JP4828758B2 - 第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーのための射出成形法 - Google Patents
第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーのための射出成形法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は射出成形を用いた成形体の製造方法、成形体自体及びその調剤学的目的の使用に関する。
【０００２】
従来の技術
米国特許（ＵＳ）第４７０５６９５号明細書は、第３アミノ基を有する水溶性（メタ）アクリレート−コポリマー並びに非水溶性の中性ポリマーを結合剤として含有する水性被覆剤を用いた調剤学的調製物の被覆方法を記載している。例えば同じ割合のメチルメタクリレート及びジメチルアミノエチルメタクリレートからなる（メタ）アクリレート−コポリマーの可溶性は、０．２５ｍｍを下回る粒度を有する粉末の形で水中で同時に酸を添加しながら撹拌することにより生じる。結合剤として、例えばメチルメタクリレート及びエチルアクリレート（７０：３０）からなる不溶性のコポリマーが使用される。被覆溶液の製造は、比較的費用がかかる。酸を含有するため、この被覆は不快な味を有する。相応する皮膜は人工胃液中でも並びに水中でも２分以内で溶解する。
【０００３】
欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ２）第０７０４２０７号明細書は、腸液溶解性の調剤被覆用の熱可塑性プラスチックが記載されている。これはアクリル酸又はメタクリル酸１６〜４０質量％、メチルメタクリレート３０〜８０質量％及びアクリル酸及び／又はメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％からなるコポリマーである。
【０００４】
実施例中では相応するコポリマーを１６０℃で溶融させ、グリセリンモノステアレート６質量％の添加後に混合している。この混合物を破砕し、粉砕して粉末にする。この粉末を射出成形金型の予備室中に充填し、１７０℃で１５０ｂａｒの圧力で０．５ｍｍの幅の開口を通して金型キャビティ中に射出する。冷却後にブリスタのない、軽度に不透明な、薄壁の調剤カプセルが得られる。射出成形加工の直前に低沸点成分の除去のための特別な手段は開示されていない。
【０００５】
課題と解決策
課題としては、第３アンモニウム基を有するモノマーを含有する公知の（メタ）アクリレート−コポリマーを射出成形法で加工することができる方法を提供することである。この方法で、胃液溶解性の特性を有しかつより高い機械的要求を満たし、かつ例えば調剤学的作用物質用の容器として用いるカプセル（嵌め込みカプセル）として使用することができる成形体が得られる。
【０００６】
次の方法工程：
ａ） ラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％から構成される（メタ）アクリレートコポリマーを溶融し、
その際、前記（メタ）アクリレートコポリマーは１：１〜１：２０の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合した形で存在し、
その際、可塑剤を少なくとも１質量％含有し、
並びに離型剤０．０５〜５質量％を含有し、かつ
さらに他の常用の添加物又は助剤及び場合により調剤学的作用物質を混合物の形で含有することができ、及び前記の混合物は溶融の前に０．５質量％を上回る含有量の１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分を有し、
ｂ） 前記混合物を少なくとも１２０℃の温度で熱可塑性状態でガス抜きし、それにより１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分の含有量を多くとも０．５質量％に低下させ、
ｃ） 溶融しかつガス抜きした混合物を射出成形金型の金型キャビティ内へ射出し、その際、金型キャビティは、（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス転移温度を少なくとも１０℃下回る温度を有し、溶融混合物を冷却し、得られた成形体を離型することを有する、射出成形を用いた成形体の製造方法。
【０００７】
本発明による方法を用いて、高い機械的強度並びに高い熱安定性に関する要求を満たす新規の射出成形体が得られる。
【０００８】
本発明の実施
射出成形を用いて成形体を製造する本発明による方法は、方法工程ａ）、ｂ）及びｃ）に分類される。
【０００９】
方法工程ａ）
アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％から構成される（メタ）アクリレート−コポリマーを溶融する。その際、この（メタ）アクリレート−コポリマーを１：１〜１：２０、有利に１：１〜１：１０、特に有利に１：１〜１：４の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合し、その際、少なくとも１質量％の可塑剤が含有されており、０．０５〜５質量％、有利に０．１〜３質量％の離型剤が含有されておりかつさらに他の常用の添加物又は助剤及び場合により調剤学的作用物質を混合物中に含有していてもよく、この混合物は、溶融の前に０．５質量％を上回る含有量の少なくとも１２０℃で１．９ｂａｒの蒸気圧での低沸点成分を有する。
【００１０】
顆粒形又は粉末形で存在するコポリマーの溶融は、有利に押出機中で８０〜２５０℃の温度で行う。
【００１１】
（メタ）アクリレート−コポリマー
（メタ）アクリレート−コポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％から構成される。
【００１２】
官能性第３アンモニウム基を有する適当なモノマーは、米国特許（ＵＳ）第４７０５６９５号明細書、第３欄、第６４行〜第４欄、第１３行に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメチルアクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートが挙げられる。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特に有利である。
【００１３】
コポリマー中での第３アンモニウム基を有するモノマーの含有量は、有利に２０〜７０質量％、特に有利に４０〜６０質量％である。アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルの割合は、７０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートが挙げられる。
【００１４】
第３アミノ基を有する適当な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構築することができる。
