CS259879B2 - Method of medicsmentous forms coating - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu povlékání pevných lékových forem nanesením filmů z kapalného·, filmotvorného prostředku, jehož kapalná část sestává převážně z vody, po nanesení na lékovou formu vzniká film usušením kapalného prostředku. Lékovou formou se v tomto smyslu míní nejen tablety, kapsle nebo dražé, avšak zejména také pelety, granule, krystaly a podobné kompaktní nebo aglomerované částice účinných látek.

Vodné prostředky pro povlékání pevných lékových forem se všeobecně užívají již dlouhou dobu. Klasickým postupem pro toto použití je dražování pomocí cukerných roztoků, které se v současné době široce používají. V průběhu těchto postupů se kromě organických roztoků látek, které vytváří povlak, užívají také vodné prostředky, které obsahují ve vodě rozpustné deriváty celulózy, polyethylenglykoly, polyvinylalkohol nebo< polyvinylpyrrolidon jako pojivo nebo aespoň jako pomocné pojidlo.

Vodné prostředky pro povlékání mají tu výhodu, že nejsou hořlavé a jejich páry nejsou výbušné, mimoto nezpůsobuje odpařování vody z povlaku žádné znečištění ovzduší. Ve vodě rozpustné pojidlo, které je obsaženo ve známých povlakových prostředcích, však nemá zcela uspokojivé vlastnosti. Pokud jde o pojivo, odvozené od celulózy, jsou tyto materiály při vysoké vlhkosti vzduchu a vyšší teplotě, jako tomu bývá například v tropech, vystaveny působení mikroorganismů. Mimoto jsou vodné potahové materiály často nesnadno pigmentovatelné a je zapotřebí užít vysokého poměru pojivá к pigmentu. Při sušení těchto povlaků na pevných lékových formách se pak často získají povlaky s nedostatečným leskem, nedostatečnou odolností proti otěru a malou skl-adovatelností. Povlaky jsou také obvykle částečně hygroskopické, takže se lékové formy při vyšší vlhkosti vzduchu slepují.

Dalším použitelným potahovým prostředkem na nevodném podkladu jsou alkoholové roztoky -akrylových nebo methakrylových polymerů, které nesou postranní skupinu s Obsahem terciárních aminoskupin. Tyto materiály byly popsány například v NSR patentovém spisu č. 1 093 381. Tyto povlakové materiály poskytují na pevných lékových formách, hladké, lesknoucí se povlaky, kte-. ré nejsou hygroskopické a nejsou vystaveny působení mikroorganismů. V kyselém prostředí žaludeční šťávy jsou terciární aminoskupiny polymerního materiálu převáděny na soli. V této formě je pak polymerní materiál snadno ve vodě rozpustný, takže se celý povlak v žaludku rozpustí během několika minut. Jedinou nevýhodou tohoto velmi užívaného povlakového materiálu je jeho obsah hořlavého rozpouštědla, které je nutno získávat zpět z odpadních plynů, vycházejících z povlékacího zařízení vzhledem к čistotě ovzduší.

Bylo by tedy zapotřebí navrhnout povlé kací prostředek, který by obsahoval ve vodě rozpustné pojivo, vhodnější než dosud používané prostředky. Vodný roztok tohoto prostředku by mělo být možno snadno vysoce pigmentovat -a při vysoké pigmentaci by měl prostředek poskytovat povlak s vysokým leskem. Povlaky na pevných lékových formách by měly být vysoce odolné proti otěru, neměly by se drobit, měly by být hydrosko.pické -a odolné proti napadení působení mikroorganismů. Nové prostředky by také neměly mít nepříjemnou chuť ani nepříjemný pach a somozřejmě by měly být zcela netoxické.

Nyní bylo zjištěno, že ve vodě rozpustné polymerní materiály, sestávající převážně z akrylových a/nebo methakrylových monomerů a obsahující postranní skupinu s terciárními amonnými skupinami, jejichž dusíkový atom je kovalentně vázán na postranní řetězec, jsou mnohem výhodnější, než známé ve vodě -rozpustné prostředky pro povlékání, pokud jde o vlastnosti, které byly svrchu uvedeny. Tyto prostředky je tedy možno způsobem podle vynálezu užít ve formě roztoků jako; kapalné filmotvorné povlékací prostředky, jejichž kapalná součást sestává převážně z vody, к povlékání pevných lékových forem.

