PL198604B1

PL198604B1 - Sposób odlewania wtryskowego kopolimerów (met)akrylanowych z trzeciorzędową grupą amonową

Info

Publication number: PL198604B1
Application number: PL349136A
Authority: PL
Inventors: Hans-Ulrich Petereit; Thomas Beckert; Manfred Assmus; Werner Höss; Wolfgang Fuchs; Hartmut Schikowsky
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1999-12-02
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2008-07-31
Also published as: DE50007560D1; HK1042248B; IL142925A; JP2003515391A; TR200102112T1; CA2365239C; ATE274343T1; ES2225277T3; SK9392001A3; WO2001039751A1; BG105657A; BG64937B1; CN1338927A; DE19958007A1; KR20010101911A; EP1175207A1; JP4828758B2; MXPA01006717A; KR100706564B1; HK1042248A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kszta ltek przez formowanie wtryskowe, znamienny tym, ze a) roztapia si e kopolimer (met)akrylanowy, który z lo zony jest z 30-80% wag. rodnikowo spolimery- zowanych estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 70-20% wag. mo- nomeru (met)akrylanowego z trzeciorz edow a grup a amonow a w reszcie alkilowej, przy czym kopolimer (met)akrylanowy wyst epuje w mieszaninie z 1-70% wag. zmi ekczacza i srodka su- sz acego w stosunku od 1:1 do 1:20, przy czym stosuje si e co najmniej 1% wag. zmi ekczacza oraz 0,05-5% wag. srodka antyadhezyjnego, a ponadto w mieszaninie zawarte s a ewentualnie dodatkowo dalsze konwencjonalne dodatki lub srodki pomocnicze i ewentualnie farmaceutycz- na substancja czynna, a mieszanina przed roztopieniem ma zawarto sc niskowrz acych sk ladni- ków o ci snieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C wynosz ac a powy zej 0,5% wag., b) odgazowuje si e mieszanin e w stanie termoplastycznym przy temperaturze co najmniej 120°C, przez co zawarto sc niskowrz acych sk ladników o ci snieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C obni za si e do najwy zej 0,5% wag. i c) wtryskuje si e roztopion a i odgazowan a mieszanin e we wn ek e formy wtryskowej, przy czym wn eka formy ma temperatur e, która jest co najmniej 10°C mniejsza od temperatury zeszklenia kopolimeru (met)akrylanowego, ch lodzi si e roztopion a mieszanin e i wyjmuje si e otrzymane kszta ltki z formy. 3. Kszta ltka wtryskowa wytworzona sposobem wed lug zastrz. 1, albo 2. 7. Zastosowanie kszta ltki wed lug zastrz. 3-6 w charakterze zbiornika lub no snika substancji czynnej farmaceutycznie. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kształtek przez odlewanie wtryskowe, samej kształtki oraz jej zastosowania do celów farmaceutycznych.

Stan techniki

US 4 705 695 opisuje sposób powlekania formulacji farmaceutycznych wodnym środkiem powlekającym, zawierającym rozpuszczalny w wodzie kopolimer (met)akrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi oraz nierozpuszczalny w wodzie neutralny polimer jako spoiwo. Rozpuszczalność kopolimeru (met)akrylanowego, złożonego np. z równych części metakrylanu metylu i metakrylanu dimetyloaminoetylowego powodowana jest przez zmieszanie w postaci sproszkowanej z wielkością cząstek poniżej 0,25 mm z wodą przy równoczesnym dodawaniu kwasu. Jako spoiwo stosuje się nierozpuszczalny kopolimer, np. z metakrylanu metylu i akrylanu etylu (70:30). Wytwarzanie roztworu powlekającego jest stosunkowo kosztowne. Ze względu na zawartość kwasu powłoka ma nieprzyjemny smak. Odpowiednie błonki rozpuszczają się zarówno w sztucznym soku żołądkowym jak i w wodzie w czasie krótszym niż 2 minuty.

EP 0 704 207 A2 opisuje tworzywa termoplastyczne na osłonki leków rozpuszczalne w soku jelitowym. Chodzi przy tym o polimery mieszane z 16-40% wag. kwasu akrylowego lub metakrylowego, 30-80% wag. akrylanu metylu i 0-40% wag. innych estrów alkilowych kwasu akrylowego i/lub metakrylowego.