【００１５】
第３アミノ基を有する具体的に適当な市販の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から構築される（EUDRAGIT（Ｒ） E100）。
【００１６】
このコポリマーは公知のようにラジカルを用いた塊状重合、溶液重合、パール重合又はエマルション重合により得られる。このコポリマーは、加工の前に適当な粉砕プロセス、乾燥プロセス又は噴霧プロセスにより本発明による粒度範囲内にしておかなければならない。これは押出成形し冷却した顆粒ストランドの簡単な破断又はホットダイフェースカッティングにより行うことができる。
【００１７】
特に、他の粉末又は液体と混合する場合に、粉末の使用が有利である。粉末の製造のための適当な装置は、当業者に周知であり、例えばエアジェットミル、ピン付きディスクミル、ファンミル（Faechermuehlen）である。場合により適当な篩別工程を入れることができる。工業的に大量を扱うために適当なミルは、例えばリバースジェットミル（Multi Nr. 4200）であり、これは約６ｂａｒの超過圧で運転される。
【００１８】
平均粒度は、粉末の場合次のように測定することができる：
− 粉砕生成物を簡単な分級のためのエアジェット篩別によりわずかなフラクションに分ける。この方法は、他のものよりも測定範囲において若干不正確である。材料（材料分布）に対して少なくとも７０、有利に９０％の粒子が１〜４０μｍ、有利に５〜３５μｍ、特に１０〜２０μｍの粒度範囲にある。
【００１９】
− 適当な測定方法は粒度分布の測定のためのレーザ回折である。市販の装置は空気中で測定でき（Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer）又は有利に液体媒体中で測定できる（Fa. LOT, Galai CIS 1）。液体中での測定のための前提条件は、ポリマーが前記液体中に溶解しないか又は粒子が他の方法で測定中に変化しないことである。適当な媒体は、例えば著しく希釈した（約０．０２％）ポリソルベート８０（Polysorbat 80）水溶液である。
【００２０】
混合物
（メタ）アクリレート−コポリマーは、１：１〜１：２０、有利に１：１〜１：１０、特に１：１〜１：４の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合した形で存在する。場合により、この混合物はなおさらに調剤学的に常用の助剤を、例えば（メタ）アクリレート−コポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％の割合で含有することができる。
【００２１】
作用物質放出の制御のために、具体的には他のポリマーと混合するのが有利である。しかしながら、混合物に関する他のポリマーの割合は、（メタ）アクリレート−コポリマーに対して２０質量％以下、有利に多くても１０質量％、特に０〜５質量％である。
【００２２】
このような他のポリマーの例は次のものである：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及び／又はエチルメタクリレート及びメタクリル酸からのアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） L 100, EUDRAGIT（Ｒ） S 100, EUDRAGIT（Ｒ） L 100-55）、メチルメタクリレート、メチルアクリレート及びメタクリル酸からのアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー、カルボキシメチルセルロース−塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレート及びエチルアクリレートからの中性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） NE 30 Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレート及びブチルメタクリレートからのコポリマー（PLASTOID（Ｒ） B）及び第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） RLもしくはEUDRAGIT（Ｒ） RS）。
【００２３】
さらに、加工温度で分解しない１種以上の調剤学的作用物質を有していてもよい。
【００２４】
本発明の範囲内で使用される医薬品は、
１． 疾病、慢性病、身体的障害又は疾病による不調を治療、緩和、予防または診断するために、
２． 身体の性質、状態又は機能又は心理的状態を診断するために、
３． ヒト又は動物の身体から生じた作用物質又は体液の置き換えのために、
４． 病原体、寄生虫又は体外物質を防衛、回避又は無害化するために、又は
５． 身体の性質、状態又は機能及び心理的状態に影響を与えるために
ヒト又は動物の身体に適用することができる。
【００２５】
市販の医薬品は、便覧、例えばRoten Liste又はMerck Indexから推知される。
【００２６】
本発明の場合に、所望の治療効果が上記の定義の意味を充たしておりかつ十分に安定性であり並びに皮膚に浸透性である全ての作用物質を使用することができる。
【００２７】
全てではないが重要な例（グループ及び個々の物質）は次のものである：
鎮痛剤、
抗アレルギー剤、抗不整脈剤
抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、解毒剤、
抗てんかん剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、
抗凝血剤、抗カビ剤、抗炎症剤、
βレセプターブロッカー、カルシウム拮抗剤及びＡＣＥ−阻害剤、
気管支結石治療薬(Broncholytika)／抗喘息薬、コリン作動物質、（内）コルチコイト(Corticoide(Interna))、、
皮膚剤、利尿剤、酵素阻害剤、酵素調製剤及び輸送タンパク質、
去痰剤、老人剤、痛風剤、感冒剤、
ホルモン及びその抑制物質、睡眠剤／鎮静剤、強心剤、脂質低下剤、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調整剤、向精神薬、性ホルモン及びその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤(Zytostatika)