Předmětem vynálezu je tedy způsob povlékání lékových forem nanášením filmů z kapalného, filmotvorného^ prostředku pro povlékání, jehož kapalný podíl sestává převážně z vody na lékovou formu s následným usušením vzniklého filmu, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání s obsahem rozpuštěného polymerního materiálu s obsahem 10 až 60 mol. % monomerních jednotek n«a bázi monomerů obecného vzorce

R

I

CHi = С—CO—A—B—N⁺HR¹R²,X~ kde

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH—,

В znamená alifatický nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o- 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo společně tvoří alkyleno-vý řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—, a

X znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny, a 40 až 90 m-olárních % monomerních jednotek alkylesteru kyseliny akrylové a/ /nebo methakrylové, v rozpustném podílu ještě další nerozpustné dispergované pojivo, spoluvytvářející film.

Kapalný podíl sestává převážně z alespoň °/o, s výhodou z 90 až 100 % z vody. Mimoto mohou být přítomny přísady, mísitelné s vodou, a to pomocná rozpouštědla^ zvláčňovadla nebo prostředky, napomáhající tvorbě filmu, které za běžného sušení jsou netěkavé nebo málo těkavé, například ethylenglykol, ethylenglykolmonoether, propylenglykol, diethylenglykol, poyethyíenglykol, glycerol, glyceroltriester nebo ester kyseliny citrónové. Zpravidla obsahují povlékací prostředky pro lékové formy větší množství pigmentů a/nebo plniv. Plnivo, které se užívá při provádění způsobu podle vynálezu, velmi dobře váže pigmenty. Do jednoho hmotnostního dílu tohoto pojivá je možno zpracovat až 3 hmotnostní díly pigmentu obvykle se však užívají jeden až dva hmotnostní díly pigmentu na 1 díl pojivá. К tomuto účelu je možno užít pigmentů a plniv, která se běžně užívají pro tyto účely.

Prostředek pro povlékání musí vytvářet film, to znamená, že po nanesení na povrch lékové formy se musí vytvořit uzavřený film o tloušťce 5 až 50 μνα, z něhož se usušením vytvoří souvislý stejnoměrný povlak. Viskozita povlékacího prostředku se má při teplotě místnosti pohybovat v rozmezí 20 až 50 mPa s, měřeno rotačním viskoslmetrem.

Typickým prostředkem pro povlékání podle vynálezu je prostředek, který obsahuje 60 až 90 % hmotnostních kapalného podílu, 5 až 15% hmotnostních rozpuštěného pojivá a popřípadě až 30 % hmotnostních nerozpustného, dispergovaného pojivá, spoluvytvářejícího film, a až 25 % hmotnostních pigmentů a plniv.

Rozpuštěné pojivo sestává převážně z polymeru, vytvořeného z akrylových a/nebo methakrylových monomerů. Tyto monomery obsahují skupiny CHz = CH—CO—, popřípadě CH2 — C(CHs]—CO a tvoří alespoň 50, s výhodou 80 až 100 °/o hmotnostních polymerního materiálu. Jako komonomery, které nepatří do skupiny akrylových nebo methakrylových monomerů, je možno užít vinylestery, například vinylacetát, vinylpropionát nebo vinylbutyrát, vinylpyrrolidon, kyselinu maleinovou, fumarovou nebo itakonovou, jejich hemiestery a estery, styrol, vinyltoluol a vinylether.

Charakteristické pro polymer jsou postranní skupiny se skupinou terciární amonné soli, která se formálně vytváří formou soli terciární aminoskupiny s ekvivalentem kyseliny. Dusíkový atom aminoskupiny je kovalentně vázán s postranním řetězcem a je také součástí molekuly polymeru. Terciární dusíkový atom je vázán jednou valencí na meziskupinu, s výhodou alifatickou, která je spojena s hlavním řetězcem polymerních molekul. Obě další valence nesou alifatické zbytky, s výhodou nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku.

Terciární aminoskupiny s výhodou patří к monemerním jednotkám polymerpího materiálu, které je formálně možno odvodit z akrylových nebo methakrylových monomerů obecného vzorce

R

I

CH2 = C—CO—A— B—N ⁺ HR1R2,X kde

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH—,

В znamená alifatický nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek o 2 až 8 atomech uhlíku,

R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo mohou společně znamenat alkylenový řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—,

X^- znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny.