W przykładzie odpowiednie polimery mieszane roztapia się w temperaturze 160°C i miesza się po dodaniu 6% wag. monostearynianu gliceryny. Mieszanie przerywa się i uzyskaną substancję miele się na proszek. Proszek ten wprowadza się do komory wstępnej urządzenia do prasowania wtryskowego i przy temperaturze 170°C oraz pod ciśnieniem 150 bar wtryskuje się we wnękę formy poprzez otwór 0,5 mm. Po ochłodzeniu otrzymuje się pozbawione pęcherzyków, lekko nieprzezroczyste, cienkościenne kapsułki z lekiem. Nie przedstawiono specjalnych środków do usuwania składników niskowrzących bezpośrednio przed obróbką przez odlewanie wtryskowe.

Zadanie i rozwiązanie

Zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu umożliwiającego obrabianie metodą odlewania wtryskowego znanych kopolimerów (met)akrylanowych, które zawierają monomery z trzeciorzędowymi grupami amonowymi. W ten sposób powinno się otrzymać kształtki rozpuszczalne w soku żołądkowym i spełniające wysokie wymagania mechaniczne, które dzięki temu mogą być stosowane np. jako kapsułki (kapsułki wtykowe), które służą jako pojemniki na farmaceutyczne substancje czynne.

Sposób wytwarzania kształtek przez odlewanie wtryskowe z etapami procesu

a) roztapianie kopolimeru (met)akrylanowego, który złożony jest z 30-80% wag. rodnikowo spolimeryzowanych estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 70-20% wag. monomerów (met)akrylanowych z trzeciorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej, przy czym kopolimer (met)akrylanowy występuje w postaci mieszaniny 1-70% wag. zmiękczacza i środka suszącego w stosunku od 1:1 do 1:20, przy czym zawarte jest co najmniej 1% wag. zmiękczacza oraz 0,05-5% wag. substancji przeciwadhezyjnej, a dodatkowo w mieszaninie mogą być zawarte konwencjonalne dodatki lub środki pomocnicze i ewentualnie substancja czynna farmaceutycznie, a mieszanina przed roztopieniem ma zawartość składników niskowrzących o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C większą niż 0,5% wag;

b) odgazowanie mieszaniny w stanie termoplastycznym przy temperaturze co najmniej 120°C, na skutek czego zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C zostanie zmniejszona do co najwyżej 0,5% wag.;

c) wtryskiwanie roztopionej i odgazowanej mieszaniny we wnękę formy do odlewania wtryskowego, przy czym ta wnęka formy ma temperaturę co najmniej 10°C wyższą niż temperatura zeszklenia kopolimeru (met)akrylanowego, chłodzenie roztopionej mieszaniny i wyjmowanie otrzymanej kształtki z formy.

Sposobem według wynalazku uzyskuje się nowe odlewane wtryskowe kształtki spełniające wymagania dotyczące większej wytrzymałości mechanicznej i wyższej odporności na temperaturę.

Realizacja wynalazku

Sposób wytwarzania kształtek według wynalazku przez odlewanie wtryskowe dzieli się na etapy a), b) i c) procesu.

Etap A)

Roztapianie kopolimeru (met)akrylowego, który złożony jest z 30-80% wag. rodnikowo polimeryzowanych estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 70-20% wag. monomeru

PL 198 604 B1 (met)akrylanowego z trzeciorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej, przy czym kopolimer (met)akrylanowy zawarty jest w mieszaninie z 1-70% zmiękczacza i środka suszącego w stosunku 1:1 do 1:20, korzystnie 1:1 do 1:10, szczególnie korzystnie 1:1 do 1:4, przy czym zawarty jest co najmniej 1% wag. zmiękczacza, 0,05-5% wag., korzystnie 0,1-3% wag. substancji przeciwadhezyjnej i dodatkowo dalsze konwencjonalne dodatki lub środki pomocnicze oraz ewentualnie substancja czynna farmaceutycznie, a mieszanina przed roztopieniem ma zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C większą niż 0,5% wag.

Roztapianie kopolimeru, który występuje w postaci granulatu lub proszku, przeprowadza się korzystnie w wytłaczarce przy temperaturze 80-250°C.

Kopolimer (met)akrylanowy

Kopolimer (met)akrylanowy złożony jest z 30-80% wag. rodnikowo spolimeryzowanych estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 70-20% wag. monomeru (met)akrylanowego z trzeciorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej.