成形体（カプセル）中への充填のために適した作用物質又は成形体中に混入するためにも適した作用物質の例は次のものである：ランチジン（Rantidin）、シムバスタチン（Simvastatin）、エナラプリル（Enalapril）、アムロジピン（Amlodipin）、アモキシシリン（Amoxicillin）、セルタリン（Sertalin）、ニフィジピン（Nifidipin）、キプロフロキサシン（Ciprofloxacin）、アシコルビル（Acycolvir）、ロバスタチン（Lovastatin）、エポエチン（Epoetin）、パロシセチン（Paroxetin）、カプトプリル（Captopril）、ナブメトン（Nabumeton）、グラニセトロン（Granisetron）、キメチジン（Cimetidin）、チカルシリン（Ticarcillin）、トリアムテレン（Triamteren）、ヒドロクロロチアジン、ベラパミル（Verapamil）、パラセタモール（Paracetamol）、モルヒネ誘導体、トポテカン（Topotecan）又は調剤学的に使用される塩。
【００２８】
可塑剤：可塑剤として適当な物質は、一般に１００〜２００００の分子量を有し、かつ分子中に１以上の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が適している。適当な可塑剤の例はクエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケート及びジエチルセバケートである。この使用量は（メタ）アクリレート−コポリマーに対して１〜３５、有利に２〜１０質量％である。
【００２９】
乾燥増量剤（付着防止剤）：乾燥剤は次の特性を有する：これは大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、良好に流動性であり、微粉粒である。この乾燥増量剤はこの特性に基づき有利に溶融液中に均質に分散され、官能基として著しく極性のコポリマーを有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００３０】
乾燥増量剤の例は次のものである：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（Aerosile）、硫酸バリウム、カーボンブラック及びセルロース。
【００３１】
離型剤（ Formtrennmittel ）
離型剤はコポリマーに対して０．０５質量％〜５、有利に０．１〜３質量％の量で添加しなければならない。
【００３２】
乾燥増量剤とは反対に、離型剤は、成形材料と成形品を製造する金型表面との間の接着力を減少させる特性を有する。それにより、破壊されずかつ寸法的に変形していない成形品を製造することができる。離型剤は、特に有効であるポリマーとはたいていは部分的に相容性であるか又は非相容性である。部分的に相容性又は非相容性により、金型キャビティ中へ溶融物を射出する際に金型壁と成形材料との間の移行部の界面中へ移動する。離型剤は特に有利に移動することができるため、離型剤の融点はポリマーの加工温度を２０〜１００℃下回らなければならない。
【００３３】
離型剤の例は次のものである：
脂肪酸又は脂肪酸アミドのエステル、長鎖脂肪族カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタンワックス又はパラフィンワックス及び金属石鹸、特に挙げられるのはグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバワックス、蜜ろう等。
【００３４】
他の調剤学的に常用の助剤：ここでは例えば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などが挙げられる。これらは特に加工助剤として用いられ、かつ確実でかつ再現可能な製造方法並びに良好な貯蔵安定性を保証することができる。他の調剤学的に常用の助剤は、コポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％、有利に０．１〜１０質量％の量で存在することができる。
【００３５】
低沸点成分
自体公知の（メタ）アクリレート−コポリマーはその市販されている形で実際に常に、１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分を０．５質量％を上回る量で含有する。これらの成分の通常の含有量は０．７〜２．０質量％の範囲内にある。低沸点成分は特に空気湿度から吸収した水である。
【００３６】
方法工程ｂ）
少なくとも１２０℃、有利に少なくとも１５０℃、最高で２５０℃の温度で混合物をガス抜きし、それにより１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分の含有量を、最高で０．５質量％に、有利に最高で０．２質量％に、特に有利に最高で０．１質量％に低下させる。それにより、方法工程ｃ）の射出成形の際に、ブリスター形成が生じるか又は作成された成形体内部で発泡を引き起こし、この成形体は使用できなくなるような、不所望な突然のガス発生が回避される。
【００３７】
（メタ）アクリレート−コポリマーは５０℃の範囲内でガラス転移温度を有するため、低沸点成分は、コポリマーがこの場合不所望にも半融するか又はフィルム形成する比較的高い温度で簡単に乾燥することによって除去することができない。
【００３８】
従って、ガス抜き工程ｂ）は有利にベント区域を備えた押出機を用いて又は射出成形シリンダ中で射出成形金型の手前に設置されたベント開口部を備えた射出成形装置を用いて押出乾燥より実施する。
【００３９】
ベント区域を備えた押出機中での押出乾燥により得られ、ガス抜きされた押出物は、低沸点成分の除去のための他の方法工程なしで直接射出成形機に供給でき、直接成形体に加工することができる。
【００４０】
射出シリンダ中に存在するベント開口部を備えた射出成形装置でガス抜きする場合、このガス抜きはプラスチック溶融物を射出成形金型中へ注入する前に射出成形シリンダ中のベント開口部を用いて行われる。
【００４１】
方法工程ｃ）
溶融しガス抜きした混合物を射出成形金型の金型キャビティ中へ射出成形し、その際、金型キャビティは（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス転移温度を、少なくとも１０℃、有利に少なくとも１２℃、特に有利に少なくとも１５℃、特に少なくとも２５℃、さらに少なくとも３５℃下回る温度を有し、溶融混合物を冷却し、得られた成形体を型から取り出す。
【００４２】
熱可塑性加工は自体公知のように射出成形機を用いて８０〜２２０℃、特に１２０〜１６０℃の範囲内の温度で、６０〜４００ｂａｒ、有利に８０〜１２０ｂａｒの圧力で行われる。
【００４３】
金型温度は使用した（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス温度が例えば４０℃〜８０℃の範囲内の場合、相応して低く例えば最高で３０又は最高で２０℃にあり、その結果、コポリマーは射出工程後のすでに短時間後に型中で凝固し、仕上がった成形体を取り出すかもしくは離型することができる。
【００４４】
この成形体は射出成形金型の金型キャビティから破壊することなく取り出され、均質でコンパクトな欠陥のない表面を有する。この成形体は機械的耐性もしくは柔軟性及び耐破壊性の点で優れている。
【００４５】