Výhodnými sloučeninami jsou estery, v nichž A znamená atom kyslíku. В znamená s výhodou alkylenovou skupinu s alespoň třemi atomy uhlíku v přímém řetězci, popřípadě rozvětvenou mezi dusíkovým atomem amonné skupiny a skupinou A. Příkladem monomerů, které přecházejí tvorbou soli na monomery svrchu uvedeného vzorce, mohou být dimethylaminoethylakrylát, dimethylaminoethylmethakrylát,

2- dimethylaminopropylakrylát nebo -methakrylát, pjperidinethylakrylát nebo -methakrylát, morfolinethylakrylát nebo -methakrylát, dimethylaminobenzylakrylát nebo -methakrylát,

3- dimethylamino-l,2-dimethylpropylakrylát nebo -methakrylát, 3-diethylaminio-2,2-dimethylpropylakrylát nebo -methakrylát, N-dimethylaminopropylakrylamid nebo -methakrylamid,

N- J 3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl ] akrylamid nebo-methakrylamid a

N- (3-morfolinpropyl) akrylamid nebo -methakrylamid.

S anorganickými nebo organickými kyselinami vytvářejí svrchu uvedené monomery s obsahem terciární aminoskupiny odpovídající terciární amonné soli. Vhodné jsou anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná i kyselé soli vícesytných kyselin, například hydrogensíran sodný nebo dihydrogenfosforečnan sodný. Příkladem vhodné organické kyseliny může být kyselina octová nebo kyselina citrónová. Použitá kyselina musí být přijatelná z fyziologického hlediska, protože

259479 je nutno počítat s jejím uvolněním v kyselém prostředí žaludku. Množství kyseliny nemusí stechiometricky odpovídat množství terciárních aminoskupin, protože část těchto skupin může zůstat volná. Je také možno použít přebytek kyselin. Tímto způsobem je možno· upravit pH na hodnotu, při níž mají pomocné prostředky, například pigmenty a zvláčňovadla, optimální stabilitu a při němž je také možno očekávat nejlepší ukládání povlaku na lékovou formu.

Obsah terciárních amonných skupin pro tvorbu solí v polymerním materiálu musí být dostatečný к tomu, aby se tato součást prostředku pro povlékání rozpouštěla, rozpustnost však na druhé straně není závislá pouze na těchto skupinách. V případě, Že polymerní materiál obsahuje větší množství silně hydrofilních monomerních jednotek, například hydroxyalkylesterů kyseliny akrylové nebo methakrylové, jsou tyto jednotky samy o· sobě příčinou rozpustnosti ve vodě nebo ve vodných rozpouštědlech. 6ím větší je podíl organického rozpouštědla v kapalném podílu, tím nižší může být obsah terciárních amonných skupin a dalších hydrofilních jednotek к dosažení požadované rozpustnosti. Rozpustnost ve vodě je možno zajistit v případě, že nejsou přítomny žádné karbonamidové nebo hydroxylové skupiny při obsahu alespoň 10 % molárních, s výhodou 1'5 až 60 % m. monomerních jednotek s terciárními amonnými skupinami, tvořícími sůl, tak jak to bylo uvedeno ve strukturním vzorci akrylových a/nebo methakrylových monomerů. V případě, že se nachází více než 20 molárních procent monomerních jednotek s terciárním dusíkovým atomem v aminoskupině nebo amonné skupině v postranním řetězci, stačí například více než 10 % molárních těchto skupin ve formě soli.

Dalšími akrylovými nebo methakrylovými monomery, které se zpravidla podílí na výstavbě polymerního materiálu, jsou alkylestery kyseliny akrylové a/nebo* methakrylové, zejména nižší alkylestery s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, dále akrylamid a methakrylamid a svrchu uvedené hydroxyalkylestery, které obvykle obsahují 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylovém zbytku. Alkylestery jsou výhodnými sloučeninami. Z těchto látek je nutno uvést zejména methylakrylát, ethylakrylát a n-butylakrylát.

Hydrofilita pojivá by neměla být vyšší než je zapotřebí к rozpuštění v kapalném podílu. V případě, že se v polymerním materiálu při jeho výrobě nachází větší množství hydrofilních podílů, než je zapotřebí к zajištění rozpustnosti, může dojít к tomu, že vytvořený povlak bude také hygroskopický a v tomto případě by mohlo docházet při vysoké vlhkosti vzduchu ke slepování lékových forem. Patří к přednostem způsobu podle vynálezu, že к této hygroskopičnostl nedochází v případě, že se užije takové množství hydroflíních skupin, kterého je pravé zapotřebí к zajištění rozpustnosti v kapalném podílu.