Odpowiednie monomery z funkcjonalnymi trzeciorzędowymi grupami amonowymi podane są w US 4 705 695, kolumna 3, wiersz 64 do kolumna 4, wiersz 13. Należy tu wymienić zwłaszcza akrylan dimetyloaminoetylowy, akrylan 2-dimetyloaminopropylowy, metakrylan dimetyloaminopropylowy, akrylan dimetyloaminobenzylowy, metakrylan dimetyloaminobenzylowy, propyloakrylan 3-dimetyloamino-2,2-dimetylowy, propylometakrylan dimetyloamino-2,2-dimetylowy, propyloakrylan 3-dietyloamino-2,2-dimetylowy oraz propylometakrylan dietyloamino-2,2-dimetylowy. Szczególnie korzystny jest metakrylan dimetyloaminoetylowy.

Zawartość monomeru z trzeciorzędowymi grupami amonowymi w kopolimerze może korzystnie wynosić 20-70% wag., korzystniej 40-60% wag. Zawartość estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego wynosi 70-30% wag. Należy wymienić metakrylan metylu, metakrylan etylu, metakrylan butylu, akrylan metylu, akrylan etylu i akrylan butylu.

Odpowiedni kopolimer (met)akrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi może być przykładowo zbudowany z 20-30% wag. metakrylanu metylu, 20-30% wag. metakrylanu butylu i 60-40% wag. metakrylanu dimetyloaminoetylowego. Konkretny odpowiedni dostępny w handlu kopolimer (met)akrylanowy z trzeciorzędowymi grupami aminowymi jest zbudowany przykładowo z 25% wag. metakrylanu etylu, 25% wag. metakrylanu butylu i 50% wag. metakrylanu dimetyloaminoetylowego (EUDRAGIT® E100).

Kopolimery otrzymuje się w znany sposób przez rodnikową polimeryzację w masie, w roztworze, w zawiesinie lub w emulsji. Przed przetwarzaniem trzeba je doprowadzić do zakresu wielkości cząstek według wynalazku przez odpowiednie procesy mielenia, suszenia lub rozpylania. Można to osiągnąć przez zwykłe kruszenie wytłoczonych i ochłodzonych pasm granulatu lub spychanie na gorąco.

Zwłaszcza przy mieszaniu z dalszymi proszkami lub cieczami może być korzystne stosowanie proszków. Odpowiednia aparatura do wytwarzania proszku jest znana fachowcom, np. młyny ze strumieniem powietrza, młyny palcowe, młyny wachlarzowe. Ewentualnie można zastosować odpowiednie operacje przesiewania. Odpowiednim młynem do dużych ilości przemysłowych jest przykładowo młyn przeciwbieżny (Multi Nr. 4200), który pracuje przy nadciśnieniu około 6 bar.

Średnią wielkość cząstek można w przypadku proszków określić następująco:

- Przez przesiewanie z wykorzystaniem strumienia powietrza w celu prostego podziału zmielonego produktu na kilka frakcji. Sposób ten jest w tym zakresie pomiarowym nieco mniej dokładny niż alternatywy. Co najmniej 70%, korzystnie 90% cząstek w odniesieniu do masy (podział masowy) powinno być w zakresie wielkości 1-40 ąm, korzystnie 5-35 ąm, szczególnie korzystnie 10-20 ąm.

- Dobrą metodą pomiaru jest ugięcie wiązki laserowej w celu określenia rozkładu ziarnistości. Aparaty dostępne w handlu umożliwiają pomiar w powietrzu (firma Malvern, miernik wielkości cząstek S3.01), albo korzystnie w mediach ciekłych (firma LOT, Galai CIS 1). Warunkiem pomiaru w cieczach jest, aby polimer nie rozpuszczał się w nich lub by cząstki nie zmieniały się w inny sposób podczas pomiaru. Odpowiednim medium jest przykładowo silnie rozcieńczony roztwór wodny (około 0,02%) Polysorbat 80.

Mieszaniny

Kopolimery (met)akrylanowe występują w mieszaninie z 1-70% wag. zmiękczacza i środka ustalającego suchość w stosunku 1:1 do 1:20, korzystnie 1:1 do 1:10, szczególnie korzystnie 1:1 do 1:4. Ewentualnie mieszanina może zawierać jeszcze dalsze konwencjonalne farmaceutyczne materiały pomocnicze, np. w ilości 0,001-30% wag. w odniesieniu do kopolimeru (met)akrylanowego.

