CN102470175B

CN102470175B - 含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性碳酸化介质

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Publication number: CN102470175B
Application number: CN200980159957.8A
Authority: CN
Inventors: R·利奇奥; M·达姆; H-U·彼得赖特
Original assignee: Evonik Roehm GmbH
Current assignee: Roma Chemical Co ltd; Evonik Operations GmbH
Priority date: 2009-07-30
Filing date: 2009-07-30
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2029-07-30
Also published as: ES2442023T3; WO2011012162A1; JP2013500279A; US8951558B2; EP2459219B1; EP2459219A1; US20120087977A1; CA2769152C; CN102470175A; CA2769152A1; JP5583211B2; HK1165727A1

Abstract

本发明涉及含不可溶于软化水的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性介质，其特征在于所述介质具有至少60重量％的水相含量和至多40重量％的包含所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的固体含量，其中向所述水相充入足量的二氧化碳，其使所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物以溶质形式存在于所述介质中。所述水性介质可以有益地用作涂覆或粘结溶液用于喷涂或粘结药物组合物或营养制品组合物或化妆品组合物。

Description

含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性碳酸化介质

技术领域

本发明涉及含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的待用于药物、营养制品或化妆品配制剂中的水溶液或水性分散体领域。

背景技术

氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物众所周知用作例如在药剂领域中的涂覆剂或粘结剂(US 4,705,695)。氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物可以例如由30-80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯和70-20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成。EUDRAGIT

E和EUDRAGIT

EPO是这些种类的聚合物或共聚物的实例，并由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成。

这些种类的聚合物可溶于有机溶剂，但是不溶于纯水或软化水。氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物可溶于小于pH值5.0的水性缓冲介质，但是在更高的pH值下不可溶。因此，氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物经常用于涂覆药物组合物以实现在口腔中的味道屏蔽效果，连同在胃中的快速活性成分释放。氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物还可能对药物组合物的存储稳定性显示积极效果，这归因于防止水分吸收。

具有氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的涂层可以容易由有机溶液通过喷涂施加。然而，有机溶液由于一般性的环境和健康考虑而如今越来越多地被避免。因此，涂料溶液的水性分散体通常优于有机溶液。

在氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的情况下，可以通过添加酸而部分地中和所述聚合物或共聚物中的氨基而制备稳定的水性分散体(US 4,705,695)。然而，纯酸如HCl的添加例如可能消弱味道掩蔽能力或对存储稳定性的积极效果。有时，以粉末形式使用和添加某些乳化剂或脂肪有机酸或醇可以帮助克服这些问题。

WO02067906A1(US20030064036A1)例如描述了具有改进的存储稳定性的涂覆和粘结剂，其基本上由如下物质构成：

(a)聚合物或共聚物，其由自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯及包含官能叔氨基的其它(甲基)丙烯酸烷基酯单体构成，所述聚合物或共聚物呈具有1-40μm的平均粒子尺寸的粉末形式，

(b)基于(a)，3-15重量％的具有至少14的HLB值的乳化剂，

(c)基于(a)，5-50重量％的C₁₂-C₁₈-单羧酸或C₁₂-C₁₈-羟基化合物。

该发明的有益效果之一是有效的味道掩蔽和蒸气透过性降低。该发明实施例的分散体加工时间是大约3-6小时。然而，使用呈粉末形式的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物有时可能引起粉尘相关的问题。也存在至少避免添加较大量的赋形剂的一般趋势。

发明内容

问题和解决方案

本发明的目的是提供避免之前所述问题的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的稳定含水形式。

该问题由含有不可溶于软化水的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性介质解决，其特征在于所述介质具有至少60重量％的水相含量和至多40重量％的包含所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的固体含量，其中向所述水相中充入足量的二氧化碳，其使所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物以溶质形式存在于所述介质中。

令人惊奇地发现，用二氧化碳碳酸化的水性介质可以用于实现氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的溶液或分散体。已经证实，氨基被溶解在水相中的碳酸/碳酸氢盐至少部分中和并因此所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得至少被分散，部分地被溶解或甚至完全被溶解或在这些条件中间的情形。

这种行为已经通过拉曼光谱分析识别出，该拉曼光谱分析揭示在氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物的碳酸化溶液中存在所述聚合物的质子化的氨基(在1392和1406cm^-1处的信号消失并且在1396cm^-1处出现宽的吸收峰)。

本发明的含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的碳酸化水性介质可以容易地按与有机溶剂溶液相似的方式处理。然而，在这种情况下，不是除去有机溶剂而是碳酸化水。这意味着由本发明分散体或溶液制成的干燥的涂层将或多或少由纯氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物构成，因为二氧化碳与蒸气一起除去。这是与从现有技术获知的水性分散体相比引人注意的优点，所述分散体中酸或其它赋形剂总是保持与干燥的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物一起。存在在所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物和所述二氧化碳之间的相互作用的平衡，其保持在稳定范围中长时间，例如至少6个月或更长。