Kromě hydrofilnosti má význam také tvr dost pojivá. V případě, že má být dosaženo povlaku s požadovanou elastičností a odolností proti otěru, nesmí být pojivo příliš tvrdé. Výhodná je pevnost v tahu e_r > 10 N/nm² a prodloužení při přetržení 5_R>250 %, měřeno podle -DIN 53 455. Monomerní jednotky s terciárními postranními aminoskupinami poskytují poměrně tvrdá pojivá v případě, že se výlučně vyskytují v polymerním materiálu. Přidáním dostatečného podílu měkkých komonomerů, především nižších esterů kyseliny akrylové, je možno získat pojivá s nižší tvrdostí. Ke stejnému účelu může pojivo'navíc obsahovat zvláčňovadla.

Polymerní materiál je možno získat radikálovou polymerací různých monomerů ve vodném roztoku nebo ve směsi vody a alkoholu. Je výhodné získat nejprve polymerní materiál, který není neutralizován a v němž se nachází místo monomerů s terciární amonnou skupinou vytvářející sůl základní monomer ve volné formě. Pro radikálovou polymerací těchto monomerních směsí jsou známy různé, již dlouho známé polymerační postupy, například polymerace v organických rozpouštědlech, polymerace v pevné formě a, protože polymerní materiály ve volné formě jsou méně rozpustné ve vodě, může být v příznivých případech užito také polymerace v emulzi ve vodné fázi. Organické roztoky polymerního materiálu a vodné disperze tohoto materiálu je možno převést na práškované produkty, například sušením za rozprašování. Takto získané polymerní materiály je pak možno roztavit ve vytlačováním zařízení a vytlačovat na jemný granulát.

Molekulární hmotnost polymerního materiálu ovlivňuje viskozitu prostředku pro povlékání také v závislosti na koncentraci, vztaženo na pevný podíl. Molekulová hmotnost materiálu se pohybuje s výhodou v rozmezí 50 000 až 250 000. Viskozita roztoku polymerního materiálu v kapalném podílu má být v nepřítomnosti pigmentů a plniv nejvýš 100 mPa s, s výhodou se má pohybovat v rozmezí 20 až 50 MPa s, přičemž obsah polymerního materiálu má tvořit alespoň 5 % hmotnostních tohoto roztoku.

Elasticita a tvrdost povlaku lékové formy závisí na poměru pigmentu a pojivá a na tvrdosti vlastního pojivá. Při volbě pojivá je tedy zapotřebí brát ohled na předpokládanou koncentraci použitého pigmentu.

V praxí je výhodné získávat prostředek pro povlékání v kapalné formě z polymerního materiálu ve volné formě. Polymerní materiál se rozpustí ve formě středně jemného až jemného prášku nebo ve formě granulátu za stálého míchání a za přidávání kyseliny _v kapalném podílu. S výhodou se užije studená voda. Je zvláště účelné použít

239879 takové práškované polymerní materiály, které jsou vhodné ve stavu, v němž nejsou neutralizovány pro výrobu povlaků na lékových formách při použití svých organických roztoků. Různé typy těchto materiálů jsou obecně známy.

Tvrdost pojivá se zvyšuje tvorbou soli ve srovnání s výchozím volným polymerním materiálem.

Tímto způsobem je možno při použití polymer lúho materiálu ve volné formě neutralizací kyselinou chlorovodíkovou, citrónovou nebo fosforečnou a přidáním 20 % zvláčňovadla získat pojivá, která se od sebe následujícím způsobem svou tvrdostí liší při odpařování a tor sním pokusu (τ_)ηκΊΧ podle normy DIN 53 455):

chloridová forma citrátová forma fosfátová forma т'пзх - 86 ^rc τΐην,χ ~ 59'C

Přidáním například 10 až 20 % hmotnostních zvláčňovadla, vztaženo na hmotnost polymerního materiálu, je možno snížit tvrdost pojivá na příznivou hodnotu z hlediska jeho užití. Jako zvláčňovadla je možno užít kapalné, organické, většinou ve vodě omezeně rozpustné látky, které je možno mísit s polymerním materiálem za podmínek, které nezpůsobují těkavost výsledného povlékacího materiálu nebo ji způsobují jen na únosnou míru. Zvláčňovadlo je mísltelné s pojivém v případě, že při použití nepigmentovaného pojivá je možno usušením získat čirý film nebo v případě, že je možno pojivo rozpustit, ve větším množství zvláčňcvadla. Vhodnými látkami pro toto použití jsou sloučeniny s molekulovou hmotností v rozmezí 200 až 20 000, které obsahují jednu nebo větší počet hydrofilních skupin v molekule, například hydroxylové skupiny, etherové skupiny nebo aminoskupiny. Příkladem vhodných látek jsou alkylestery kyseliny citrónové, glyceroltriacetát a polyethylenglykoly 500 až 20 000.