Do sterowania oddawania substancji czynnej może być w konkretnym przypadku korzystne domieszanie dalszych polimerów. Zawartość dalszych polimerów w mieszaninie wynosi jednak nie

PL 198 604 B1 więcej niż 20% wag., korzystnie najwyżej 10% wag., zwłaszcza 0-5% wag. w odniesieniu do kopolimeru (met)akrylanowego.

Przykładami takich dalszych polimerów są: polipirylidony winylowe, polialkohole winylowe, anionowe kopolimery (met)akrylanowe z metakrylanu metylu i/lub akrylanu etylu oraz kwasu metakrylowego (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Anionowe kopolimery (met)akrylanowe z metakrylanu metylu, akrylanu metylu i kwasu metakrylowego, sole karboksymetylocelulozy, hydroksypropyloceluloza (HPMC), neutralne kopolimery (met)akrylanowe z metakrylanu metylu i akrylanu etylu (substancja sucha z EUDRAGIT® NE 30 D), kopolimery z metakrylanu metylu i metakrylanu butylu (PLASTOID® B) lub kopolimery (met)akrylanowe z czwartorzędowymi grupami amonowymi (EUDRAGIT® RL lub EUDRAGIT® RS).

Ponadto może być zawarta jedna lub więcej farmaceutycznych substancji czynnych, które nie rozkładają się w temperaturze przetwarzania.

Leki stosowane według wynalazku są przeznaczone do tego, aby znaleźć zastosowanie na lub w ciele człowieka lub zwierzęcia, aby

1. leczyć, łagodzić, zapobiegać lub rozpoznawać choroby, cierpienia, uszkodzenia ciała lub dolegliwości chorobowe,

2. móc rozpoznawać stan lub funkcje ciała albo stany psychiczne

3. zastępować substancje czynne lub ciecze ustrojowe wytwarzane przez ciało człowieka lub zwierzęcia

4. zwalczać, usuwać lub unieszkodliwiać zarazki chorobotwórcze, pasożyty lub substancje obce dla ciała, albo

5. oddziaływać na stan lub funkcje ciała, albo stany psychiczne. Użyteczne leki są podane w poradnikach, np. w Czerwonej Liście lub w Indeksie Mercka.

Według wynalazku mogą być stosowane wszystkie substancje czynne, które mają żądane działanie terapeutyczne w sensie powyższej definicji i posiadającą wystarczającą stabilność oraz zdolność penetracji przez skórę.

Ważne przykłady (grup i oddzielnych substancji), dalekie od kompletności, są następujące: środki przeciwbólowe, przeciwuczuleniowe, przeciw arytmii, antybiotyki, chemoterapeutyki, leki przeciwcukrzycowe, odtrutki, leki przeciw epilepsji, leki obniżające ciśnienie, leki podwyższające ciśnienie naczyniowe, środki zmniejszające krzepliwość krwi, środki przeciwgrzybicze, środki przeciwzapalne, blokery receptorów beta, leki antygonistyczne wobec wapnia, blokery konwertazy angiotensyny, środki rozszerzające oskrzela i środki przeciwastmatyczne, środki cholinergiczne, cortycoidy (interna), leki na dolegliwości skórne, środki moczopędne, inhibitory enzymów, preparaty enzymatyczne i proteiny transportowe, środki wykrztuśne, środki geriatryczne, środki przeciwdnawe, środki przeciwgrypowe, hormony i ich inhibitory, środki nasenne/uspokajające, leki nasercowe, leki obniżające poziom lipidów, hormony gruczołu przytarczycznego i regulatory przemiany wapnia, leki psychotropowe, hormony płciowe i ich inhibitory, środki rozkurczowe, środki sympatykolityczne, witaminy, środki opatrunkowe, środki cytostatyczne.

Przykładami substancji czynnych nadających się do napełniania kształtek (kapsułek) lub też wprowadzenia w kształtki są: Ranitidin, Simvastatin, Enalapril, Fluoxetin, Amlodipin, Amoxicillin, Sertalin, Nifidipin, Ciprofloxacin, Acycolvir, Lovastatin, Epoetin, Paroxetin, Captopril, Nabumeton, Granisetron, Cimetidin, Ticarcillin, Triamteren, Hydrochlorothiazid, Verapamil, Paracetamol, pochodne morfiny, Topotecan lub stosowane farmaceutycznie sole.