本发明详述

本发明涉及含有不可溶于软化水的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性介质。

水相/水含量/固体含量

在本发明意义上水相将意指至少主要地，基本上或几乎或精确地100％含水的液相。可以通过水溶性的流体如乙醇、丙酮或异丙醇代替某些量的水。这对于防止微生物生长的目的或对于改进溶液性能(例如雾化(nebulisation))或最终产物性能的目的可能是有利的。在本发明意义上，水相可以含有一定量水溶性或水混溶性流体，该量不高于40％(重量/重量)，更优选不高于30％(w/w)，最优选不高于20％(w/w)。在任何情况下，所得的溶液不应该呈现可燃性能。在水相中，水和水溶性流体总计100％。最优选，水相的水以100％由水构成。

介质可以具有至少60％，至少70，至少80或至少90％的水相含量，和至多40，至多30，至多20或至多10重量％的固体含量。所述固体含量可以等于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的含量。然而，固体含量还可以包含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物和其它赋形剂。具有大于100℃的沸点的液态、非蒸发性赋形剂应该视为属于固相。水相和固体通常或基本上合计100％。二氧化碳/碳酸在介质中或在水相中的存在在所述计算中可以忽略。

粘度

本发明水性介质可以特征在于所述介质的粘度是5-150，优选5-40，最优选8-15mPa.s。在这种粘度范围中，本发明水性介质可以非常好地用于喷涂或用作粘结溶液或分散体。不太优选但是也可能地，特别是当所述溶液将用作粘结剂时，粘度可以高得多，例如大于150至10,000mPa.s。所述粘度可以根据ISO 3219：1993-Plastics-Polymers/Resinsin the liquid state or as emulsions or dispersions-Determinationof viscosity using a rotational viscometer with defined shearrate(塑料-液态或作为乳液或分散体形式的聚合物/树脂-使用旋转粘度计采用限定的剪切速率测定)测定。

二氧化碳含量/pH值

向水相中充入足量的二氧化碳，其使氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得可溶于或以溶质形式存在于介质中，原因在于水相中的二氧化碳/碳酸/碳酸氢盐和所述聚合物或共聚物的氨基之间的相互作用。“足”应是指已经足够或更多。

必须加入以使氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得可溶于水相的二氧化碳的量和所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物以溶质状态保持稳定的pH值范围取决于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物本身。影响溶解性能的因素主要可能是聚合物或共聚物的浓度和其总体单体组成，特别是具有氨基的单体的量。其它因素例如分子量也可能对溶解性有影响。然而，采用本发明知识，本领域技术人员可以基于下述平衡容易地适应性调节必须加入水相以使不同的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得可溶的二氧化碳的适合量，和能够发现其中某些氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物基于以下所描述的平衡而在溶质状态下保持稳定的适合pH值范围：

在25℃下的水合平衡常数是K_h＝1.70×10^-3：因此，大部分二氧化碳不转化成碳酸并保留为CO₂分子。在没有催化剂的情况下，平衡相当缓慢地达到。速率常数对于正向反应(CO₂+H₂O→H₂CO₃)是0.039s^-1，对于逆向反应(H₂CO₃→CO₂+H₂O)是23s^-1。碳酸用于制造苏打(例如苏打水)等。

在给定温度下，纯碳酸溶液(或纯CO₂溶液)的组成完全由所述溶液上方的二氧化碳分压决定。为了计算这种组成，必须考虑所述三种不同碳酸根形式(H₂CO₃、HCO₃ ^-和CO₃ ^2-)之间的上述平衡，以及溶解的CO₂和H₂CO₃之间具有常数K_h＝[H₂CO₃]/[CO₂](参见上文)的水合平衡，和溶解的CO₂和溶液上方的气态CO₂之间的以下平衡：

其中在25℃的k_H＝29.76atm/(mol/L)(Henry常数)

相应的平衡方程连同关系式和中性条件导致对于六个未知数[CO₂]、[H₂CO₃]、[H⁺]、[OH^-]、[HCO₃ ^-]和[CO₃ ^2-]得到六个方程，表明溶液的组成完全决定于。对于[H⁺]获得的方程是三次方的，其数值解得到以下pH值和不同物质浓度：

●我们看出，在总压力范围中，pH值总是大大低于pKa₂以致CO₃ ^2-浓度相对于HCO₃ ^-浓度总是可忽略的。事实上，CO₃ ^2-在本计算中不发挥定量作用(参见下面评论)。

●对于消逝，pH值接近于纯水之一(pH值＝7)并且溶解的碳基本上以HCO₃ ^-形式。

●对于正常大气条件，得到微酸性溶液(pH值＝5.7)并且溶解的碳现在基本上呈CO₂形式。从这种压力开始，[OH^-]变得也可忽略，以致该溶液的离子化部分现在是H⁺和HCO₃ ^-的等摩尔混合物。

