胃液中でのみ、酸
性基を有するものは腸液中でのみ可溶であるかも
しくは拡散透液性である。このようなコーチング
剤は西ドイツ国特許明細書第2135073号から分散
液の形で公知である。これらコーチング剤は直接
に剤形をコーチングするためのものであるが、噴
霧乾燥によつて、本発明による結合剤を形成する
粉末に変えることができる。該コーチング剤は、
10〜50重量％がカルボキシル基及び／又はモノア
ルキル−もしくはジアルキル−アミノアルキルエ
ステル基を有する単量体から構成されているビニ
ル共重合体を含有する。該共重合体がカルボキシ
ル基を含有する限り、７以下のPH価で水に不溶で
あり、この範囲内で分散液として製造することが
できる。これらの結合剤で被覆された剤形は胃の
酸性媒体中で不溶であり、腸液の中性ないし弱ア
ルカリ性媒体中ではじめて溶解もしくは膨潤した
状態に変わる。これとは異なり、モノアルキル−
もしくはジアルキルアミノアルキルエステル基を
含有する結合剤は酸性媒体中で可溶もしくは膨潤
可能であるので、アルカリ性範囲内で分散液形に
製造される。同様のコーチング剤は西ドイツ国特
許明細書第1090381号及び第1219175号から公知で
あり；後者のものは不飽和酸のジアルキルアミノ
アルキルアミドを含有する。 従つて、本発明による結合剤は有利に、エチレ
ン性不飽和結合１個を有するラジカル重合可能な
化合物であつて、その５〜80重量％が水に可溶で
あるものから構成されているようなビニル共重合
体である。水溶性単量体はとくにエチレン性不飽
和結合を有する重合可能のモノ−もしくはジカル
ボン酸もしくはそれらの塩、アミド、ヒドロキシ
アルキルエステル、モノアルキルアミノ−又はジ
アルキルアミノエステルあるいはモノアルキルア
ミノ−又はジアルキルアミノアルキルアミドもし
くは上記のアミノ基を含有する化合物の水溶性塩
又は第四級化生成物もしくはビニルピロリドン又
はＮ−ビニルイミダゾールである。これらのうち
では、アクリル酸又はメタクリル酸ないしはこれ
らの酸から誘導される誘導体がとくにすぐれてい
る。 これらの単量体とともに、それ単独で重合して
水に不溶のホモ重合体を生じるものは、ビニル共
重合体の20〜95重量％の含分を形成する。この種
のすぐれた単量体はスチロール、酢酸ビニル、オ
レフインもしくはとくにアルキル基に１〜10個の
炭素原子を有するアクリル酸又はメタクリル酸の
アルキルエステルである。ビニル共重合体におけ
る、最後に挙げた水に難溶又は不溶の単量体の含
分は、それと共重合される水溶性単量体の親水性
の程度による。重合可能の第四級アンモニウム化
合物のような極めて強親水性の単量体とは、共重
合体の水不溶性を保証するために、著量の疎水性
単量体が必要である。これとは異なり、例えばア
クリル酸又はメタクリル酸のヒドロキシアルキル
エステルのような親水性の僅かな単量体は、疎水
性単量体よりも大きい含分を形成する。 結合剤粉末を製造するために使用される分散液
は、自体公知の方法により例えば20〜50％の重合
体含量で製造される。乳化剤を選択する場合に
は、単量体ないしは重合体の造塩能を考慮しなけ
ればならない。それでカルボキシル基含有単量体
は有利に陰イオン活性乳化剤の存在で重合され、
アミノエステル基含有単量体は有利に陽イオン活
性乳化剤の存在で重合される。例えばエトキシル
化脂肪アルコール、脂肪酸アミド又はアルキルフ
エノールのような、疎水性基礎化合物１モル当り
エチレンオキシド単位約２〜100モルを有する非
イオン活性乳化剤は、両方の単量体群に対して好
適であり、アミノ基含有単量体の重合のために陰
イオン活性乳化剤と組合せて使用することもでき
る。陰イオン活性乳化剤の例としては石けんもし
くは上記のエチレンオキシド付加物から硫酸塩化
及び中和によつてつくられる化合物が挙げられ
る。カルボキシル基含分の高い単量体混合物で
は、有利に非イオン活性及び陰イオン活性の乳化
剤が使用される。アミノ基含有単量体混合物の重
合に適当な陽イオン活性乳化剤は、例えば（ジイ
ソブチルフエノキシ−エトキシエチル）ジメチル
−ベンジルアンモニウムクロリドもしくはステア
リル−ジメチル−ベンジルアンモニウムクロリド
である。これらのものは場合により、非イオン活
性乳化剤との混合物で使用することができる。乳
化剤の量は、水相に対して少くとも0.5重量％、