Polymerní materiály s obsahem amonných skupin v postranních řetězcích jsou hlavní složkou prostředků pro povlékání, je však možno užít ještě další polymer současně s těmito polymerními materiály, například polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a polyethyelnglykoly.

Zvláštní význam má použití polymerního materiálu současně s dalším pojivém, které spoluvytváří film, není však ve vodné fázi rozpuštěno, nýbrž dispergováno. Velikost částic tohoto pojivá se pohybuje v rozmezí 0,05 až 1 μτη a tato velikost částic vytváří převážný podíl pojivá v materiálu povlaku. Dispergované částice se musí za podmínek způsobu podle vynálezu spojovat na souvislý film. Z NSR patentového spisu č. 1 617 351 (britský patentový spis 1 213 348) je známo vyrábět povlaky na lékových formách z vodných disperzí pojiv, vytvářejících film, které jsou za fyziologického pH nerozpustné.

К tomuto účelu je nutno postupovat tak, aby se později mohla účinná látka uvolnit z nerozpustného povlaku. Proto se dispergované částice zpracují spolu s látkami rozpustnými ve vodě nebo v alkalických roztocích, tyto látky se pak rozpustí v žaludeční a střevní soustavě a vzniklými póry se účinná látka dostane do nerozpustného obalu. Polymery, užívané v tomto případě jako ve vodě rozpustné látky, jako polyethylenglykoly, poíyvinylpyrrolidony, polyvinylalkoholу nebo škroby mají tu nevýhodu, že do určitého množství skoro nijak nepřispívají ke zvýšení propustnosti, avšak při dalším stoupnutí svého množství náhle způsobí silnou permeabilitu rozrušením filmu nebo botnáním, což vede ke ztrátě důležitých vlastností filmu, jakou je například tvrdost, lesk a také odolnost proti otěru.

Je neočekávané, že polymerní materiály s obsahem terciárních amonných skupin, užívané při provádění způsobu podle vynálezu, mají ten účinek, že se svým stoupajícím množstvím postupně zvyšují permeabilitu povlaků na lékových formách, vytvořených z disperzí nerozpustných pojiv. Povlaky, které sestávají z 30 % polymerního· materiálu s obsahem amonných skupin a ze 70 °/o nerozpustného podiva, mohou mít propustnost membrány z tenkého papíru, aniž by přitom byly podstatně ovlivněny mechanické vlastnosti výsledného povlaku. Tímto způsobem je tedy možno získat filmy s velmi dobrou tvrdostí a elastičností.

Výhodným provedením způsobu podle vynálezu je způsob výroby povlaků na pevných lékových formách z kapalného, filmotvorného prostředku na vodné bázi, který jako pojivo obsahuje směs

A) až 4 % hmotnostních polymerního materiálu s terciárními amonnými skupinami, tvořícími sůl, v postranním řetězci, a

D) až 5'1 % hmotnostních pojivá, spoluvytvářejícího film, dispergovaného, avšak nerozpustného ve vodě ve fyziologickém rozmezí pH.

Polymery, označené svrchu B, jsou obsaženy ve farmakologicky přijatelných filmotvorných vodných disperzí, které byly uvedeny již v NSR patentovém spisu číslo 1 617 351. Jde například o polyvinylester, polyvinylacetaly, polyvinylchlorid, směsné polymery butadienu a styrolu a zejména estery kyseliny polyakrylové. Tyto estery zpravidla sestávají z více než 90 % hmotnostních z alkylesterů, s výhodou nižších alkylesterů kyseliny akrylové a/nebo kyseliny methakrylové.

Způsobem podle vynálezu je možno pota hovat veškeré pevné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, pelety, krystaly účinných látek nebo kapsle. К tomuto účelu je možno užít jakéhokoliv běžně používaného postupu pro výrobu povlaků, jako je dražování v dražovacím bubnu nebo dražování ve vířivé vrstvě. Je také možno užít nové prostředky povlékání к současnému povlékání a granulaei práškování účinných látek, čímž se získají granuláty, které je možno lisovat na tablety nebo plnit do kapslí.

Množství prostředku pro výrobu povlaků se vypočítá obecně tak, aby povlak vytvářel na lékové formě vrstvu o tloušťce 5 až 50 («m. Celková tloušťka vrstvy může vznikat tak, že se povlak ukládá ve větším počtu vrstev, které popřípadě mohou mít různé složení.