●对于在苏打饮料瓶子中典型的CO₂压力(大约2.5atm)，得到具有高浓度的溶解CO₂的较酸性介质(pH值＝3.7)。这些特征有助于这些饮料的酸味和起泡味道。

在2.5和10atm之间，pH值越过pKa₁值(3.60)，而在高压下产生占支配地位的H₂CO₃浓度(相对于HCO₃ ^-)。

使氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得可溶或以溶质形式存在于介质中的足量的二氧化碳可以定义为至少足以将当存在于水中时的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物从分散状态转化成溶解状态。作为粗略规则，充有在25℃下在常压条件(1巴)下的二氧化碳的水性介质含有足量的碳酸以使分散的聚合物可溶。当浑浊分散体已经变得澄清并且在pH值5.5-pH值8.0，pH值6.0-pH值7.5，pH值6.7-pH值7.4，pH值6.8-pH值7.3的范围内，在室温(大约25℃)和常压(1巴)下稳定时，达到溶解状态。

作为粗略规则，已经充有在25℃下在常压条件下的二氧化碳的软化水当它的pH值在4.0和5.5之间时含有足量的碳酸。在这种状态下，应该向水中足够地充入二氧化碳以当由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物(EUDRAGIT

E)溶解到水中时，将该共聚物的至少25重量％转化而变得可溶。

在压力下，例如2-10巴下，可以将甚至更多二氧化碳充入水中以致可以达到大约pH值3.5的pH值。在这种状态下，可以将氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的直至40％的甚至更高量转化而变成水中的溶质。

当将氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物搅拌加到所述加料水中并变成溶质时，pH值增加并且可以在例如5.5-8.0的范围内。

例如，当氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯，20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成(EUDRAGIT

E-型)，优选氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物由25重量％甲基丙烯酸甲酯，25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成(EUDRAGIT

E)时，当它以12-22重量％，优选15重量％的量存在于介质中时，并且所述介质从pH值6.7到7.3，优选pH值6.8到7.2澄清时，可以存在足量的在水中的二氧化碳。

当水中的二氧化碳的量由于二氧化碳向周围空气中不断排放而减小到临界值时，据推测氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物中经中和的氨基的量变得太低而不能保持所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物呈溶解状态。这可以通过介质的pH值增加超过临界值而被观察到并间接地表征。在特定情况下，介质的临界pH值范围可以在pH值7.2和7.3之间。当介质的pH值超过这些值时，介质变得越来越浑浊并且氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得不可溶并沉淀。

氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物

碳酸化水性介质可以含有至多40重量％，至多30重量％，至多25重量％氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物。从实际的方案看，12-22重量％的聚合物或共聚物含量相当适合于操作，特别是适合于喷涂。

氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物优选是由丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯和烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的共聚物。

碳酸化水性介质优选包含或主要含有或含有由30-80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯和70-20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。

碳酸化水性介质优选包含或主要含有或含有由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物。

氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物

共聚物组分(a)可以是所谓的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E(JPE)”，它们为EUDRAGIT

E类型。氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物优选是EUDRAGIT

E类型共聚物。适合的(甲基)丙烯酸酯共聚物例如，从EP 0 058 765 B1获知。

氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以例如，由30-80重量％自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯和70-20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

具有官能叔氨基的适合的单体详述在US 4 705 695，第3栏第64行-第4栏第13行中。应该尤其提及丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2-二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄酯、丙烯酸(3-二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基-2，2-二甲基)丙酯、丙烯酸(3-二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2-二甲基)丙酯和甲基丙烯酸二乙氨基乙酯。

尤其优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。

共聚物中具有叔氨基的单体的含量可以有利地在20-70重量％，优选40-60重量％之间。丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯的比例是70-30重量％。应该提及甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。

适合的氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物可以由例如，20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯聚合得到。

特别适合的商业氨基(甲基)丙烯酸酯共聚物例如，由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯形成(EUDRAGIT

E100或EUDRAGITE PO(粉末形式))。EUDRAGIT

E100和EUDRAGIT

E PO在低于大约pH值5.0下是水溶性的并因此也是胃液可溶的。

赋形剂

介质可以单独含有水、二氧化碳(二氧化碳/碳酸/碳酸氢盐)和氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物，或可以含有另外的在药剂或营养制品或化妆品领域中常用的赋形剂。这些种类的赋形剂是本领域技术人员众所周知的，但是对于本发明不是关键的。

不言而喻的是，应该排除由于它们的化学性质或由于它们的浓度而会与氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物化学相互作用并因此会妨碍氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的溶解性的赋形剂。此类不希望的化学相互作用可能进一步阻碍味道掩蔽或水分防止效果。当然，氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物不是本发明意义上的赋形剂。当然，二氧化碳不是本发明意义上的赋形剂。然而，不是氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的聚合物或共聚物可以用作赋形剂，只要它们在上述意义上对于本发明不是关键的。可以排除可能与氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物相互作用的阴离子聚合物或阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物。

