CH621258A5

CH621258A5 - Use of a powder of a vinyl copolymer as binder for pharmaceutical coatings

Info

Publication number: CH621258A5
Application number: CH651075A
Authority: CH
Inventors: Hanns Boessler; Hubert Rauch
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1975-05-21
Publication date: 1981-01-30
Also published as: JPS6133006B2; DE2512238C2; JPS51110017A; DE2512238B1

Description

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Bindemittellösüngen für die Herstellung von Arzneimittelüberzügen bereitzustellen, die einen geringen Restmonome-rengehalt aufweisen. Erfindungsgemäss werden als Bindemittel bei der Zubereitung von filmbildenden Überzugsmittellösungen für Arzneiformen Pulver verwendet, die man durch Sprühtrocknen aus einer wässrigen Dispersion eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisates erhält, das in einem Teil des Bereiches von pH-Wert 1,5-8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereiches in Wasser löslich oder quellbar ist. The present invention has for its object to provide binder solutions for the manufacture of drug coatings that have a low residual monomer content. According to the invention, powders are used as binders in the preparation of film-forming coating agent solutions for pharmaceutical forms, which are obtained by spray drying from an aqueous dispersion of a physiologically acceptable, organic solvent-soluble vinyl copolymer which is water-insoluble in part of the range from pH 1.5-8 and is soluble or swellable in water in another part of this area.

Die Herstellung einer Polymerisatlösung auf die Weise, The preparation of a polymer solution in the way

dass man zunächst eine wässrige Dispersion des Polymeren erzeugt, diese durch Sprühtrocknen in ein Pulver überführt und das Pulver in einem organischen Lösungsmittel auflöst, ist zwar ein aufwendiger Weg und wäre nicht als technischer Fortschritt zu betrachten, wenn er nicht mit erheblichen zusätzlichen Vorteilen verbunden wäre. Die Senkung des Restmonomerenge-haltes gelingt bei der erfindungsgemässen Verwendung in unerwartet hohem Masse; es werden Restmonomerengehalte unterhalb 0,05 % erreicht. Es hat sich darüber hinaus gezeigt, The fact that one first produces an aqueous dispersion of the polymer, converts it into a powder by spray drying and dissolves the powder in an organic solvent is a complex process and would not be considered a technical advance if it were not associated with considerable additional advantages. The residual monomer content is reduced to an unexpectedly high degree when used according to the invention; residual monomer contents below 0.05% are achieved. It has also been shown

dass sich das durch Sprühtrocknen erhaltene Polymerisatpulver in äusserst kurzen Zeiten, beispielsweise innerhalb von 3—5 min, in einem organischen Lösungsmittel auflöst. Das Polymerisatpulver wird daher mit besonderem Vorteil nicht beim Hersteller, sondern erst beim Anwender durch Auflösen in einem organischen Lösungsmittel in eine Überzugsmittellösung übergeführt. Das pulverförmige Bindemittel kann wesentlich einfacher als eine Bindemittellösung verpackt und gelagert werden. Es hat ein geringeres Transportgewicht und ist nicht feuergefährlich. Der Anwender kann sich kurzfristig eine Bindemittellösung in dem von ihm gewünschten Lösungsmittel und in der gewünschten Konzentration bereiten, während er von dieser Möglichkeit nur ungern Gebrauch gemacht hat, solange die verfügbaren Bindemittelpulver Lösezeiten von vielen Stunden beanspruchten und auch dann keine Lösungen von entscheidend verringertem Restmonomerengehalt ergaben. Die besonderen Vorteile der erfindungsgemäss verwendeten Pulver rechtfertigen den verhältnismässig hohen technischen Aufwand zu ihrer Herstellung. that the polymer powder obtained by spray drying dissolves in an extremely short time, for example within 3-5 minutes, in an organic solvent. The polymer powder is therefore particularly advantageously not converted into a coating agent solution by the manufacturer but only by the user by dissolving it in an organic solvent. The powdered binder can be packaged and stored much more easily than a binder solution. It has a lower transport weight and is not flammable. The user can prepare a binder solution in the desired solvent and in the desired concentration for a short time, while he has only reluctantly made use of this option as long as the available binder powder took dissolving times of many hours and then did not result in solutions with a significantly reduced residual monomer content . The particular advantages of the powders used according to the invention justify the relatively high technical outlay for their production.

Das Sprühtrocknungsverfahren bei der Herstellung der erfindungsgemäss zu verwendenden Pulver wird dann am wirtschaftlichsten betrieben, wenn man die Eintrittstemperatur der zum Trocknen verwendeten Luft so hoch wie möglich wählt. Dies ist jedoch nicht die bevorzugte Ausführungsform, weil die Polymerisatpartikel dann stark zusammensintern und nicht mehr die grösstmögliche Lösungsgeschwindigkeit aufweisen. Mit besonderem Vorteil wird das Verfahren der Sprühtrocknung so durchgeführt, dass die Polymerisatpartikel die minimale Filmbildungstemperatur (MFT) nicht überschreiten. Die MFT ist definiert als diejenige Temperatur, bei der eine dünne Schicht der zugrunde liegenden wässrigen Dispersion gerade noch zu einem zusammenhängenden Film auftrocknet. The spray drying process in the production of the powders to be used according to the invention is operated most economically if the inlet temperature of the air used for drying is chosen as high as possible. However, this is not the preferred embodiment because the polymer particles then sinter together strongly and no longer have the greatest possible dissolution rate. The process of spray drying is carried out with particular advantage such that the polymer particles do not exceed the minimum film-forming temperature (MFT). The MFT is defined as the temperature at which a thin layer of the underlying aqueous dispersion just dries out to form a coherent film.