この成形体は特にＩＳＯ１７９による衝撃強さが試験成形体に関して測定して少なくとも１．０ＫＪ／ｍ２、有利に少なくとも１．５ＫＪ／ｍ２、特に有利に少なくとも２．０ＫＪ／ｍ２である。
【００４６】
ＩＳＯ３０６により試験成形体について測定した耐熱変形性ＶＳＴ（Ａ１０）は約３０℃〜６０℃にあった。
【００４７】
本発明により得られた成形体は例えばカプセルの形又はカプセルの一部、例えばカプセルの半分又は嵌め込みカプセルの形を有していてもよく、これらのカプセルは調剤学的作用物質用の容器として用いられる。例えば結合剤中に含まれる作用物質はペレットの形で充填することができ、かつその後で２つのカプセルは接着、レーザ、超音波もしくはマイクロ波を用いた溶接、又はスナップ接続により組み立てられる。
【００４８】
この方法により本発明の場合に異なる材料（例えばゼラチン、非加水分解デンプン、ＨＰＭＣ又は他のメタクリレート）からなるカプセルも相互に組み合わせることができる。従って、この成形体は投与単位の一部でもある。
【００４９】
他の形状、例えばタブレット形又はレンズ形も可能である。この場合、射出成形のために使用されるコンパウンドはすでに調剤学的作用物質を含有する。最終的な形状において作用物質はできる限り均質に結晶の形（固体分散）又は溶解した形（固溶）で分散して存在する。
【００５０】
実施例
例１：胃液溶解性成形体／押出機中でのガス抜き
二軸スクリュー押出機（Leistritz LMS 30.34）で本発明による混合物（コンパウンド）を製造した。
【００５１】
重量配量供給装置を介して、二軸スクリュー押出機の供給区域中にメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％とからなるメタクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） E100）の顆粒１０ｋｇを１時間あたり供給した。他の重量配量供給装置を介して、さらに、二軸スクリュー押出機の供給区域中にタルク（乾燥増量剤）２０質量％並びにステアリルアルコール（離型剤）０．２５質量％を連続的に供給した。
【００５２】
１２０ｒｐｍのスクリュー回転数で、成分を押出機中へ供給し、ポリマーを可塑化し、タルクを均質に溶融物中に混合した。設定された溶融温度は１６０℃であった。二軸スクリュー押出機の全長の５０％の長さの後にシリンダ壁部中に開口部を設け、この開口部を介してダイアフラムポンプを用いてポリマー量に対して５質量％の量のトリエチルシトレートを供給した。混合物の均質化のための混合区域の後に、スクリューシリンダ中にベント開口部を設け、この開口は周囲環境への開口である。ベント区域から蒸気の搬出が観察できる。
【００５３】
ダイを用いて押出機から４本のストランドが成形され、冷却板上に引き出され、切断して顆粒にされた。得られた顆粒に関して０．０５％の湿分含有量（K. Fischerにより測定）が測定された。押し出されていない出発顆粒の試験により水は０．９４％であった。
【００５４】
流動性の改善及び接着性の低下のために、顆粒はタルク０．０５％の添加後にミキサードラム内で十分に混合され、その結果、顆粒粒子は粉末が付着した表面を有する。
【００５５】
得られた顆粒物の射出成形加工：
得られた混合物（コンパウンド）を射出成形機（Arburg Allrounder 221-55-250）のホッパ中に入れ、成形体を射出成形した。
【００５６】
射出成形機について次の温度を設定した：
区域１（供給区域）：７０℃、区域２：１２０℃、区域３：１６０℃、区域４：１６０℃、区域５（ダイ）：１３０℃、射出圧：６０ｂａｒ、保持圧：５０ｂａｒ、動圧：５ｂａｒ、金型温度：１７℃。
【００５７】
成形体として、小板６０×４５×１ｍｍを射出成形した。十分な平滑な表面を有するストリークのない小板が製造できた。この小板は問題なく離型されかつ寸法安定性であった。
【００５８】
例２（比較例）：
例１に記載したと同様にコンパウンドを製造し、その際、押出機の末端部のベント開口部は密閉されている。押出機から得られた顆粒物に関して０．６３％の湿分含有量が測定された。
【００５９】
この顆粒を例１と同様に射出成形機に供給し、パラメータ調節を維持しながら加工した。得られた成形体はストリーク及び表面欠陥を示し、要求を満たしていなかった。
【００６０】
７個の成形体を製造した後、射出成形機の顆粒供給について問題が生じた。スクリューの供給範囲において凝結した湿分が集まり、これが固体供給の崩壊を生じさせることが確認できた。
【００６１】
例３（比較例／乾燥増量剤なし）：
例１に記載したと同様であるが、乾燥増量剤なしでステアリルアルコール０．２５質量％を添加するだけで混合物を製造した。得られた顆粒を例１に記載したと同様に射出成形機に供給し、加工した。成形体を製造することは不可能であった。小板は射出成形金型中に接着し、離型できなかった。
【００６２】
例４：射出成形機のガス抜き
例１に記載したと同様の混合物（コンパウンド）を製造するが、その際、ベント開口部は密閉されていた。得られた顆粒について０．７５％のK. Fischerによる湿分含有量が測定された。射出成形機に関して、射出成形ユニットをスクリューシリンダ中にベント開口部を備えたユニットに交換した。顆粒は問題なく成形体に加工することができた。
【００６３】
例５：
混合物を例１に示したと同様に製造した。射出成形機（Bodell Boy micro 22）で、長さ１６ｍｍ、平均外径６．８ｍｍ（この外径は閉じた端部に向かって４ｍｍに先細になっている）、壁厚０．６ｍｍを有するカプセル用の射出成形金型を用いて射出成形した。
【００６４】
溶融物の射出成形及び６秒の保持圧時間の後で、１８行の冷却時間の後に金型を開放し、カプセルを離型した。このカプセルは破壊されることなく金型から離型することができた。機械的に安定で、不透明〜白っぽい色のカプセルが得られた。
【００６５】
製造されたカプセルの胃液溶解性試験
製造されたカプセルをヨーロッパ薬局方（Pharm. Eur）に従ってパドル装置中で１００／分の回転数で溶解挙動に関して測定した。人工胃液（０．１ｎ塩酸、ｐＨ１．２）中でカプセルは２秒後に溶解し、脱塩水中では白く曇ると共に軽度な膨潤が観察されただけであり、ホスフェート緩衝液ｐＨ７．５中では２時間後でも変化は観察されなかった。
本発明は射出成形を用いた成形体の製造方法、成形体自体及びその調剤学的目的の使用に関する。
【０００２】
従来の技術
米国特許（ＵＳ）第４７０５６９５号明細書は、第３アミノ基を有する水溶性（メタ）アクリレート−コポリマー並びに非水溶性の中性ポリマーを結合剤として含有する水性被覆剤を用いた調剤学的調製物の被覆方法を記載している。例えば同じ割合のメチルメタクリレート及びジメチルアミノエチルメタクリレートからなる（メタ）アクリレート−コポリマーの可溶性は、０．２５ｍｍを下回る粒度を有する粉末の形で水中で同時に酸を添加しながら撹拌することにより生じる。結合剤として、例えばメチルメタクリレート及びエチルアクリレート（７０：３０）からなる不溶性のコポリマーが使用される。被覆溶液の製造は、比較的費用がかかる。酸を含有するため、この被覆は不快な味を有する。相応する皮膜は人工胃液中でも並びに水中でも２分以内で溶解する。