碳酸化水性介质的特征在于，可以含有常用于药剂、营养制品或化妆品的赋形剂。

优选地，所述赋形剂选自抗氧化剂、增白剂、调味剂、流动助剂、香料、助流剂(隔离剂)、渗透促进剂、颜料、增塑剂、聚合物、成孔剂或稳定剂或它们的组合。

术语“药物、营养制品或化妆品赋形剂”是本领域技术人员众所周知的。许多赋形剂常用于药剂，但是也用于营养制品或化妆品领域，偶尔它们也被称为常规添加剂。当然，采用的所有赋形剂或常规添加剂总是必须是毒物学上可接受的并可尤其用于食品或药剂而不会对消费者或患者有风险。

虽然在药物领域中要求通常较高，但是用于药物目的的赋形剂和用于营养制品或化妆品目的的那些存在宽的重叠。通常，所有药物赋形剂都可以用于营养制品或化妆品目的并且至少许多营养制品赋形剂也允许用于药物目的。赋形剂可以添加到本发明配制剂中，优选在颗粒剂的生产或粉末的混合期间添加。

出于实际的原因，可以含有药物、营养制品或化妆品赋形剂，例如以避免粘性或添加颜色。然而，这些赋形剂通常对这里所要求保护的本发明本身没有贡献或不显示或几乎不显示效果。它们可以用作加工助剂并且旨在确保可靠和可再现的制备方法以及好的长期储存稳定性，或它们在药物剂型中达到附加的有利性能。它们在加工之前添加到聚合物配制剂中并且可能影响涂层的渗透性。这种性能必要时可以用作附加的控制参数。当然，所使用的所有种类的赋形剂当然必须是毒物学上安全的并且用于化妆品、营养制品或药物而对消费者或患者没有风险。

助流剂/隔离剂：

隔离剂通常具有亲油性能并且通常添加到喷涂悬浮液中。它们防止在成膜期间芯的附聚。优选使用滑石、Mg或Ca的硬脂酸盐、研磨氧化硅、熔融氧化硅、高岭土或具有3-8的HLB值的非离子乳化剂。优选的是甘油单硬脂酸酯(GMS)。如果赋形剂是助流剂，则它可以按1-100重量％，优选5-15重量％的浓度含有，基于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物。

颜料：

颜料仅很少以可溶形式添加。通常，以分散形式使用氧化铝或铁的氧化物颜料。二氧化钛用作增白颜料。如果赋形剂是颜料，则它可以按最高200重量％的浓度含有，基于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物。

增塑剂

增塑剂经由与聚合物混合物的聚合物的物理相互作用实现玻璃化转变温度的降低并促进成膜，这取决于添加量。适合的物质通常具有100-20 000的分子量并在分子中含有一个或多个亲水基团，例如羟基、酯基或氨基。

适合的增塑剂的实例是柠檬酸烷基酯、甘油酯、邻苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脱水山梨醇酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯和聚乙二醇200至12 000。优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯(DBS)。还应该提及在室温下通常是液体的酯，例如柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸酯或蓖麻油。优选使用柠檬酸和癸二酸(sebacinic acid)的酯。基于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物，按5-25重量％，优选5-15重量％的浓度添加C₁₂-C₁₈单羧酸，特别是硬脂酸，好像降低水蒸气渗透性。

向所述配制剂中添加增塑剂可以按已知的方式，直接地在水溶液中或在混合物的热预处理后进行。还可以采用增塑剂的混合物。如果赋形剂是增塑剂，则它可以按至多50重量％，优选2-25重量％的浓度含有，基于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物。

最优选地，含有柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和/或硬脂酸。

增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯，可以按0.5-10或1-5重量％的比较低的量含有。

储存

为了避免溶质氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物变得再次不可溶并沉淀的风险，应该防止二氧化碳从水性介质中的排放或消失。因此，碳酸化水性介质可以优选储存在二氧化碳气氛下的开放或密闭容器中。优选的容器由聚合物材料或金属制成以避免二氧化碳扩散或渗漏。优选的容器由聚乙烯、聚丙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯制成。在这样的容器中，本发明水性介质可以以稳定形式储存至多数月或甚至更长时间而没有发生氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的沉淀。如果一旦打开容器，含有的介质通常可以以稳定形式用于进一步涂覆或粘结过程至少数小时。如果其余介质保持在容器中，则建议在再次封闭并储存它之前添加二氧化碳气体。

方法

本发明公开了如下制备碳酸化水性介质的方法：向水相中充入碳酸并在其中溶解氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物，该氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物不可溶于纯水但是可溶于所述充有碳酸的水。

该方法可以特征在于：通过使呈气体形式的碳酸与水在常压条件下或在至多10，优选2-8巴的压力下接触，向该水相中充入碳酸直至饱和点。适合的加工温度可以在10-60℃的范围内。