Natürlich ist es zweckmässig, von vornherein von einer Kunststoffdispersion mit niedrigem Restmonomerengehalt auszugehen. Methoden, um bei der Emulsionspolymerisation einen niedrigen Restmonomerengehalt zu erreichen, sind bekannt; als wichtigste sei eine mehrstündige Nachreaktionszeit Of course, it is advisable to start with a plastic dispersion with a low residual monomer content. Methods for achieving a low residual monomer content in emulsion polymerization are known; the most important is a post-reaction time of several hours

2 2nd

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im Anschluss an die exotherme Phase der Polymerisation erwähnt. Trotzdem würde man durch Koagulation einer solchen Dispersion einen Restmonomerengehalt von 0,15-0,3% nicht unterschreiten können. Das Verfahren der Sprühtrocknung bringt nun den doppelten Vorteil mit sich, dass einerseits der Restmonomerengehalt auf sehr wirksame Weise gesenkt wird und dass man anderseits ein Pulver von ausserordentlicher Feinheit und hoher Lösegeschwindigkeit erhält. Die erfindungsgemäss bevorzugt verwendeten Pulver, bei deren Herstellung die MIT nicht überschritten worden ist, sind daran kenntlich, dass die einzelnen Pulverkörnchen aus lose aggregierten Feinpartikeln zusammengesetzt sind. Diese Beschaffenheit ist unter dem Mikroskop, vor allem bei etwa 40facher Vergrösserung unter dem Stereoauflichtmikroskop erkennbar. Die Körnchen lassen sich mit einer Nadel praktisch ohne mechanischen Widerstand wie ein lockerer Schneeball zerteilen, wobei krümelige, weiche Bruchstücke an dem zerteilenden Werkzeug haften bleiben. Wird dagegen beim Sprühtrocknen die MFT überschritten, so fliessen die Feinpartikel der Dispersion zusammen, bis jedes einzelne Pulverkörnchen eine durchgehend verglaste Masse bildet. Während die zuvor beschriebenen, nicht verglasten Produkte im mikroskopischen Bild an Schnee erinnern, haben die verglasten Partikel das Aussehen von Eis. Sie sind hart und spröde und lassen sich nur unter Überwindung eines mechanischen Widerstandes zerbrechen. Die Lösezeit eines solchen Pulvers ist gegenüber der bevorzugten Form um das Mehrfache erhöht. mentioned after the exothermic phase of the polymerization. Nevertheless, the coagulation of such a dispersion would not allow the residual monomer content to fall below 0.15-0.3%. The spray drying process now has the double advantage that, on the one hand, the residual monomer content is reduced in a very effective manner and, on the other hand, a powder of exceptional fineness and high dissolving speed is obtained. The powders which are preferably used according to the invention, in the production of which the MIT has not been exceeded, can be recognized from the fact that the individual powder granules are composed of loosely aggregated fine particles. This condition can be seen under the microscope, especially at about 40x magnification under the stereo reflected light microscope. The granules can be cut up with a needle like a loose snowball with practically no mechanical resistance, with crumbly, soft fragments sticking to the cutting tool. If, on the other hand, the MFT is exceeded during spray drying, the fine particles of the dispersion flow together until each individual powder granule forms a continuously glazed mass. While the non-glazed products described above are reminiscent of snow in the microscopic image, the glazed particles have the appearance of ice. They are hard and brittle and can only be broken by overcoming mechanical resistance. The dissolving time of such a powder is increased several times over the preferred form.

Sowohl der Verwendungszweck der Bindemittel als Überzugsmittel für Arzneiformen als auch das Herstellungsverfahren, das von einer wässrigen Dispersion ausgeht, und schliesslich das Anwendungsverfahren machen bestimmte Löslich-keitseigenschaften der Bindemittel erforderlich. Sie müssen in organischen Lösungsmitteln, die in Dragierlacken üblich sind, löslich sein. Um eine wässrige Dispersion bilden zu können, müssen sie wenigstens in einem Teil des Bereiches von pH-Wert 1,5-8 wasserunlöslich sein. In einem anderen Teil dieses Bereiches müssen sie jedoch die Freigabe des Wirkstoffes aus der umhüllten Arzneiform zulassen, d. h. in diesem Bereich wasserlöslich oder wenigstens so weit durch Wasser quellbar sein, dass die Wirkstofffreigabe durch Diffusion ermöglicht wird. Diese Löslichkeitseigenschaften können in an sich bekannter Weise durch Abstimmung der am Aufbau des Bindemittels beteiligten Monomerenbestandteile mit hydrophilen und hydrophoben Eigenschaften erreicht werden. Hydrophobe Monomerbestandteile bewirken die Löslichkeit in Wasser. Hydrophile Monomerbestandteile fördern die Quell-barkeit oder Löslichkeit in Wasser und beeinflussen je nachdem, ob sie neutrale, saure oder basische Gruppen enthalten, die Abhängigkeit dieser Eigenschaften vom pH-Wert. Die Erfindung gestattet die Herstellung von allen bekannten Bindemitteln für Arzneimittelüberzüge in Pulverform mit den erfin-dungsgemässen Vorteilen, sofern sie die geforderten Löslichkeitseigenschaften haben. Both the intended use of the binders as coating agents for pharmaceutical forms, the manufacturing process based on an aqueous dispersion and, finally, the application process necessitate certain solubility properties of the binders. They must be soluble in organic solvents that are common in coating varnishes. In order to be able to form an aqueous dispersion, they must be water-insoluble in at least part of the range from pH 1.5-8. In another part of this area, however, they must allow the active ingredient to be released from the coated dosage form, i.e. H. be water-soluble in this area or at least swellable by water to such an extent that the active ingredient can be released by diffusion. These solubility properties can be achieved in a manner known per se by coordinating the monomer components involved in the construction of the binder with hydrophilic and hydrophobic properties. Hydrophobic monomer components cause solubility in water. Hydrophilic monomer components promote swellability or solubility in water and, depending on whether they contain neutral, acidic or basic groups, influence the dependence of these properties on the pH. The invention allows the production of all known binders for pharmaceutical coatings in powder form with the advantages according to the invention, provided that they have the required solubility properties.