【０００３】
欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ２）第０７０４２０７号明細書は、腸液溶解性の調剤被覆用の熱可塑性プラスチックが記載されている。これはアクリル酸又はメタクリル酸１６〜４０質量％、メチルメタクリレート３０〜８０質量％及びアクリル酸及び／又はメタクリル酸の他のアルキルエステル０〜４０質量％からなるコポリマーである。
【０００４】
実施例中では相応するコポリマーを１６０℃で溶融させ、グリセリンモノステアレート６質量％の添加後に混合している。この混合物を破砕し、粉砕して粉末にする。この粉末を射出成形金型の予備室中に充填し、１７０℃で１５０ｂａｒの圧力で０．５ｍｍの幅の開口を通して金型キャビティ中に射出する。冷却後にブリスタのない、軽度に不透明な、薄壁の調剤カプセルが得られる。射出成形加工の直前に低沸点成分の除去のための特別な手段は開示されていない。
【０００５】
課題と解決策
課題としては、第３アンモニウム基を有するモノマーを含有する公知の（メタ）アクリレート−コポリマーを射出成形法で加工することができる方法を提供することである。この方法で、胃液溶解性の特性を有しかつより高い機械的要求を満たし、かつ例えば調剤学的作用物質用の容器として用いるカプセル（嵌め込みカプセル）として使用することができる成形体が得られる。
【０００６】
次の方法工程：
ａ） ラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％から構成される（メタ）アクリレートコポリマーを溶融し、
その際、前記（メタ）アクリレートコポリマーは１：１〜１：２０の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合した形で存在し、
その際、可塑剤を少なくとも１質量％含有し、
並びに離型剤０．０５〜５質量％を含有し、かつ
さらに他の常用の添加物又は助剤及び場合により調剤学的作用物質を混合物の形で含有することができ、及び前記の混合物は溶融の前に０．５質量％を上回る含有量の１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分を有し、
ｂ） 前記混合物を少なくとも１２０℃の温度で熱可塑性状態でガス抜きし、それにより１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分の含有量を多くとも０．５質量％に低下させ、
ｃ） 溶融しかつガス抜きした混合物を射出成形金型の金型キャビティ内へ射出し、その際、金型キャビティは、（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス転移温度を少なくとも１０℃下回る温度を有し、溶融混合物を冷却し、得られた成形体を離型することを有する、射出成形を用いた成形体の製造方法。
【０００７】
本発明による方法を用いて、高い機械的強度並びに高い熱安定性に関する要求を満たす新規の射出成形体が得られる。
【０００８】
本発明の実施
射出成形を用いて成形体を製造する本発明による方法は、方法工程ａ）、ｂ）及びｃ）に分類される。
【０００９】
方法工程ａ）
アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％から構成される（メタ）アクリレート−コポリマーを溶融する。その際、この（メタ）アクリレート−コポリマーを１：１〜１：２０、有利に１：１〜１：１０、特に有利に１：１〜１：４の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合し、その際、少なくとも１質量％の可塑剤が含有されており、０．０５〜５質量％、有利に０．１〜３質量％の離型剤が含有されておりかつさらに他の常用の添加物又は助剤及び場合により調剤学的作用物質を混合物中に含有していてもよく、この混合物は、溶融の前に０．５質量％を上回る含有量の少なくとも１２０℃で１．９ｂａｒの蒸気圧での低沸点成分を有する。
【００１０】
顆粒形又は粉末形で存在するコポリマーの溶融は、有利に押出機中で８０〜２５０℃の温度で行う。
【００１１】
（メタ）アクリレート−コポリマー
（メタ）アクリレート−コポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−モノマー７０〜２０質量％から構成される。
【００１２】
官能性第３アンモニウム基を有する適当なモノマーは、米国特許（ＵＳ）第４７０５６９５号明細書、第３欄、第６４行〜第４欄、第１３行に記載されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメチルアクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートが挙げられる。ジメチルアミノエチルメタクリレートが特に有利である。
【００１３】
コポリマー中での第３アンモニウム基を有するモノマーの含有量は、有利に２０〜７０質量％、特に有利に４０〜６０質量％である。アクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルの割合は、７０〜３０質量％である。メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートが挙げられる。
【００１４】
第３アミノ基を有する適当な（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２０〜３０質量％、ブチルメタクリレート２０〜３０質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０質量％から構築することができる。
【００１５】
第３アミノ基を有する具体的に適当な市販の（メタ）アクリレートコポリマーは、例えばメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％から構築される（EUDRAGIT（Ｒ） E100）。
【００１６】
このコポリマーは公知のようにラジカルを用いた塊状重合、溶液重合、パール重合又はエマルション重合により得られる。このコポリマーは、加工の前に適当な粉砕プロセス、乾燥プロセス又は噴霧プロセスにより本発明による粒度範囲内にしておかなければならない。これは押出成形し冷却した顆粒ストランドの簡単な破断又はホットダイフェースカッティングにより行うことができる。
【００１７】
特に、他の粉末又は液体と混合する場合に、粉末の使用が有利である。粉末の製造のための適当な装置は、当業者に周知であり、例えばエアジェットミル、ピン付きディスクミル、ファンミル（Faechermuehlen）である。場合により適当な篩別工程を入れることができる。工業的に大量を扱うために適当なミルは、例えばリバースジェットミル（Multi Nr. 4200）であり、これは約６ｂａｒの超過圧で運転される。