所述方法可以特征在于：如下向水相中充入碳酸直至饱和点：让呈气体形式的碳酸与水相在压力反应器中在100-1000毫巴的压力下接触，将该压力降低到正常条件和随后在搅拌下将该氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物溶解在碳酸化水相中直到所述聚合物或共聚物完全溶解。

用途/应用

本发明公开了含氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性介质作为涂覆或粘结溶液用于喷涂或粘结药物组合物(优选呈丸粒、颗粒剂、小型片剂、片剂或胶囊形式的含活性成分的药物组合物)，或营养制品组合物或化妆品组合物的用途。作为涂覆溶液的用途应该包括与其它涂层结合用作子涂层或面涂层。

营养制品

营养制品可以定义为要求对人体健康具有医疗效果的食品提取物。营养制品通常以医疗型式例如胶囊、片剂或粉末按规定剂量含有。营养制品的实例是得自葡萄产品的作为抗氧化剂的白藜芦醇，可溶性饮食纤维产品，例如用于降低高胆固醇血症的亚麻籽壳，作为癌症防护剂的椰菜(硫烷)和改善动脉健康的大豆或三叶草(异类黄酮)。其它营养制品实例是类黄酮，抗氧化剂，得自亚麻籽的α-亚油酸，得自金盏花花瓣的β-胡萝卜素或得自浆果的花青苷。有时，表述“营养药(neutraceuticals)”与营养制品(nutraceuticals)同义使用。

化妆品

化妆品是用来增强或保护人体的外观或气味的物质。典型的化妆活性成分可以包括维生素、植物化学品、酶、抗氧化剂和精油。化妆品可以包括皮肤护理霜、洗剂、粉、香水、唇膏、手指甲和脚指甲上光剂、眼睛和面部美容品、长效卷发剂、有色隐形眼镜、染发剂、发用喷剂和凝胶、除臭剂、婴儿产品、浴油、泡沫浴剂、浴盐、黄油和许多其它类型的产品。它们的使用是普遍的，特别是在妇女中间，但也被男人使用。化妆品的子组称作″美容品″，其主要是指旨在改变使用者的外观的有色产品。许多制造商将装饰性化妆品和护理化妆品区分开。术语“化妆品”应该包括局部施用形式，例如所谓的药用化妆品，以及口头摄取形式，例如所谓的营养化妆品。

具体实施方式

实施例

所使用的共聚物：EUDRAGIT

E和EUDRAGIT

E PO

EUDRAGIT

E是由25重量％甲基丙烯酸甲酯、25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成的共聚物。EUDRAGIT

E呈颗粒形式。EUDRAGITE PO呈粉末形式。

实施例1(E1)：碳酸化EUDRAGIT

E溶液在正常条件下的小型实验室规模制造

在1升PE烧杯中倒入465g水。在使用具有溶解器板(直径：5cm)的常规搅拌器以1000Rpm将15g TEC溶解在水中后。使用Ultra Turrax以22,000rpm分散75g EUDRAGIT

E 100颗粒剂(1-3mm直径)5min。然后，添加3.5g聚二甲硅氧烷(simethicon)分散体(5％)，最后添加600g水。在使用具有溶解器板的常规搅拌器以500rpm搅拌下，在正常条件、温度(25℃)和压力(1013毫巴)下在液体上方碳酸化分散体24h。获得弱浑浊溶液。含12.5％EUDRAGIT

E的溶液(在碳酸化之前的量)的粘度在25℃下是5.6mPa*s。新制备的碳酸化溶液的pH值是6.75。将该溶液装填在具有聚乙烯塞子的1升聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)瓶子中。

实施例2(E2)：碳酸化EUDRAGIT

E溶液在压力下的中等规模(20％-wt.)制造

将2.4kg水倒入5升烧杯中。然后使用具有溶解器板(直径：5cm)的常规搅拌器以2000rpm在15min过程中分散600g EUDRAGIT

E PO。将3kg悬浮液倒入具有CO₂供应的6.4升不锈钢反应器中。封闭该反应器并在5.0巴CO₂压力下将桨式搅拌器设置在大约150rpm。在15分钟后将旋转速度提高直至大约350rpm。在整个工艺时间(大约7h)期间，每半小时将CO₂压力调节到大约5巴(最小压力是3.6巴)。最终产物是澄清、微粘稠带黄色溶液。随后，将压力降低到常压(大约2小时)，将产物倒入1升PET瓶子中。最终产出是2800g的20重量％EUDRAGIT

E溶液。pH值是6.8并且粘度在25℃是14mPa*s。

实施例3(E3)：碳酸化EUDRAGIT

E溶液在压力下的中等规模(30％-wt.)制造

将2.8kg水倒入具有CO₂供应的6.4升反应器中。然后，在用桨式搅拌器(7cm直径)在300rpm下的搅拌下添加1.2kg EUDRAGIT

E 100。封闭该反应器并将桨式搅拌器设置到大约550rpm并将CO₂压力设置到5.0巴。在25℃下6h的整个工艺时间期间，每半小时将CO₂压力调节到5巴(最小压力是3.4巴)。随后，将压力降低到常压(大约1小时)，将产物倒入1升PET瓶子中。由于泡沫形成而立即封闭瓶子。最终产出是3.5kg。粘度在23℃下是138mPa*s。