Neutrale Bindemittel ergeben Arzneimittelüberzüge, die unabhängig vom pH-Wert des umgebenden Mediums diffusionsdurchlässig werden. Sie können z. B. aus einem wesentlichen Anteil an hydroxylgruppenhaltigen Monomeren, beispielsweise Hydroxyalkylestern von a,ß-ungesättigten Mono-oder Dicarbonsäuren, aufgebaut sein. Bei einem Hydroxylgruppengehalt von 1-12 Gew.%, der einem Gehalt an hydroxylgruppenhaltigen Monomeren zwischen etwa 10 und 80 Gew. % entspricht, sind diese Bindemittel in Wasser - und zwar unabhängig von pH-Wert - unlöslich, wenn auch quellbar. Sie können daher in Dispersionsform hergestellt werden. Ähnlich wie hydroxylgruppenhaltige Monomere fördern Vi-nylpyrrolidon, Acrylamid oder Methacrylamid sowie Monomere mit quartären Ammoniumgruppen die Hydrophilie unabhängig vom pH-Wert. Diese Monomeren können daher in den erfindungsgemäss verwendeten Vinylcopolymerisaten stets nur in solcher Menge enthalten sein, dass diese in Wasser noch nicht löslich sind. Neutral binders result in drug coatings that are permeable to diffusion regardless of the pH of the surrounding medium. You can e.g. B. from a substantial proportion of hydroxyl-containing monomers, for example hydroxyalkyl esters of α, β-unsaturated mono- or dicarboxylic acids. With a hydroxyl group content of 1-12% by weight, which corresponds to a content of hydroxyl group-containing monomers between about 10 and 80% by weight, these binders are insoluble in water, regardless of pH, although they are swellable. They can therefore be produced in dispersion form. Similar to monomers containing hydroxyl groups, vinyl pyrrolidone, acrylamide or methacrylamide and monomers with quaternary ammonium groups promote hydrophilicity regardless of the pH value. These monomers can therefore only ever be present in the vinyl copolymers used according to the invention in such an amount that they are not yet soluble in water.

Arzneimittelüberzüge mit basischen Gruppen sind nur im Magensaft, solche mit sauren Gruppen nur im Darmsaft löslich oder diffusionsdurchlässig. Derartige Überzugsmittel sind aus der DE-PS 2 135 073 in Form von Dispersionen bekannt. Obwohl sie unmittelbar zur Beschichtung von Arzneiformen vorgesehen sind, können sie durch Sprühtrocknung in ein Pulver verwandelt werden, das im Sinne der Erfindung verwendet werden kann. Sie enthalten Vinylcopolymerisate, die zu 10-50 Gew.% aus Monomeren mit einer Carboxyl-gruppe und/oder einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkyl-estergruppe aufgebaut sind. Sofern sie Carboxylgruppen enthalten, sind sie bei pH-Werten unter 7 in Wasser unlöslich und können in diesem Bereich als Dispersion hergestellt werden. Mit diesen Bindemitteln überzogene Arzneiformen sind im sauren Milieu des Magens unlöslich und gehen erst im neutralen bis schwach alkalischen Milieu des Darmsaftes in den gelösten oder gequollenen Zustand über. Dagegen sind Bindemittel mit einem Gehalt an Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkyl-estergruppen im sauren Milieu löslich oder quellbar, so dass sie zweckmässig in Dispersionsform im alkalischen Bereich hergestellt werden. Ähnliche Überzugsmittel sind aus den DE-PS 1 090 381 und 1 219 175 bekannt; die letzteren enthalten Dialkylaminoalkylamide von ungesättigten Säuren. Medicinal coatings with basic groups are only soluble or permeable to diffusion in gastric juice, those with acidic groups only in intestinal juice. Such coating agents are known from DE-PS 2 135 073 in the form of dispersions. Although they are intended directly for the coating of pharmaceutical forms, they can be converted by spray drying into a powder which can be used in the sense of the invention. They contain vinyl copolymers which are composed of 10-50% by weight of monomers with a carboxyl group and / or a monoalkyl or dialkylaminoalkyl ester group. If they contain carboxyl groups, they are insoluble in water at pH values below 7 and can be prepared as a dispersion in this range. Pharmaceutical forms coated with these binders are insoluble in the acidic environment of the stomach and only change to the dissolved or swollen state in the neutral to weakly alkaline environment of the intestinal juice. In contrast, binders containing monoalkyl or dialkylaminoalkyl ester groups are soluble or swellable in an acidic medium, so that they are expediently prepared in dispersion form in the alkaline range. Similar coating agents are known from DE-PS 1 090 381 and 1 219 175; the latter contain dialkylaminoalkylamides of unsaturated acids.