Složení prostředku к povlékání se řídí podle zvoleného postupu při povlékání a podle požadovaných vlastností filmu. Je možno užít například suspenze s nízkou viskozltou s obsahem' pevných látek až 20 % a viskozitou nižší než 100 mPa s. Tyto suspenze se stříkají na lékové formy, například ve výřivých vrstvách nebo v rotačním bubnu. Prostředky s vyšší viskozitou a s vyšším obsahem pevných látek se používají v případě, že se současně užívá klasického dražování v bubnu po jednotlivých vsázkách;

Během tvorby filmu se vhání do zařízení teplý vzduch o teplotě 40 až 80 °C к sušení filmu. Při výhodném provedení, při němž sestává kapalný podíl pouze z vody, je možno vypouštět odpadní vzduch přímo do atmosféry, aniž by byla ohrožena čistota ovzduší. Po nanesení požadovaného množství prostředku к povlékání se výsledný materiál suší několik hodin v sušičce nebo v proudu teplého vzduchu při teplotách 40 až 60 stupňů Celsia. Tímto způsobem je možno při vhodném složení prostředku к povlékání získat lékové formy s dobrým vzhledem, vysokým leskem, vysokou odolností proti otěru a dobrou skladovatelností i v tropických podmínkách.

Důležitá je také otázka uvolňování účinné látky z takto povlečených lékových forem. V případě, že se užije polymerní materiál s obsahem skupin amonných solí jako jediné pojivo nebo ve směsi s jiným pojivém, které je rovněž rozpustné ve vodě, získají se lékové formy, opatřené povlakem se snadnou rozpustností ve vodě, který se v oblasti fyziologického pH v rozmezí 1 až 8, tak jak se vyskytuje v trávicí soustavě, rozpustí v průběhu něolika minut a tím se také rychle uvolní účinná látka. Toto rozpuštění filmu je v žaludku nezávisle na příjmu potravin i na případných patologických stavech a dochází к němu stejně rychle i při žaludku, který je operativně zmenšen nebo po odstranění žaludku. V případě, že se léková forma dostává velmi rychle do střeva, rozpustí se povlak velmi rychle i tam při pH 5 až 8. Na druhé straně je doba rozpuš tění povlaku na lékové formě dostatečně pomalá к zakrytí případné nepříjemné chuti léčiva při polykání. Při delším pobytu v ústech se však povlak rozpustí, takže je vhodný i pro použití v případě sublinguálních tablet.

Při použití kombinace svrchu uvedených polymerních materiálů s disperzí látek, které nejsou rozpustné ve vodě, je možno vyrobit celou škálu povlaků, z nichž některé se rozpadají velmi rychle a druhé tak pomalu, že je možno je použít к povlékání retardovaných lékových forem, přičemž je možno zajistit stejně jako svrchu nezávislost rozpuštění tablet na okolním pH. Především směsi vodních disperzí neutrálních polymerních materiálů na bázi polyakrylesterů a polymethakrylesterů a svrchu uvedených polymerních materiálů z akrylových a methakrylových monomerů jsou velmi dobře snášeny. Je tedy možno způsobem podle vynálezu vyrobit různé povlékací systémy podle jednotlivých požadavků v závislosti na typu účinné látky a na požadovaném rozpuštění povlaku.

Příklad 1

Z 50 hmotnostních dílů dimethylaminoinethylethakrylátu, 25 dílů methylmethakrylátu a 25 dílů n-butylmethakrylátu se radikálovou polymerací získá polymerní materiál, který se pak vytlačuje po odstranění plynů při teplotě 140 °C, zrnitý granulát s rovnoměrnou velikostí částic se mele a hrubší podíl s velikostí částic větší než 0,25 mm se odstraní proséváním.

1600 g polymerního prášku (s obsahem 5,1 M aminoskupin) se uvede do suspenze v 8,6 kg vody a pak se za míchání přidá 540 g, tj. 2,6 molu hydrátu kyseliny citrónové vzorce C8H5O7. H2O s molekulovou hmotností 210,14, což odpovídá 7,7 ekvivalentu karboxylových skupin. Pak se směs dále energicky míchá, takže se polymerní částice nespékají ani nelnou ke stěnám nádoby. Přibližně po 2 hodinách vznikne slabě zakalený žlutavý roztok o pH 3,25 a tento materiál se vylije na tloušťku vrstvy přibližně 100 ,um a usuší při teplotě místnosti na průhledný nelepivý film.