实施例4(E4)：E2和E3的EUDRAGIT

E碳酸化物溶液的pH值的对比

将E2和E3的溶液装填入用螺帽封闭的30ml玻璃瓶中。通过用水稀释20％E2溶液获得10％w/w EUDRAGIT

E碳酸化物溶液。在每次测量时间，打开取样瓶不超过3min并且在适中的搅拌下将pH值电极浸入敞开的溶液中。在2-8℃下在冰箱中的储存期间，没有观察到沉淀。然而，在pH值达到大约7.3-7.5或更高的值后观察到EUDRAGIT

E颗粒的沉淀。每当打开取样瓶用于测量时，可以感观识别出轻微过压(听起来像苏打水瓶子的打开那样)，这指示少量CO₂从溶液的释放。结果描述在表1中。聚合物的浓度越高，可以识别出的聚合物的沉淀的第一次指示时的pH值越低。

表1

*＝在溶液中发现干颗粒，溶液的大部分仍保持澄清

实施例5(E5)：实际途径：在开放容器中的EUDRAGIT

E碳酸化物溶液的粘度测量和pH值

在实际条件下，例如用于喷涂应用的条件下，通常做法是从开放容器通常从瓶子浸泡喷涂溶液大约2-4小时。因此，如果EUDRAGIT

E碳酸化物溶液在开放瓶子容器中会保持稳定而没有沉淀迹象4小时，则应该试验它。

将200g实施例2的20％(w/w)EUDRAGIT

E碳酸化物溶液倒入保持开放的250ml玻璃瓶中，如在涂覆试验期间通常发生的那样。将与pH计连接的pH电极和温度传感器插入该液体中，并在搅拌下使用配备有溶解器板(直径3cm)的搅拌器在大约540rpm(500-600rpm)下和在23℃的温度下每1小时测量pH值保持4h。并行地收集20ml样品并使用旋转粘度计在25℃和100s^-1的剪切速率下分析。20％EUDRAGIT

E碳酸化物溶液的粘度往往通过二氧化碳的蒸发而降低，而导致更高的pH值。然而，没有沉淀迹象可以识别出，这与在4小时后7.12的pH值符合，该pH值低于大约7.3的预期沉淀点。结果描述在表2中。

表2

时间，min	0	60	120	180	240
						粘度，mPa·s	11.80	10.21	8.69	8.43	8.06
pH	6.80	6.91	6.97	7.04	7.12

对比实施例6(C6)：有机EUDRAGIT

E 100溶液的制造

将3.400g丙酮、5.100g异丙醇和250g水倒入15升不锈钢容器中并在室温下使用常规桨式搅拌器(直径8cm)搅拌。分成几份将1.250g EUDRAGIT

E 100添加到该溶剂混合物中。调节搅拌强度以避免未溶解的颗粒剂的沉降。在大约45分钟后，固体物质转变为澄清的带黄色溶液。聚合物含量是12.5％。粘度是12mPa*s(25℃)。

对比实施例7(C7)：含EUDRAGIT

EPO与硬脂酸和十二烷基硫酸钠的水性分散体(所谓的标准配制剂)的制造

将1416g水倒入3升烧杯中并通过使用转子-定子分散单元设置搅拌速度在大约5900rpm，添加20g SDS，之后添加30g硬脂酸。在1分钟搅拌后，逐渐地倒入200g E PO，让该分散体适当地混合：首先将速度提高至大约6500rpm直到达到大约7400rpm。一旦分散体看起来均匀，就再搅拌它30分钟：一旦泡沫形成开始提高，就将速度降低以避免太多泡沫。让分散体静置直到泡沫消失(大约4小时)。该分散体的固体含量是15％，收率是100％，溶液的pH值是9.3，并且该带黄色/带绿色乳白分散体的粘度是10mPa*s(25℃)。

实施例8(E8)：由E2和C6的溶液制成的膜的水蒸气渗透性的对比

将56.25g E2的EUDRAGIT

碳酸化溶液与1.13g水和2.5重量％(0.28g)柠檬酸三乙酯(TEC)在搅拌下用常规搅拌器以200rpm混合25min，基于聚合物。获得具有6.8的pH值的澄清带黄色溶液。

基于聚合物，将2.5重量％(0.313g)TEC溶解在100g C6的有机溶液中。这两种溶液稳定数周而没有沉淀形成，并在干燥之后形成透明柔性膜。测量这两种配制剂的水蒸气渗透性值并发现是相当的(E2：342+/-22和C6：324+/-23g/m²/d)。