Die erfindungsgemäss verwendeten Bindemittel sind demnach vorzugsweise solche Vinylcopolymerisate, die aus einfach äthylenisch ungesättigten, radikalisch polymerisierbaren Verbindungen, wovon 5 bis 80 Gew. % in Wasser löslich sind, aufgebaut sind. Die wasserlöslichen Monomeren sind vorzugsweise äthylenisch ungesättigte polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxyalkylester, Monoalkylamino- oder Dialkylaminoester oder Monoalkyl-amino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternisierungsprodukte der genannten Amino-gruppen enthaltenden Verbindungen oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol. Unter diesen sind Acryl- oder Meth-acrylsäure bzw. die sich von diesen Säuren ableitenden Derivate besonders bevorzugt. The binders used according to the invention are therefore preferably those vinyl copolymers which are composed of mono-ethylenically unsaturated, free-radically polymerizable compounds, of which 5 to 80% by weight are soluble in water. The water-soluble monomers are preferably ethylenically unsaturated polymerizable mono- or dicarboxylic acids or their salts, amides, hydroxyalkyl esters, monoalkylamino- or dialkylamino esters or monoalkylamino- or dialkylaminoalkylamides or the water-soluble salts or quaternization products of the above-mentioned compounds or vinyl-pyrrole-containing compounds Vinylimidazole. Among these, acrylic or methacrylic acid or the derivatives derived from these acids are particularly preferred.

Neben diesen Monomeren bilden solche, die für sich allein polymerisiert wasserunlösliche Hompolymerisate ergeben würden, z. B. einen Anteil von 20-95 Gew. % der Vinylcopolymerisate. Bevorzugte Monomere dieser Art sind Styrol, Vi-nylacetat, Olefine oder vorzugsweise Alkylester der Acryl-oder Methacrylsäure mit 1—10 C-Atomen im Alkylrest. Der Anteil der zuletztgenannten, in Wasser schwer oder unlöslichen Monomeren an dem Vinylcopolymerisat richtet sich nach dem Grad der Hydrophilie des damit mischpolymerisierten wasserlöslichen Monomeren. Neben äusserst stark hydrophilen Monomeren, wie polymerisierbaren quartären Ammoniumverbindungen, werden beispielsweise erhebliche Anteile an hydrophoben Monomeren benötigt, um die Wasserunlöslichkeit des Mischpolymerisates zu gewährleisten. Dagegen können weniger hydrophile Monomere, wie z. B. Hydroxyalkylester der Acryl- oder Methacrylsäure, einen grösseren Anteil als die hydrophoben Monomeren bilden. In addition to these monomers, those which would result in polymerized water-insoluble homopolymers on their own, e.g. B. a share of 20-95% by weight of the vinyl copolymers. Preferred monomers of this type are styrene, vinyl acetate, olefins or, preferably, alkyl esters of acrylic or methacrylic acid with 1-10 C atoms in the alkyl radical. The proportion of the latter monomers which are sparingly or insoluble in water in the vinyl copolymer depends on the degree of hydrophilicity of the water-soluble monomer mixed therewith. In addition to extremely highly hydrophilic monomers, such as polymerizable quaternary ammonium compounds, considerable amounts of hydrophobic monomers are required, for example, in order to ensure that the copolymer is insoluble in water. In contrast, less hydrophilic monomers, such as. B. hydroxyalkyl esters of acrylic or methacrylic acid, form a larger proportion than the hydrophobic monomers.

Die zur Herstellung des Bindemittelpulvers verwendeten Dispersionen können nach an sich bekannten Verfahren mit Polymerisatgehalten von z. B. 20-50% hergestellt werden. Bei der Auswahl der Emulgatoren muss die Fähigkeit der Monomeren bzw. der Polymerisate, Salze zu bilden, berücksichtigt werden. So werden carboxylgruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart von anionischen Emulgatoren und amino-estergruppenhaltige Monomere bevorzugt in Gegenwart von kationischen Emulgatoren polymerisiert. Nichtionische Emulgatoren, wie z. B. oxäthylierte Fettalkohole, Fettsäureamide oder Alkylphenole mit etwa 20-100 Mol Äthylenoxydeinhei- The dispersions used to prepare the binder powder can be prepared by methods known per se with polymer contents of e.g. B. 20-50%. When selecting the emulsifiers, the ability of the monomers or the polymers to form salts must be taken into account. Thus, monomers containing carboxyl groups are preferably polymerized in the presence of anionic emulsifiers and monomers containing amino ester groups are preferably polymerized in the presence of cationic emulsifiers. Nonionic emulsifiers, such as. B. oxyethylated fatty alcohols, fatty acid amides or alkylphenols with about 20-100 mol ethylene oxide units