224 g svrchu uvedeného roztoku s obsahem 20 % polymerního materiálu se přidá do roztoku 3,4 g polyethylenglykolu 6 000 ve 30 g vody jako zvláčňovadla a 15g mastku a pak se dražování provádí v dražovacím bubnu o průměru 35 cm rychlostí 40 otáček za minutu při použití 3 kg tablet o průměru 7 mm, výšce 3,5 mm a hmotnosti 140 mg, přičemž se užívá vzdušné pistole s tryskou o průměru 1 mm při stříkacím tlaku 0,6 MPa po dobu 45 minut.

Tablety se pak suší průběžně při postřikování současným přívodem teplého vzduchu o teplotě 70 °C. Tímto způsobem vznikne hladký, matně se lesknoucí povlak fll mu, který se rychle rozpouští jak ve vodě, tak v umělé šfávě. V obou těchto prostředích se tablety, opatřené svrchu uvedeným povlakem, rozpadají do dvou minut.

Příklad 2

224 g roztoku polymerního materiálu v kyselině citrónové s obsahem 20 % polymerní soli, popsaného příkladu 1, se smísí s roztokem 3,4 g polyethylenglykolu 6 000 ve 30 g vody a 200 g 30% suspenze pigmentu následujícího složení:

mastek 32g oxid titaničitý 12g červený lak 12g polyethylenglykol 6 000 4g voda 140g

200 g

Tato směs se nanese na 3 kg tablet o velikosti, uvedené v příkladu 1 a za podmínek, uvedených v příkladu 1, avšak doba postřiku trvá 75 minut. Získá se rovnoměrně zbarvený, matně lesklý povlak, který se ve vodě i v umělé žaludeční šťávě rychle rozpouští za dobu kratší než 2 minuty.

Příklad 3

100 g polymerního materiálu, vyrobeného způsobem podle příkladu 1 z 50 % dimethylaminoethylmethakrylátu a vždy 25 % methylmethakrylátu a butylmethakrylátu s velikostí částic menší než 0,25 mm s 0,32 molu aminoskupin, se uvede do suspenze ve 419 g vody a pak se přidá za stálého míchání 480 g roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného o> koncentraci 1 M, což odpovídá 0,96 ekvivalentu kyseliny. Směs se míchá ještě 2 hodiny, čímž vznikne čirý žlutavý roztok.

335 g svrchu uvedeného roztoku s obsahem sušiny 17,5 % se smísí s roztokem 3,4 gramu polyethylenglykolu ve 30 g vody a pak se smísí s 200 g suspenze pigmentu z příkladu 2.

Směs se stříká stejně jako v příkladu 2 na 3 kg tablet, čímž se získají poměrně hladká a lesklá dražé, jejichž povlak se rozpouští ve vodě i v umělé žaludeční šťávě úplně do 2 minut.

Příklad 4

Z 50 hmotnostních dílů 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl-l-methakrylátu a 50 hmotnostních dílů methylmethakrylátu se emulsní polymerací ve vodě s přidáním 3 % polyoxyethylen (20 j sorbitanmonooleátu Twen 80) a 0,1 % dodecylsíranu sodného jako emulgátorů a iniciátoru tvorby peroxidů získá disperze polymeru a potom se tato disperze suší rozprašováním, čímž se získá práškovaný polymer.

g tohoto prášku s obsahem 0,125 molu aminoskupin, se uvede do suspenze ve 250 g vody a pak se za míchání přidá 13 g monohydrátu kyseliny citrónové, což odpovídá 0,186 ekvivalentům karboxylových skupin. Po třech hodinách vznikne žlutavý zakalený roztok. Po filtraci se získá 310 g téměř čirého, přibližně 20% roztoku, který je možno dále zpracovávat způsobem podle příkladu 2.

Příklad 5

167,5 g roztoku z příkladu 3, který obsahuje 17,5 % polymerní soli, vzniklé za současného přidání dihydrogenfosforečnanu sodného, se smísí se 112 g emulzního polymerního materiálu, sestávajícího z neutrálních esterů kyseliny akrylové a methakrylové, a to 70 % ethylakrylátu a 30 % methylmethakrylátu, přičemž emulze má obsah sušiny 30 %, pak se směs ještě zředí 95 g vody. Po přidání 15 g mastku se směs stříká na 3 kg tablet o průměru 7 mm v dražovacím bubnu přibližně 50 minut, přičemž se dodržují podmínky postupu, uvedené v příkladu 1. V průběhu nanášení materiálu není možno pozorovat stékání, к němuž obvykle dochází při použití neutrálního emulzního polymerního materiálu. Doba rozpadu povlékaných tablet je i v tomto případě kratší než 2 minuty.