とくに１〜５重量％である。分散液の有利な製造
法は、エマルジヨン添加法及び単量体添加法であ
る。この場合、単量体混合物はそのままかもしく
は水エマルジヨンの形で徐々に重合容器中へ流入
させる。一般に、60〜90℃で重合され、開始剤と
して過硫酸カリウム又は過硫酸アンモニウムもし
くは４・4′−ジシアノ−４・4′−アゾ−吉草酸が
使用される。分子量は、開始剤の量を適当に選択
するかもしくは硫黄系調節剤、例えばチオグリコ
ール酸−２−エチルヘキシルエステルを添加する
ことによつて調節することができる。 得られる結合剤の水分散液は自体公知の方法
で、霧化円板もしくはスプレーノズルを備えてい
てよい噴霧乾燥装置中で脱水される。噴霧塔中へ
乾燥のために吹込まれる空気の温度は、有利に使
用される生成物を製造する場合には、個々の液滴
中に分散している１μｍ以下の大きさを有する一
次粒子が焼結もしくは融合しない程度の高さに選
択される。空気の温度は、乾燥すべき物質がなお
多量の水を含有する限り、粒子温度より著しく高
くてもよい。粒子温度自体を測定するのは極めて
困難であるので、脱水工程の間絶えず許容される
最高限度以下にあるか否かという問題は、乾燥し
た生成物を顕微鏡下で観察することにより最も確
実かつ最も簡単に答えられる。粒子がガラス化さ
れている場合には、該粒子が、場合により短時間
だけ、高すぎる温度に到達し、それとともに環境
温度を高すぎることから推論される。ガラス化は
当該重合体組成物の多数において、80〜120℃の
範囲内で起きる。脱水が含水量10％以下にまで進
行した場合には、空気温度は、粒子がガラス化す
る温度よりもはや高くないかもしくはほんの僅か
高ければよい。乾燥工程の終りで、空気温度は
100℃以下でなければならない。60〜70℃の温度
がすぐれている。空気の入口温度及び空気対分散
液の量比を適当に選択すれば、噴霧乾燥工程は、
空気温度が進行する脱水の際に水が蒸発するとき
の熱消費のためガラス化温度以下に低下するよう
に実施される。顕微鏡試験によつて個々の場合
に、使用した乾燥条件が、すぐれた極めて微細な
性状を有する生成物を得るのに適当であるか否か
が容易に確められる。 得られた粉末状結合剤は、溶解するまでは湿気
に対して保護しなければならない。剤形用コーチ
ング剤溶液を製造するには、粉末状結合剤が所望
量、適当な有機溶剤中へ撹拌混入され、該結合剤
は数分間で澄明に溶解する。使用しうる結合剤濃
度は５〜25％の間にある。溶剤としては普通低級
アルコール及びケトンもしくはその混合物、例え
ばエタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コール、アセトン等が使用される。この方法で得
られる結合剤溶液は、市場で公知の溶液のすべて
の性質を有し、同様に着色しかつ処理することが
できる。 例 １ 分散液の製造 ウイツトのポツト（Witt′sche Topf）（２）
中で、80℃でペルオキシ二硫酸アンモニウム1.4
ｇ及びC₁₅のパラフインスルホン化物（市販名：
Emulgator K30、Bayer AG）3.5ｇを水1394ｇ
に溶かす。この溶液中へ撹拌下に４時間で、メタ
クリル酸メチルエステル300ｇ、メタクリル酸300
ｇ及びチオグリコール酸−２−エチルヘキシルエ
ステル3.0ｇから製造された単量体混合物を80℃
で滴加する。引続き、バツチを２時間80℃に保
ち、冷却し、目の細かい鋼篩布に通して過す
る。分散液は30％の固体含量を有する。 分散液の乾燥 (A) 分散液を、いわゆる２成分ノズルを備えてい
る噴霧乾燥装置中へ、150℃の空気と並流で導
入する。分散液対空気の量比は、噴霧物が、空
気出口温度65℃で、ガラス状成分を含有しない
白色ないし透明で微細な乾燥粉末の形で装置か
ら出るように調節されている。 (B) (A)におけると同様に実施するが、噴霧乾燥装
置は高速回転の霧化円板（45000r.p.m.）を備
えていた。240℃の熱空気を、霧化円板の真下
で中心に向流で導入する。 (C) 噴霧乾燥なしの比較実験 分散液を厚さ１cmの層として、プラスチツクシ
ートを張つた格子状乾燥台上へ注ぎ、空気循環乾
燥室中で50℃で一夜乾燥する。引続き、砕片状で
存在する乾燥物をミル中で粉砕する。 比較実験：粉砕せるブロツク重合体（生成物Ｄ）