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ten je Mol der hydrophoben Basisverbindung, sind für beide Monomerengruppen gut geeignet und können zur Polymerisation aminogruppenhaltiger Monomerer auch in Kombination mit anionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Als Beispiele für anionische Emulgatoren seien Seifen oder die durch Sulfa-tieren und Neutralisieren aus den obengenannten Äthylenoxyd-addukten hergestellten Verbindungen erwähnt. Bei hoch carb-oxylgruppenhaltigen Monomerengemischen werden mit Vorteil Gemische nichtionischer und anionischer Emulgatoren eingesetzt. Zur Polymerisation Aminogruppen enthaltender Monomerengemische geeignete kationische Emulgatoren sind z. B. (Diisobutylphenoxyäthoxyäthyl)-dimethyl-benzyl-ammo-nium-chlorid oder Stearyl-dimethyl-benzylammoniumchlorid. Sie können gegebenenfalls im Gemisch mit nichtionischen Emulgatoren eingesetzt werden. Die Emulgatormenge liegt, bezogen auf die Wasserphase, bei mindestens 0,5 und vorzugsweise bei 1-5 Gew.%. Die bevorzugten Herstellungsverfahren für die Dispersionen sind das Emulsionszulauf- und das Mono-merzulaufverfahren. Dabei lässt man z. B. das Monomerenge-misch als solches oder in Form einer wässrigen Emulsion allmählich in das Polymerisationsgefäss einlaufen. In der Regel wird bei 60-90° C polymerisiert und Kalium- oder Ammoniumpersulfat oder 4,4'-Dicyano-4,4'-azo-valeriansäure als Initiator verwendet. Das Molekulargewicht kann durch entsprechende Wahl der Initiatormenge oder durch Zusatz von Schwefelreglern, wie Thioglycolsäure-2-thylhexylester, geregelt werden. ten per mole of the hydrophobic base compound, are well suited for both monomer groups and can also be used in combination with anionic emulsifiers for the polymerization of monomers containing amino groups. Examples of anionic emulsifiers are soaps or the compounds prepared by sulfation and neutralization from the above-mentioned ethylene oxide adducts. Mixtures of nonionic and anionic emulsifiers are advantageously used in the case of monomer mixtures containing high carboxyl groups. Suitable for the polymerization of amino groups containing monomer mixtures, cationic emulsifiers are, for. B. (Diisobutylphenoxyäthoxyäthyl) dimethyl-benzyl-ammonium chloride or stearyl-dimethyl-benzylammonium chloride. If appropriate, they can be used in a mixture with nonionic emulsifiers. The amount of emulsifier, based on the water phase, is at least 0.5 and preferably 1-5% by weight. The preferred manufacturing processes for the dispersions are the emulsion feed and monomer feed processes. Here you can z. B. the monomer mixture as such or in the form of an aqueous emulsion gradually run into the polymerization vessel. As a rule, polymerization is carried out at 60-90 ° C. and potassium or ammonium persulfate or 4,4'-dicyano-4,4'-azo-valeric acid is used as the initiator. The molecular weight can be regulated by appropriate choice of the amount of initiator or by adding sulfur regulators, such as 2-thylhexyl thioglycolate.

Die erhaltene wässrige Bindemitteldispersion kann in an sich bekannter Weise in einer Sprühtrocknungsanlage, die mit einer Sprühscheibe oder mit einer Sprühdüse ausgerüstet sein kann, entwässert werden. Die Temperatur der zum Trocknen in den Sprühtrum eingeblasenen Luft wird bei der Herstellung der bevorzugt verwendeten Produkte zweckmässig nur so hoch gewählt, dass die Primärpartikel in der Dispersion, die beispielsweise eine Grösse unter 1 haben, in den einzelnen Tröpfchen nicht zusammensintern oder -schmelzen. Die Lufttemperatur kann, solange das zu trocknende Material noch viel Wasser enthält, wesentlich über der Partikeltemperatur liegen. Da es ausserordentlich schwierig ist, die Partikeltemperatur selbst zu messen, lässt sich die Frage, ob sie während des Entwässerungsvorgangs dauernd unterhalb der zulässigen Höchstgrenze gelegen hat, am sichersten und einfachsten dadurch beantworten, dass man das getrocknete Produkt unter dem Mikroskop betrachtet. Wenn die Partikel verglast sind, lässt sich daraus rückfolgern, dass sie — ggf. nur kurzzeitig — eine zu hohe Temperatur erreicht haben und somit auch die Umgebungstemperatur zu hoch lag. Die Verglasung tritt bei der Mehrzahl der in Frage kommenden Polymerisatzusammensetzungen im Bereich von 80-120° C ein. Wenn die Entwässerung bis zu einem Wassergehalt von 10% oder weniger fortgeschritten ist, darf die Lufttemperatur z. B. nicht mehr oder nur noch wenig über der Temperatur liegen, bei der die Partikel verglasen. Am Ende des Trocknungsprozesses muss die Lufttemperatur zweckmässig unterhalb 100° C liegen. Eine Temperatur von 60-70° C ist vorzuziehen. Bei geeigneter Wahl der Lufteintrittstemperatur und des Mengenverhältnisses Luft zu Dispersion lässt sich der Sprühtrocknungsvorgang so führen, dass die Lufttemperatur infolge des Wärme Verbrauchs beim Verdunsten des Wassers bei fortschreitender Entwässerung unter die Verglasungstemperatur sinkt. Durch eine mikroskopische Untersuchung lässt sich im Einzelfall leicht feststellen, ob die angewandten Trocknungsbedingungen geeignet sind, um Produkte mit der bevorzugten, äusserst feinteiligen Beschaffenheit zu erhalten. The aqueous binder dispersion obtained can be dewatered in a manner known per se in a spray drying installation which can be equipped with a spray disc or with a spray nozzle. The temperature of the air blown into the spray strand for drying is expediently chosen to be high enough in the manufacture of the products preferably used so that the primary particles in the dispersion, which for example have a size of less than 1, do not sinter or melt together in the individual droplets. As long as the material to be dried still contains a lot of water, the air temperature can be significantly higher than the particle temperature. Since it is extremely difficult to measure the particle temperature yourself, the safest and easiest way to answer the question of whether it was permanently below the permissible maximum limit during the dewatering process is to look at the dried product under the microscope. If the particles are glazed, it can be concluded that they have reached too high a temperature - possibly only for a short time - and the ambient temperature was therefore too high. Glazing occurs in the majority of the polymer compositions in question in the range of 80-120 ° C. If the drainage has progressed to a water content of 10% or less, the air temperature may e.g. B. are no longer or only slightly above the temperature at which the particles glaze. At the end of the drying process, the air temperature must be below 100 ° C. A temperature of 60-70 ° C is preferable. With a suitable choice of the air inlet temperature and the air to dispersion ratio, the spray drying process can be carried out in such a way that the air temperature drops below the glazing temperature as the water evaporates as the water evaporates. A microscopic examination makes it easy to determine in individual cases whether the drying conditions used are suitable for obtaining products with the preferred, extremely finely divided nature.