Příklad 6

600 g vytlačeného kopolymeru, sestávajícího* ze stejných podílů dimethylaminoethylmethakryíátu a methylmethakrylátu se smísí s 3,6 litru vody a pak se přidá 301 g d.ihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného. Zrna granulátu o velikosti 1 až 2 mm se při teplotě místnosti v průběhu 72 hodin úplně rozpustí. Roztok se zředí vodou na 6 000 g. 135 gramů tohoto roztoku, který obsahuje 13,5 g volného kopolymeru, se smísí se 405 g emulzního polymerního materiálu s obsahem 30 % pevných látek (121,5 g sušiny), sestávajícího ze stejných podílů methylmethakrylátu a ethylakrylátu. Poměr zásaditého kopolymerního materiálu к neutrálnímu kopolymernímu materiálu je tedy 1:9.

Pak se přidá ještě 200 g 15% suspenze pigmentu s následujícím složením:

mastek 8g stearát hořečnatý 10g oxid titaničitý 4g žlutý lak E 102 5g polyethylenglykol 6 000 3g voda 170g

200 g

Pigmentovaná směs laku se stříká v laboratorním přístroji s vířivou vrstvou (Unl

Glatt) na 1,5 kg chlorfenaminmaleátových pelet o velikosti zrn 0,5 až 1,2 mm a s obsahem účinné látky 8 °/o. Současně se přivádí vzduch o teplotě 40 ^CC do zařízení v jeho spodní části a shora se přivádí do vířivé vrstvy tryskou o průměru 1 mm pod tlakem 0,1 až 0,2 MPa. Postřikování je ukončeno po 65 minutách. Tímto způsobem potažené pelety mají v umělé trávicí šťávě zpomalený rozklad, takže v průběhu 6 hodin se uvolní přibližně 80 % účinné látky.

Příklad 7 ......

V případě, že se postupuje způsobem po dle příkladu 6 a užije se 270 g roztoku zásaditého kopolymerního materiálu s obsahem 27 g sušiny a 360 g emulzního polymerního materiálu s 30 % pevných látek (108 g sušiny), sestávajícího ze stejných podílů methylmethakrylátu a ethylakrylátu, takže poměr zásaditého a neutrálního kopolymerního materiálu je 2 : 8, načež se materiál smísí se svrchu uvedenou suspenzí pigmentu a pak se potahují chlorfenaminmaleátové pelety analogickým způsobem jako, v příkladu 6, je uvolňování účinné látky poněkud rychlejší, takže se v průběhu 4 hodin uvolní přibližně 80 % účinné látky.

Claims (7)

1. Způsob povlékání lékových forem nanášením filmů z kapalného, filmotvorného prostředku pro povlékání, jehož kapalný podíl sestává z vody na lékovou formu s následným usušením vzniklého filmu, vyznačující se tím, že se užije prostředek pno povlékání s obsahem rozpuštěného polymerního materiálu s obsahem 10 až 60 mol. % monomerních jednotek na bázi monomerů obecného vzorce

R

I

CHz= С—СО—A--B—N+HR1R2.Xkde

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH—, .

В znamená alifatických nebo aralifatický uhlovodíkový zbytek, obsahující 2 až 8 atomů uhlíku,

R¹ a R² znamenají stejné nebo různé alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku nebo cykloalkylové zbytky nebo společně tvoří alkylenový řetězec, popřípadě přerušený atomem kyslíku nebo skupinou —NH—, a

X znamená jednosytný aniont kyseliny nebo ekvivalent vícesytného aniontu kyseliny, a 40 až 90 mol. % monomerních jednotek alkylesteru kyseliny akrylové a/nebo methakrylové.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, v němž svrchu uvedený polymerní materiál obsahuje navíc monomerní jednotky s obsahem ter ciárního dusíkového atomu aminoskupiny, který není neutralizován kyselinou.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije prostředek pro povlékání, který obsahuje zvláčňovadlo, které je mísitelné s polymerním materiálem a má omezenou rozpustnost ve vodě.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání který obsahuje navíc dispergované nerozpustné pojivo, které tvoří převážný podíl pojivá v prostředku pro povlékání.

5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, který obsahuje

A)

1 až 49 % hmotnostních polymerního materiálu s obsahem postranních skupin typu terciárních amonných solí,

B)

99 až 51 % hmotnostních filmotvorného dispergovaného, za fyziologického pH nerozpustného pojivá.

6. Způsob podle bodu 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se užije prostředek pro povlékání, v němž je dispergovaným pojivém polyakrylester, který je tvořen z více než 90 % hmotnostních alkylestery kyseliny akrylové nebo/a methakrylové.

7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se prostředek pro. povlékání nanáší na lékové formy postřikem.