の製造 袋中に、メタクリル酸メチルエステル1.0Kg、
メタクリル酸1.0Kg、アゾジイソ酪酸ジニトリル
１ｇ及びβ−メルカプトエタノール５ｇよりなる
単量体混合物を加え、水浴中で重合させる。手続
き８時間115℃で後加熱する。得られるブロツク
重合体をミル中で粉砕し、４倍量の５％イソプロ
ピルアルコールで70℃で２回洗浄し、渦動床造粒
機中で乾燥する。 例 ２ 分散液の製造 ウイツトのポツト中で80℃で、ペルオキシ二硫
酸アンモニウム0.7ｇ、トリ−イソブチルフエノ
ールとエチレンオキシド７モルとからつくられた
付加物のナトリウム塩（50％、市販名：Hospital
BV konz.、Farbwerke Hoechst AG）10.5ｇ及
びイソ−ノニルフエノールとエチレンオキシド９
モルとからつくつた付加物10.5ｇを、蒸溜水700
ｇに溶かす。この溶液中へ、撹拌下で４時間に、
メタクリル酸メチルエステル210ｇ、メタクリル
酸90ｇ及びチオグリコール酸−２−エチルヘキシ
ルエステル1.5ｇからつくつた単量体混合物を80
℃で滴加する。注加終了後に、バツチをさらに２
時間30℃に保ち、室温に冷却し、目の細かい鋼篩
布に通して過する。低粘度の31％の分散液が得
られる。 分散液の乾燥 (E) 例１のＢ）に記載したように実施するが、熱
空気供給は120℃である。空気出口温度は65℃
である。 (F) 噴霧乾燥なしの比較実験 例１のＣにおけるように実施する。 比較実験：粉砕せるブロツク重合体（生成物Ｇ）
の製造 袋中に、メタクリル酸メチルエステル1.4Kg、
メタクリル酸0.6Kg、アゾジイソ酪酸ジニトリル
１ｇ及びβ−メルカプトエタノール５ｇよりなる
単量体混合物を満たし、水浴中で重合させる。引
続き、８時間115℃で後加熱する。得られたブロ
ツク重合体を、ミル中で粉砕し、４倍量の５％イ
ソプロピルアルコールで70℃で２回洗浄し、渦動
床造粒機中で乾燥する。 生成物Ａ〜Ｇから結合剤溶液の製造 粉末状生成物Ａ〜Ｆ各16ｇを、各溶剤100ｇで
室温で振盪する。溶解時間は次表に記載した。

【表】

【表】 次に本発明の実施態様を列記する。 (1) 最低フイルム形成温度を上廻らない温度で噴
霧乾燥によつて製造され、その粒子がゆるく集
合した微粒子から構成されている特許請求の範
囲記載の結合剤。特許請求の範囲記載の方法。 (2) ビニル共重合体が、エチレン性不飽和結合１
個を有するラジカル重合可能な化合物であつ
て、その５〜80重量％が水に可溶であるものか
ら構成されている、特許請求の範囲及び上記１
項記載の結合剤。 (3) ビニル共重合体の構成に、水溶性不飽和化合
物として、エチレン性不飽和の重合可能のモノ
−又はジカルボン酸もしくはその塩、アミド、
ヒドロキシアルキルエステル、モノアルキルア
ミノ−又はジアルキルアミノエステルあるいは
モノアルキルアミノ−又はジアルキルアミノア
ルキルアミドもしくは上記アミノ基含有化合物
の水溶性塩又は第四級化生成物もしくはビニル
ピロリドン又はＮ−ビニルイミダゾールが参加
している、特許請求の範囲及び上記１、２項記
載の結合剤。 (4) 水溶性不飽和化合物がアクリル酸又はメタク
リル酸及び／又はこれらの酸の誘導体である、
上記３項記載の結合剤 (5) ビニル共重合体の構成に、水に不溶のホモ重
合体を生じる不飽和化合物１種以上が参加して
いる、特許請求の範囲及び上記１〜４項記載の
結合剤。 (6) 不飽和化合物がスチロール、酢酸ビニル、オ
レフインもしくはとくにアルキル基中に１〜10
個の炭素原子を有するアクリル酸又はメタクリ
ル酸のアルキルエステルである、上記５項記載
の結合剤。 (7) 粉末が低級アルコール又は／及びケトンに可
溶である、特許請求の範囲及び上記１〜６項記
載の結合剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 有機溶剤を含有するフイルム形成性コーチン
   グ剤溶液で医薬を被覆する方法において、プラス
   チツク水分散液から噴霧乾燥によつて得られる、
   PH1.5〜８の範囲の一部において水に不溶であ
   り、この範囲の他の部分においては水に可溶であ
   るかもしくは膨潤可能である生理的に無害なビニ
   ル共重合体の粉末を有機溶剤に溶解し、該溶液で
   剤形を被覆し、被膜を乾燥することを特徴とする
   医薬を被覆する方法。