【００１８】
平均粒度は、粉末の場合次のように測定することができる：
− 粉砕生成物を簡単な分級のためのエアジェット篩別によりわずかなフラクションに分ける。この方法は、他のものよりも測定範囲において若干不正確である。材料（材料分布）に対して少なくとも７０、有利に９０％の粒子が１〜４０μｍ、有利に５〜３５μｍ、特に１０〜２０μｍの粒度範囲にある。
【００１９】
− 適当な測定方法は粒度分布の測定のためのレーザ回折である。市販の装置は空気中で測定でき（Fa. Malvern S3.01 Partikelsizer）又は有利に液体媒体中で測定できる（Fa. LOT, Galai CIS 1）。液体中での測定のための前提条件は、ポリマーが前記液体中に溶解しないか又は粒子が他の方法で測定中に変化しないことである。適当な媒体は、例えば著しく希釈した（約０．０２％）ポリソルベート８０（Polysorbat 80）水溶液である。
【００２０】
混合物
（メタ）アクリレート−コポリマーは、１：１〜１：２０、有利に１：１〜１：１０、特に１：１〜１：４の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合した形で存在する。場合により、この混合物はなおさらに調剤学的に常用の助剤を、例えば（メタ）アクリレート−コポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％の割合で含有することができる。
【００２１】
作用物質放出の制御のために、具体的には他のポリマーと混合するのが有利である。しかしながら、混合物に関する他のポリマーの割合は、（メタ）アクリレート−コポリマーに対して２０質量％以下、有利に多くても１０質量％、特に０〜５質量％である。
【００２２】
このような他のポリマーの例は次のものである：ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート及び／又はエチルメタクリレート及びメタクリル酸からのアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） L 100, EUDRAGIT（Ｒ） S 100, EUDRAGIT（Ｒ） L 100-55）、メチルメタクリレート、メチルアクリレート及びメタクリル酸からのアニオン性（メタ）アクリレート−コポリマー、カルボキシメチルセルロース−塩、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルメタクリレート及びエチルアクリレートからの中性（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） NE 30 Dからの乾燥物質）、メチルメタクリレート及びブチルメタクリレートからのコポリマー（PLASTOID（Ｒ） B）及び第４アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） RLもしくはEUDRAGIT（Ｒ） RS）。
【００２３】
さらに、加工温度で分解しない１種以上の調剤学的作用物質を有していてもよい。
【００２４】
本発明の範囲内で使用される医薬品は、
１． 疾病、慢性病、身体的障害又は疾病による不調を治療、緩和、予防または診断するために、
２． 身体の性質、状態又は機能又は心理的状態を診断するために、
３． ヒト又は動物の身体から生じた作用物質又は体液の置き換えのために、
４． 病原体、寄生虫又は体外物質を防衛、回避又は無害化するために、又は
５． 身体の性質、状態又は機能及び心理的状態に影響を与えるために
ヒト又は動物の身体に適用することができる。
【００２５】
市販の医薬品は、便覧、例えばRoten Liste又はMerck Indexから推知される。
【００２６】
本発明の場合に、所望の治療効果が上記の定義の意味を充たしておりかつ十分に安定性であり並びに皮膚に浸透性である全ての作用物質を使用することができる。
【００２７】
全てではないが重要な例（グループ及び個々の物質）は次のものである：
鎮痛剤、
抗アレルギー剤、抗不整脈剤
抗生物質、化学療法剤、抗糖尿病剤、解毒剤、
抗てんかん剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、
抗凝血剤、抗カビ剤、抗炎症剤、
βレセプターブロッカー、カルシウム拮抗剤及びＡＣＥ−阻害剤、
気管支結石治療薬(Broncholytika)／抗喘息薬、コリン作動物質、（内）コルチコイト(Corticoide(Interna))、、
皮膚剤、利尿剤、酵素阻害剤、酵素調製剤及び輸送タンパク質、
去痰剤、老人剤、痛風剤、感冒剤、
ホルモン及びその抑制物質、睡眠剤／鎮静剤、強心剤、脂質低下剤、副甲状腺ホルモン／カルシウム代謝調整剤、向精神薬、性ホルモン及びその阻害物質、鎮痙薬、交感神経遮断薬、交感神経興奮薬、ビタミン、創傷治療薬、細胞増殖抑制剤(Zytostatika)
成形体（カプセル）中への充填のために適した作用物質又は成形体中に混入するためにも適した作用物質の例は次のものである：ランチジン（Rantidin）、シムバスタチン（Simvastatin）、エナラプリル（Enalapril）、アムロジピン（Amlodipin）、アモキシシリン（Amoxicillin）、セルタリン（Sertalin）、ニフィジピン（Nifidipin）、キプロフロキサシン（Ciprofloxacin）、アシコルビル（Acycolvir）、ロバスタチン（Lovastatin）、エポエチン（Epoetin）、パロシセチン（Paroxetin）、カプトプリル（Captopril）、ナブメトン（Nabumeton）、グラニセトロン（Granisetron）、キメチジン（Cimetidin）、チカルシリン（Ticarcillin）、トリアムテレン（Triamteren）、ヒドロクロロチアジン、ベラパミル（Verapamil）、パラセタモール（Paracetamol）、モルヒネ誘導体、トポテカン（Topotecan）又は調剤学的に使用される塩。
【００２８】
可塑剤：可塑剤として適当な物質は、一般に１００〜２００００の分子量を有し、かつ分子中に１以上の親水基、例えばヒドロキシル基、エステル基又はアミノ基を含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が適している。適当な可塑剤の例はクエン酸アルキルエステル、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な可塑剤はトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケート及びジエチルセバケートである。この使用量は（メタ）アクリレート−コポリマーに対して１〜３５、有利に２〜１０質量％である。
【００２９】