Die erhaltenen pulverförmigen Bindemittel müssen bis zur Auflösung vor Feuchtigkeit geschützt werden. Für die Zubereitung von Überzugsmittellösungen für Arzneiformen kann das pulverförmige Bindemittel in der gewünschten Menge in ein geeignetes organisches Lösungsmittel eingerührt werden und geht innerhalb weniger Minuten klar in Lösung. Gebräuchliche Bindemittelkonzentrationen liegen zwischen 5 und 25 %. Als Lösungsmittel dienen üblicherweise niedere Alkohole und Ketone oder deren Gemische, beispielsweise Äthanol, Propanol, Isopropylalkohol, Aceton u. dgl. Die auf diese Weise erhaltenen Bindemittellösungen haben alle Eigenschaften der im Handel bekannten Lösungen und können wie diese pigmentiert und verarbeitet werden. The powdery binders obtained must be protected from moisture until they dissolve. For the preparation of coating agent solutions for pharmaceutical forms, the powdered binder in the desired amount can be stirred into a suitable organic solvent and will dissolve clearly within a few minutes. Common binder concentrations are between 5 and 25%. Lower alcohols and ketones or mixtures thereof, for example ethanol, propanol, isopropyl alcohol, acetone and the like, are usually used as solvents. The binder solutions obtained in this way have all the properties of the commercially known solutions and, like these, can be pigmented and processed.

Beispiel 1 Herstellung der Dispersion Example 1 Preparation of the dispersion

In einem Wittschen Topf (21) werden bei 80° C 1,4 g Ammoniumperoxydisulfat und 3,5 g Ci5-Paraffinsulfonat (Handelsbezeichnung: «Emulgator» K 30, Bayer AG) in 1394 g Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 h eine aus 300 g Methacrylsäuremethylester, 300 g Methacrylsäure und 3,0 g Thioglykolsäure-2-äthylhexylester _ hergestellte Monomerenmischung bei 80° C zugetropft. Anschliessend wird der Ansatz 2 h lang bei 80° C gehalten, abgekühlt und über ein feinmaschiges Stahlsiebgewebe filtriert. Die Dispersion hat einen Feststoffgehalt von 30%. 1.4 g of ammonium peroxydisulfate and 3.5 g of Ci5 paraffin sulfonate (trade name: “Emulsifier” K 30, Bayer AG) are dissolved in 1394 g of water in a Wittchen pot (21) at 80 ° C. A monomer mixture prepared from 300 g of methyl methacrylate, 300 g of methacrylic acid and 3.0 g of 2-ethylhexyl thioglycolic acid _ is added dropwise to the solution at 80 ° C. in the course of 4 hours. The mixture is then kept at 80 ° C. for 2 hours, cooled and filtered through a fine-mesh steel mesh. The dispersion has a solids content of 30%.

Trocknung der Dispersion Drying the dispersion

A. Die Dispersion wird in eine Sprühtrocknungsanlage, die mit einer sog. Zweistoffdüse ausgerüstet ist, im Gleichstrom mit Luft von 150° C eingeleitet. Das Mengenverhältnis Dispersion/Luft ist so eingestellt, dass das Sprühgut die Anlage bei einer Luftaustrittstemperatur von 65° C in Form eines trockenen, feinteiligen, weissen bis durchscheinenden, keine glasigen Bestandteile enthaltenden Pulvers verlässt. A. The dispersion is introduced into a spray drying system, which is equipped with a so-called two-substance nozzle, in cocurrent with air at 150 ° C. The dispersion / air ratio is set so that the spray material leaves the system at an air outlet temperature of 65 ° C in the form of a dry, finely divided, white to translucent powder that contains no glassy components.

B. Man verfährt wie unter A mit dem Unterschied, dass die Sprühtrocknungsanlage mit einer schnell rotierenden Zerstäuberscheibe (45 000 U./min) ausgerüstet ist. Die Heissluft von 240° C wird zentral direkt unter dem Zerstäuberrad im Gegenstrom eingeleitet. B. The procedure is as under A, with the difference that the spray drying system is equipped with a rapidly rotating atomizing disc (45,000 rpm). The hot air of 240 ° C is fed in countercurrent directly under the atomizer wheel.