可以根据DIN 53122中描述的重量分析法水蒸气渗透性方法，通过测量水蒸气经过该聚合物膜的扩散而分析该膜的水蒸气渗透性。所选的在23℃下的湿度是根据DIN 53122，如章节8.2中所描述的气候D的85％相对湿度。

实施例9(E9)：硬脂酸的添加对由E2的EUDRAGIT

E碳酸化物溶液制成的膜的水蒸气渗透性的影响

将25.13g水添加到56.25g E2的EUDRAGIT

碳酸化溶液中。然后，添加1.13g硬脂酸(10重量％，基于聚合物)并在以900rpm搅拌大约1h下溶解，即直到观察到具有pH值7.1的澄清微带黄色溶液并在干燥之后形成透明柔性膜。与E8中获得的膜相比，干膜的水蒸气渗透性值降低到227+/-12g/m²/d。

对比实施例10(C10)：由C7(标准配制剂)并添加了TEC的EUDRAGIT

E分散体制成的膜的水蒸气渗透性

基于聚合物，向如C7所述制造的分散体添加2.5％TEC。在室温下在玻璃板上干燥30g。在干燥过夜之后，获得乳白色柔性膜。该膜的水蒸气渗透性是229+/-24g/m²/d。

实施例11(E11)：在10重量％助流剂甘油单硬脂酸酯(GMS)存在下的沉降和再分散试验

添加助流剂如GMS在实际方面下对避免粘性是重要的。然而，众所周知，助流剂可能引起不希望的副作用如相分离接着沉降或漂浮。如果可以将沉降物再分散，则这些不希望的影响可能或多或少是无害的。因此，应该测试E2的EUDRAGIT

碳酸化物溶液在GMS存在下针对沉降的稳定性，并且如果沉降将发生，是否此种沉降物可以再分散。

将20.79g水和0.15g Tween80(4重量％，基于聚合物)溶解到250ml瓶子(A)中，用铝箔覆盖顶部并在磁力搅拌(600rpm)下将该溶液加热最高至70℃。随后，添加0.38g GMS(10重量％，基于聚合物)并将搅拌速度提高最高至900rpm，同时缓慢地冷却分散体。

将E2中制造的37.5g EUDRAGIT

E碳酸化物溶液连同0.19g TEC(2.5重量％，基于聚合物)一起倒入另一个瓶子(B)，并且，一旦封闭，就在600rpm下搅拌10min。然后，在以900rpm搅拌大约1h下添加0.75g硬脂酸(10重量％，基于聚合物)，即直到观察到澄清带黄色溶液。

一旦得自瓶子A的含甘油单硬脂酸酯/Tween

80的分散体的温度在20-30℃之间，就将它与EUDRAGITE碳酸氢化物溶液一起倒入瓶子B并以700rpm搅拌1小时。所获得的白色浑浊细分散体的pH值是6.93。

在1周后，该分散体(含10％甘油单硬脂酸酯)显示轻微相分离，但是没有沉降。在通过瓶子的简单转换而再分散后，该轻微相分离消失。

实施例12(E12)：在5重量％助流剂甘油单硬脂酸酯(GMS)存在下的沉降和再分散试验

用与实施例E11中一样的方式进行E12，只是用5重量％GMS。在24小时后，分散体(含5重量％甘油单硬脂酸酯)显示具有轻微沉降的相分离。在通过瓶子的多次转换而再分散后，该相分离和沉降消失。

实施例13(E13)：在苦味硫酸奎尼定丸粒上用含GMS和TEC的EUDRAGIT

E碳酸化物溶液的涂覆试验

如实施例E 11所述制造了含EUDRAGIT

E碳酸化物溶液、GMS和TEC的喷涂分散体，只是没有硬脂酸和Tween

80。使用具有底部喷涂装置的常规流化床涂覆系统，喷涂100g硫酸奎尼定丸粒(直径为1mm-1.2mm)，施涂7.5％EUDRAGIT

E(基于干物质)。参数列在表3中。所获得的自由流动丸粒的最终重量是106.65g，对应于98.7％的理论收率。结果，在没有硬脂酸和Tween

80的情况下获得光滑的涂层。该经涂覆丸粒的味道是中性的。

表3

批料大小[g]	100
		空气流[m³/h]	15
雾化压力[巴]	0.5
		微气候[巴]	0.4
喷涂时间[min]	25
		入口空气温度[℃]	41-47
产物温度[℃]	26-32
		排放空气温度[℃]	28-29
排放空气湿度[％]	18-50
		泵标度[rpm]	2.5-6.5
喷涂速率[g/min]	1.0-2.7

对比实施例14(C14)：含EUDRAGITEPO盐酸和TEC的EUDRAGIT

E溶液的制造

将50g水倒入烧杯，并添加15g EUDRAGIT

E PO，同时用桨式搅拌器以800rpm搅拌。在搅拌期间，添加0.375g TEC(2.5％，基于聚合物)。一旦分散体看起来均匀，就添加20g盐酸(HCl)1摩尔并以相同速度再将它们全部搅拌40分钟。在结束时观察到稍微带黄色的浑浊溶液。溶液的pH值是6.7并再添加6g HCl 1M以便进一步中和EUDRAGIT