乾燥増量剤（付着防止剤）：乾燥剤は次の特性を有する：これは大きな比表面積を有し、化学的に不活性であり、良好に流動性であり、微粉粒である。この乾燥増量剤はこの特性に基づき有利に溶融液中に均質に分散され、官能基として著しく極性のコポリマーを有するポリマーの粘着性を低下させる。
【００３０】
乾燥増量剤の例は次のものである：
酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、カオリン、タルク、ケイ酸（Aerosile）、硫酸バリウム、カーボンブラック及びセルロース。
【００３１】
離型剤（ Formtrennmittel ）
離型剤はコポリマーに対して０．０５質量％〜５、有利に０．１〜３質量％の量で添加しなければならない。
【００３２】
乾燥増量剤とは反対に、離型剤は、成形材料と成形品を製造する金型表面との間の接着力を減少させる特性を有する。それにより、破壊されずかつ寸法的に変形していない成形品を製造することができる。離型剤は、特に有効であるポリマーとはたいていは部分的に相容性であるか又は非相容性である。部分的に相容性又は非相容性により、金型キャビティ中へ溶融物を射出する際に金型壁と成形材料との間の移行部の界面中へ移動する。離型剤は特に有利に移動することができるため、離型剤の融点はポリマーの加工温度を２０〜１００℃下回らなければならない。
【００３３】
離型剤の例は次のものである：
脂肪酸又は脂肪酸アミドのエステル、長鎖脂肪族カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタンワックス又はパラフィンワックス及び金属石鹸、特に挙げられるのはグリセロールモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセロールベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カルナウバワックス、蜜ろう等。
【００３４】
他の調剤学的に常用の助剤：ここでは例えば安定剤、着色剤、酸化防止剤、湿潤剤、顔料、光沢剤などが挙げられる。これらは特に加工助剤として用いられ、かつ確実でかつ再現可能な製造方法並びに良好な貯蔵安定性を保証することができる。他の調剤学的に常用の助剤は、コポリマーに対して０．００１質量％〜３０質量％、有利に０．１〜１０質量％の量で存在することができる。
【００３５】
低沸点成分
自体公知の（メタ）アクリレート−コポリマーはその市販されている形で実際に常に、１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分を０．５質量％を上回る量で含有する。これらの成分の通常の含有量は０．７〜２．０質量％の範囲内にある。低沸点成分は特に空気湿度から吸収した水である。
【００３６】
方法工程ｂ）
少なくとも１２０℃、有利に少なくとも１５０℃、最高で２５０℃の温度で混合物をガス抜きし、それにより１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分の含有量を、最高で０．５質量％に、有利に最高で０．２質量％に、特に有利に最高で０．１質量％に低下させる。それにより、方法工程ｃ）の射出成形の際に、ブリスター形成が生じるか又は作成された成形体内部で発泡を引き起こし、この成形体は使用できなくなるような、不所望な突然のガス発生が回避される。
【００３７】
（メタ）アクリレート−コポリマーは５０℃の範囲内でガラス転移温度を有するため、低沸点成分は、コポリマーがこの場合不所望にも半融するか又はフィルム形成する比較的高い温度で簡単に乾燥することによって除去することができない。
【００３８】
従って、ガス抜き工程ｂ）は有利にベント区域を備えた押出機を用いて又は射出成形シリンダ中で射出成形金型の手前に設置されたベント開口部を備えた射出成形装置を用いて押出乾燥より実施する。
【００３９】
ベント区域を備えた押出機中での押出乾燥により得られ、ガス抜きされた押出物は、低沸点成分の除去のための他の方法工程なしで直接射出成形機に供給でき、直接成形体に加工することができる。
【００４０】
射出シリンダ中に存在するベント開口部を備えた射出成形装置でガス抜きする場合、このガス抜きはプラスチック溶融物を射出成形金型中へ注入する前に射出成形シリンダ中のベント開口部を用いて行われる。
【００４１】
方法工程ｃ）
溶融しガス抜きした混合物を射出成形金型の金型キャビティ中へ射出成形し、その際、金型キャビティは（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス転移温度を、少なくとも１０℃、有利に少なくとも１２℃、特に有利に少なくとも１５℃、特に少なくとも２５℃、さらに少なくとも３５℃下回る温度を有し、溶融混合物を冷却し、得られた成形体を型から取り出す。
【００４２】
熱可塑性加工は自体公知のように射出成形機を用いて８０〜２２０℃、特に１２０〜１６０℃の範囲内の温度で、６０〜４００ｂａｒ、有利に８０〜１２０ｂａｒの圧力で行われる。
【００４３】
金型温度は使用した（メタ）アクリレート−コポリマーのガラス温度が例えば４０℃〜８０℃の範囲内の場合、相応して低く例えば最高で３０又は最高で２０℃にあり、その結果、コポリマーは射出工程後のすでに短時間後に型中で凝固し、仕上がった成形体を取り出すかもしくは離型することができる。
【００４４】
この成形体は射出成形金型の金型キャビティから破壊することなく取り出され、均質でコンパクトな欠陥のない表面を有する。この成形体は機械的耐性もしくは柔軟性及び耐破壊性の点で優れている。
【００４５】
この成形体は特にＩＳＯ１７９による衝撃強さが試験成形体に関して測定して少なくとも１．０ＫＪ／ｍ２、有利に少なくとも１．５ＫＪ／ｍ２、特に有利に少なくとも２．０ＫＪ／ｍ２である。
【００４６】
ＩＳＯ３０６により試験成形体について測定した耐熱変形性ＶＳＴ（Ａ１０）は約３０℃〜６０℃にあった。
【００４７】
本発明により得られた成形体は例えばカプセルの形又はカプセルの一部、例えばカプセルの半分又は嵌め込みカプセルの形を有していてもよく、これらのカプセルは調剤学的作用物質用の容器として用いられる。例えば結合剤中に含まれる作用物質はペレットの形で充填することができ、かつその後で２つのカプセルは接着、レーザ、超音波もしくはマイクロ波を用いた溶接、又はスナップ接続により組み立てられる。
【００４８】
この方法により本発明の場合に異なる材料（例えばゼラチン、非加水分解デンプン、ＨＰＭＣ又は他のメタクリレート）からなるカプセルも相互に組み合わせることができる。従って、この成形体は投与単位の一部でもある。
【００４９】
他の形状、例えばタブレット形又はレンズ形も可能である。この場合、射出成形のために使用されるコンパウンドはすでに調剤学的作用物質を含有する。最終的な形状において作用物質はできる限り均質に結晶の形（固体分散）又は溶解した形（固溶）で分散して存在する。
【００５０】
実施例
例１：胃液溶解性成形体／押出機中でのガス抜き