C. Vergleichsversuch ohne Sprühtrocknung C. Comparison test without spray drying

Die Dispersion wird als 1 cm dicke Schicht auf eine mit Kunststoff-Folie ausgelegte Trockenhorde ausgegossen und im Umluft-Trockenschrank bei 50° C über Nacht getrocknet. Das in Bruchstücken vorliegende Trockengut wird anschliessen in einer Mühle pulverisiert. The dispersion is poured out as a 1 cm thick layer on a drying rack lined with plastic film and dried in a forced-air drying cabinet at 50 ° C. overnight. The dry material present in fragments is then pulverized in a mill.

Vergleichsversuch: Comparison test:

Herstellung eines gemahlenen Substanzpolymerisates (Produkt D) Preparation of a ground bulk polymer (product D)

In einem Folienbeutel wird eine Monomerenmischung aus 1,0 kg Methacrylsäuremethylester, 1,0 kg Methacrylsäure, 1 g Azodiisobuttersäuredinitril und 5 g ß -Mercaptoäthanol zugegeben und im Wasserbad polymerisiert. Anschliessend wird 8 h lang bei 115° C nacherhitzt. Das erhaltene Substanzpolymerisaf wird in einer Mühle zerkleinert, 2mal mit der 4fachen Menge 5 %igem Isopropylalkohol bei 70° C gewaschen und in einem Wirbelschichtgranulator getrocknet. A monomer mixture of 1.0 kg of methyl methacrylate, 1.0 kg of methacrylic acid, 1 g of azodiisobutyronitrile and 5 g of β-mercaptoethanol is added in a film bag and polymerized in a water bath. The mixture is then reheated at 115 ° C. for 8 hours. The bulk polymer obtained is comminuted in a mill, washed twice with 4 times the amount of 5% isopropyl alcohol at 70 ° C. and dried in a fluidized bed granulator.

Beispiel 2 Herstellung der Dispersion Example 2 Preparation of the dispersion

In einem Wittschen Topf werden bei 80° C 0,7 g Ammoniumperoxydisulfat, 10,5 g des Natriumsalzes eines aus Tri-iso-butylphenol und 7 Mol Äthylenoxyd hergestellten Addukts (50%ig, Handelsbezeichnung: «Hostapal» BVkonz., der Farbwerke Höchst AG) und 10,5 g eines aus Iso-Nonylphenol und 9 Mol Äthylenoxy hergestellten Addukts in 700 g dest. Wasser gelöst. In die Lösung wird unter Rühren innerhalb 4 h eine aus 210 g Methacrylsäuremethylester, 90 g Methacrylsäure und 1,5 gThioglykolsäure-2-äthylhexylester hergestellte Monomerenmischung bei 80° C zugetropft. Nach Ende des Zulaufes wird der Ansatz weitere 2 h lang bei 80° C gehalten, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein feinmaschiges 0.7 g of ammonium peroxydisulfate, 10.5 g of the sodium salt of an adduct made from tri-iso-butylphenol and 7 moles of ethylene oxide (50% strength, trade name: "Hostapal" BVkonz., Der Farbwerke Höchst) are placed in a Wittchen pot at 80 ° C AG) and 10.5 g of an adduct prepared from iso-nonylphenol and 9 mol of ethyleneoxy in 700 g of dist. Water dissolved. A monomer mixture prepared from 210 g of methyl methacrylate, 90 g of methacrylic acid and 1.5 g of 2-ethylhexyl thioglycolate is added dropwise at 80 ° C. to the solution with stirring. After the end of the feed, the batch is kept at 80 ° C. for a further 2 hours, cooled to room temperature and through a fine-meshed

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

621 258 621 258

Stahlsiebgewebe filtriert. Man erhält eine niedrigviskose, 31 %ige Dispersion. Steel screen mesh filtered. A low-viscosity, 31% dispersion is obtained.

Trocknung der Dispersion Drying the dispersion

E. Man verfährt wie in Beispiel 1 unter B angegeben mit dem Unterschied, dass die Heissluftzufuhr 120° C beträgt. Die Luftaustrittstemperatur beträgt 65° C. E. The procedure is as described in Example 1 under B with the difference that the hot air supply is 120 ° C. The air outlet temperature is 65 ° C.

F. Vergleichsversuch ohne Sprühtrocknung Man verfährt wie im Beispiel 1 unter C. F. Comparative test without spray drying The procedure is as in Example 1 under C.

Vergleichsversuch: Comparison test:

Herstellung eines gemahlenen Substanzpolymerisates (Produkt G) Preparation of a ground bulk polymer (product G)

In einen Folienbeutel wird eine Monomerenmischung aus 1,4 kg Methacrylsäuremethylester, 0,6 kg Methacrylsäure, 1 g A monomer mixture of 1.4 kg methyl methacrylate, 0.6 kg methacrylic acid, 1 g is placed in a film bag

Produkt product

Restmonomerengehalt Residual monomer content

Lösungsmittel solvent

Lösedauer Release time

A A

<0,015% <0.015%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

3 min 3 min

Isopropanol/H20, 97:3 Isopropanol / H20, 97: 3

5 min 5 min

B B

<0,015% <0.015%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

90 min 90 min

C (Vergi.) C (Vergi.)