E；然后也倒入10g水以达到100g溶液量。在600rpm下搅拌3min后，所获得的带黄色且澄清的溶液的最终pH值是6.6。由这一溶液制成的膜是透明且柔性的并再次可溶于蒸馏水。该膜材料在1分钟后具有令人不愉快的类似苦味的味道。

实施例E15：从EUDRAGIT

E碳酸化物制造膜

如实施例E2中那样制造的添加了2.5％TEC的30g EUDRAGIT

E碳酸氢化物。在玻璃板上在室温下干燥该溶液过夜。该膜是透明、柔性并且不溶于蒸馏水的。该膜材料在干燥之后的味道具有中性味道。

实施例E16：涂有得自实施例E2、E9、C6和C7的EUDRAGIT

E的分散体/溶液的茶碱丸粒根据药典在pH值6.8下的茶碱释放的对比。

用得自实施例E2、E9、C6和C7的EUDRAGITE的分散体/溶液，如实施例13所述涂覆丸粒。在根据USP设备2的溶解试验设备中进行不同EUDRAGIT

E涂覆的茶碱丸粒的溶解试验。将150mg每种样品添加到含700ml 0.1M HCl的900ml玻璃容器中。以150rpm的叶片速度并在37℃下搅拌该液体。也用相同设备条件分析在缓冲物pH值6.8，n＝3中的溶解。使用在线-UV-光度测定法在270nm下分析收集的样品。所有丸粒配制剂在0.1M HCl中在37℃下在最大10分钟后显示100％茶碱释放。

在缓冲物pH值6.8中的茶碱释放结果描述在表4中。E9和C7显示相似的快速释放行为(参见例如60min值)。这是显著的，因为E9的干膜的水蒸气渗透性值仅是227g/m²/d。因此，硬脂酸向EUDRAGITE碳酸化物溶液中的添加结合了快速活性成分释放和低水蒸气渗透性。C6(有机溶液)显示最缓慢释放。E2介于中间。

表4：对茶碱丸粒的喷涂试验

说明：STA＝硬脂酸，SDS＝月桂基硫酸钠，％＝重量％

Claims

1.含不可溶于软化水的氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的水性介质，其特征在于所述介质具有至少60重量％的水相含量和至多40重量％的包含所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物的固体含量，其中向所述水相中充入足量的二氧化碳，其使所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物以溶质形式存在于所述介质中，其中所述介质的粘度是5-150mPa.s。

2.根据权利要求1的水性介质，其特征在于所述介质的pH值是6.7-7.4。

3.根据权利要求1或2的水性介质，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物含量是10-20重量％。

4.根据权利要求1或2的水性介质，其特征在于含有药物或营养制品赋形剂。

5.根据权利要求4的水性介质，其特征在于所述药物或营养制品赋形剂选自如下类别：抗氧化剂、增白剂、着色剂、调味剂、助流剂、渗透促进剂、增塑剂、成孔剂或稳定剂。

6.根据权利要求5的水性介质，其特征在于含有柠檬酸三乙酯和/或硬脂酸。

7.根据权利要求1或2的水性介质，其特征在于所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物由30-80重量％丙烯酸或甲基丙烯酸的C₁-C₄-烷基酯和70-20重量％在烷基中具有叔氨基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体的聚合单元组成。

8.根据权利要求7的水性介质，其特征在于氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物由20-30重量％甲基丙烯酸甲酯、20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和60-40重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的聚合单元组成。

9.根据权利要求1或2的水性介质，其特征在于它储存在处于二氧化碳气氛下的容器中。

10.根据权利要求1或2的水性介质，其特征在于它储存在由聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的容器中。

11.制备根据权利要求1-10中任一项的水性介质的方法，其通过如下方式进行：向水相中充入碳酸并在其中溶解氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物，该氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物不可溶于纯水，但是可溶于所述充有碳酸的水相。

12.根据权利要求11的方法，其特征在于通过使呈气体形式的碳酸与水相在25℃和常压条件或在最高至10巴的压力下接触而向所述水相中充入碳酸直至饱和点。

13.根据权利要求11或12的方法，其特征在于通过如下方式向所述水相中充入碳酸直至饱和点：使呈气体形式的碳酸与水相在处于100-1000毫巴的压力下的压力反应器中接触，将所述压力降低到正常条件，随后在搅拌下将所述氨基(甲基)丙烯酸酯聚合物或共聚物溶解在该碳酸化水相中直到所述聚合物或共聚物完全溶解。

14.根据权利要求1-10中任一项的水性介质作为涂覆或粘结溶液用于喷涂或粘结呈丸粒、颗粒剂、片剂或胶囊形式的药物组合物或营养制品组合物或化妆品组合物的用途。