二軸スクリュー押出機（Leistritz LMS 30.34）で本発明による混合物（コンパウンド）を製造した。
【００５１】
重量配量供給装置を介して、二軸スクリュー押出機の供給区域中にメチルメタクリレート２５質量％、ブチルメタクリレート２５質量％及びジメチルアミノエチルメタクリレート５０質量％とからなるメタクリレート−コポリマー（EUDRAGIT（Ｒ） E100）の顆粒１０ｋｇを１時間あたり供給した。他の重量配量供給装置を介して、さらに、二軸スクリュー押出機の供給区域中にタルク（乾燥増量剤）２０質量％並びにステアリルアルコール（離型剤）０．２５質量％を連続的に供給した。
【００５２】
１２０ｒｐｍのスクリュー回転数で、成分を押出機中へ供給し、ポリマーを可塑化し、タルクを均質に溶融物中に混合した。設定された溶融温度は１６０℃であった。二軸スクリュー押出機の全長の５０％の長さの後にシリンダ壁部中に開口部を設け、この開口部を介してダイアフラムポンプを用いてポリマー量に対して５質量％の量のトリエチルシトレートを供給した。混合物の均質化のための混合区域の後に、スクリューシリンダ中にベント開口部を設け、この開口は周囲環境への開口である。ベント区域から蒸気の搬出が観察できる。
【００５３】
ダイを用いて押出機から４本のストランドが成形され、冷却板上に引き出され、切断して顆粒にされた。得られた顆粒に関して０．０５％の湿分含有量（K. Fischerにより測定）が測定された。押し出されていない出発顆粒の試験により水は０．９４％であった。
【００５４】
流動性の改善及び接着性の低下のために、顆粒はタルク０．０５％の添加後にミキサードラム内で十分に混合され、その結果、顆粒粒子は粉末が付着した表面を有する。
【００５５】
得られた顆粒物の射出成形加工：
得られた混合物（コンパウンド）を射出成形機（Arburg Allrounder 221-55-250）のホッパ中に入れ、成形体を射出成形した。
【００５６】
射出成形機について次の温度を設定した：
区域１（供給区域）：７０℃、区域２：１２０℃、区域３：１６０℃、区域４：１６０℃、区域５（ダイ）：１３０℃、射出圧：６０ｂａｒ、保持圧：５０ｂａｒ、動圧：５ｂａｒ、金型温度：１７℃。
【００５７】
成形体として、小板６０×４５×１ｍｍを射出成形した。十分な平滑な表面を有するストリークのない小板が製造できた。この小板は問題なく離型されかつ寸法安定性であった。
【００５８】
例２（比較例）：
例１に記載したと同様にコンパウンドを製造し、その際、押出機の末端部のベント開口部は密閉されている。押出機から得られた顆粒物に関して０．６３％の湿分含有量が測定された。
【００５９】
この顆粒を例１と同様に射出成形機に供給し、パラメータ調節を維持しながら加工した。得られた成形体はストリーク及び表面欠陥を示し、要求を満たしていなかった。
【００６０】
７個の成形体を製造した後、射出成形機の顆粒供給について問題が生じた。スクリューの供給範囲において凝結した湿分が集まり、これが固体供給の崩壊を生じさせることが確認できた。
【００６１】
例３（比較例／乾燥増量剤なし）：
例１に記載したと同様であるが、乾燥増量剤なしでステアリルアルコール０．２５質量％を添加するだけで混合物を製造した。得られた顆粒を例１に記載したと同様に射出成形機に供給し、加工した。成形体を製造することは不可能であった。小板は射出成形金型中に接着し、離型できなかった。
【００６２】
例４：射出成形機のガス抜き
例１に記載したと同様の混合物（コンパウンド）を製造するが、その際、ベント開口部は密閉されていた。得られた顆粒について０．７５％のK. Fischerによる湿分含有量が測定された。射出成形機に関して、射出成形ユニットをスクリューシリンダ中にベント開口部を備えたユニットに交換した。顆粒は問題なく成形体に加工することができた。
【００６３】
例５：
混合物を例１に示したと同様に製造した。射出成形機（Bodell Boy micro 22）で、長さ１６ｍｍ、平均外径６．８ｍｍ（この外径は閉じた端部に向かって４ｍｍに先細になっている）、壁厚０．６ｍｍを有するカプセル用の射出成形金型を用いて射出成形した。
【００６４】
溶融物の射出成形及び６秒の保持圧時間の後で、１８行の冷却時間の後に金型を開放し、カプセルを離型した。このカプセルは破壊されることなく金型から離型することができた。機械的に安定で、不透明〜白っぽい色のカプセルが得られた。
【００６５】
製造されたカプセルの胃液溶解性試験
製造されたカプセルをヨーロッパ薬局方（Pharm. Eur）に従ってパドル装置中で１００／分の回転数で溶解挙動に関して測定した。人工胃液（０．１ｎ塩酸、ｐＨ１．２）中でカプセルは２秒後に溶解し、脱塩水中では白く曇ると共に軽度な膨潤が観察されただけであり、ホスフェート緩衝液ｐＨ７．５中では２時間後でも変化は観察されなかった。
Claims (6)
- 次の方法工程：
ａ） ラジカル重合したアクリル酸又はメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル３０〜８０質量％及びアルキル基中に第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマー７０〜２０質量％から構成される（メタ）アクリレートコポリマーを溶融し、
その際、前記（メタ）アクリレートコポリマーは１：１〜１：２０の割合の可塑剤及び乾燥増量剤１〜７０質量％と混合した形で存在し、
その際、可塑剤を少なくとも１質量％含有し、
並びに離型剤０．０５〜５質量％を含有し、かつ
さらに調剤学的に常用の助剤を含有することができ、及び前記の混合物は溶融の前に０．５質量％を上回る含有量の１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分を有し、
ｂ） 前記混合物を少なくとも１２０℃の温度で熱可塑性状態で、ベント区域を備えた押出機を用いて又は射出成形シリンダ中で射出成形金型の手前に設置されたベント開口部を備えた射出成形装置を用いて押出乾燥することによりガス抜きし、それにより１２０℃で少なくとも１．９ｂａｒの蒸気圧を有する低沸点成分の含有量を多くとも０．５質量％に低下させ、
ｃ） 溶融しかつガス抜きした混合物を射出成形金型の金型キャビティ内へ射出し、その際、金型キャビティは、（メタ）アクリレートコポリマーのガラス転移温度を少なくとも１０℃下回る温度を有し、溶融混合物を冷却し、得られた成形体を離型することを有する、射出成形を用いた成形体の製造方法。 - 請求項１記載の製造方法により製造した射出成形された成形体。
- ＩＳＯ１７９による衝撃強さが１．５ＫＪ／ｍ２である、請求項２記載の成形体。
- カプセル、カプセルの一部又は投与単位の一部である、請求項２又は３記載の成形体。
- 調剤学的作用物質を含有する請求項２又は３記載の成形体。
- 調剤学的作用物質のための容器又は担持物としての、請求項２から５までのいずれか１項記載の成形体の使用。
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