0,15% 0.15%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

3 h 15 min 3 h 15 min

Isopropanol Isopropanol

>24 h > 24 h

D (Vergi.) D (Vergi.)

0,3% 0.3%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

6 h 6 h

Isopropanol Isopropanol

8 h 8 h

E E

<0,015% <0.015%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

3 min 3 min

Isopropanol/H20, 97:3 Isopropanol / H20, 97: 3

2 min 2 min

Isopropanol Isopropanol

15 min 15 minutes

F (Vergi.) F (Vergi.)

0,15% 0.15%

Isopropanol/Aceton 6:4 Isopropanol / acetone 6: 4

Ih You

Isopropanol ca. 12 h Isopropanol approx. 12 h

Isopropanol/H20, 97:3 Isopropanol / H20, 97: 3

ca. 12 h approx. 12 h

G (Vergi.) G (Vergi.)

0,3% 0.3%

Isopropanol/Aceton, 6:4 Isopropanol / acetone, 6: 4

6 h 6 h

Isopropanol Isopropanol

40 h 40 h

Azodiisobuttersäuredinitril und 5 g ß -Mercaptoäthanol gefüllt und im Wasserbad polymerisiert. Anschliessend wird 8 h lang bei 115° C nacherhitzt. Das erhaltene Substanzpolymerisat wird in einer Mühle zerkleinert, 2mal mit der 4fachen Menge 5 5%igem Isopropylalkohol bei 70° C gewaschen und in einem Wirbelschichtgranulator getrocknet. Azodiisobutyric acid dinitrile and 5 g of ß-mercaptoethanol filled and polymerized in a water bath. The mixture is then reheated at 115 ° C. for 8 hours. The bulk polymer obtained is comminuted in a mill, washed twice with 4 times the amount of 5% isopropyl alcohol at 70 ° C. and dried in a fluidized bed granulator.

Herstellung von Bindemittellösungen aus den Produkten A-G Manufacture of binder solutions from products A-G

10 10th

Jeweils 16 g der pulverförmigen Produkte A-F werden in 100 g des jeweiligen Lösungsmittels bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die Lösezeiten sind in der Tabelle angegeben. 16 g of the powdered products A-F are shaken in 100 g of the respective solvent at room temperature. The release times are given in the table.

Claims

621 258 PATENT CLAIMS

1. Use of a powder of a physiologically acceptable, organic solvent-soluble vinyl copolymer obtained by spray drying from an aqueous plastic dispersion, which is water-insoluble in part of the range from pH 1.5-8 and soluble in water in another part of this range or is swellable, as a binder in the preparation of film-forming coating agent solutions for pharmaceutical forms.

2. Use according to claim 1, characterized in that the powder is produced by spray drying at a temperature at which the dispersion particles do not exceed the minimum film-forming temperature and its grains are made up of loosely aggregated fine particles.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the vinyl copolymer is composed of mono-ethylenically unsaturated, free-radically polymerizable compounds, of which 5T80% by weight are soluble in water.

4. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the build-up of the vinyl copolymer risk as water-soluble unsaturated compounds ethylenically unsaturated, polymerizable mono- or dicarboxylic acids or their salts, amides, hydroxyalkyl esters, monoalkylamino or dialkylamino esters or monoalkylamino or dial -kylaminoalkylamides or the water-soluble salts or quaternization products of the above-mentioned compounds containing amino groups or vinylpyrrolidone or an N-vinylimidazole are involved.

5. Use according to claim 4, characterized in that the water-soluble unsaturated compound is acrylic or methacrylic acid and / or a derivative of these acids.

6. Use according to one of the preceding claims, characterized in that at least one unsaturated, water-insoluble, homopolymer resulting compound is involved in the build-up of the vinyl copolymer risk.

7. Use according to claim 6, characterized in that the unsaturated compound is a styrene, vinyl acetate, an olefin or preferably an alkyl ester of acrylic or methacrylic acid with 1-10 C atoms in the alkyl radical.

8. Use according to one of the preceding claims of a powder which is soluble in lower alcohols and / or ketones.

Coatings on pharmaceutical forms, such as tablets, coated tablets or pills, are predominantly produced from solutions which contain a binder in an organic solvent and generally contain pigments and fillers. If synthetic polymers are involved, the binders are usually prepared from the outset as a solution in an organic solvent. These solutions contain undesirably high proportions of unreacted monomeric starting materials of the synthetic polymer. The residual monomers have to be subsequently removed from the solution, which is difficult and expensive and leads to only limited success. Attempts have therefore been made to produce synthetic polymers in other ways for this purpose. For example, the monomeric starting materials were polymerized in the absence of a solvent to form a solid block which was then ground and dissolved in a suitable organic solvent. The polymer powder obtained by grinding contains - like the solution polymers - undesirably high amounts of residual monomers. Their percentage can be reduced to around 0.2-0.4% by extraction and subsequent vacuum treatment, but this value is still undesirably high. Dissolving the polymer powder in organic solvents has proven to be extremely time-consuming

Operation proven; Solving times of 24 hours are quite common.

All percentages given here are% by weight. A commercial product has also become known which is produced by precipitation of the binder from a liquid phase. Its residual monomer content is between 0.15 and 0.3%. The dissolution rate of this product is higher than that of the ground bulk polymers, but still counts after hours. This product is therefore still not considered satisfactory.