Zmiękczacze

Substancje odpowiednie jako zmiękczacze mają z reguły masę cząsteczkową w zakresie 10020 000 i zawierają w cząsteczce jedną lub więcej grup hydrofilowych, np. grupy hydroksylowe, estrowe lub aminowe. Przydatne są cytryniany, ftalany, olej rycynowy. Przykładami odpowiednich zmiękczaczy są estry alkilowe kwasu cytrynowego, estry gliceryny, estry alkilowe kwasu ftalowego, estry alkilowe kwasu sebacynowego, estry sacharozy, estry sorbitanu, sebacynian dwubutylowy i poliglikole etylenowe 4000-20 000. Korzystnymi zmiękczaczami są cytrynian tributylowy, cytrynian trietylowy, cytrynian acetylotrietylowy, sebacynian dibutylowy i sebacynian dietylowy. Stosowane ilości wynoszą 1-35, korzystnie 2-10% wag. w odniesieniu do kopolimeru (met)akrylanowego.

Środki suszące (zmniejszające przyczepność)

Środki suszące mają następujące właściwości: posiadają one dużą powierzchnię właściwą, są chemicznie obojętne drobnoziarniste i mają właściwości dobrego płynięcia. Dzięki takim właściwościom

PL 198 604 B1 dają się one korzystnie równomiernie rozprowadzać w roztopionym materiale i zmniejszają kleistość polimerów, które jako grupy funkcjonalne zawierają silnie polarne komonomery.

Przykłady środków suszących są następujące: tlenek glinu, tlenek magnezu, kaolin, talk, kwas krzemowy (aerozol), siarczan baru, sadza i celuloza.

Środki ułatwiające oddzielenie od formy (antyadhezyjne)

Środki ułatwiające oddzielenie od formy muszą być dodawane w ilości 0,05-5% wag., korzystnie 0,1-3% wag. w odniesieniu do kopolimeru.

W przeciwieństwie do środków suszących środki antyadhezyjne mają właściwość zmniejszania siły klejenia pomiędzy częściami formy a powierzchnią wyrobu wytwarzanego w formie. Umożliwia to wytwarzanie kształtek, które nie pękają i nie są odkształcone geometrycznie. Środki antyadhezyjne są przeważnie częściowo kompatybilne lub niekompatybilne z polimerami, w których są one szczególnie czynne. Na skutek częściowej kompatybilności lub niekompatybilności przy wtryskiwaniu roztopionych materiałów we wnękę formy występuje migracja do powierzchni granicznej przejścia pomiędzy ścianką formy a kształtką.

Aby środki antyadhezyjne mogły migrować szczególnie korzystnie, temperatura topnienia środka antyadhezyjnego musi być o 20-100°C mniejsza niż temperatura przetwarzania polimeru.

Przykłady środków antyadhezyjnych (ułatwiających wyjmowanie z formy) są następujące: estry kwasów tłuszczowych lub amidy kwasów tłuszczowych, alifatyczne, długołańcuchowe kwasy karboksylowe, alkohole tłuszczowe oraz ich estry, wosk montanowy lub parafinowy i mydła metali, w szczególności przy tym należy wymienić monostearynian gliceryny, alkohol stearylowy, estry kwasu glicerynobehenowego, alhohol cetylowy, kwas palmitynowy, wosk kanauba, wosk pszczeli itd.

Do dalszych zwykłych farmaceutycznych substancji pomocniczych należy zaliczyć przykładowo stabilizatory, barwniki, przeciwutleniacze, środki zwilżające, pigmenty, środki wybłyszczające itd. Służą one głównie jako środki pomocnicze przy przetwarzaniu i powinny móc zapewnić niezawodny i powtarzalny sposób wytwarzania oraz dobrą stabilność przy długotrwałym składowaniu. Dalsze farmaceutyczne konwencjonalne środki pomocnicze mogą być stosowane w ilości 0,001-30% wag., korzystnie 0,1-10% wag. w odniesieniu do kopolimeru.

Składniki niskowrzące

Znany kopolimer (met)akrylanowy ma w swej postaci handlowej praktycznie zawsze pewną zawartość składników niskowrzących o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C, przy czym zawartość ta jest większa niż 0,5% wag. Zwykle zawartość tych składników wynosi 0,7-2,0% wag. W przypadku składników niskowrzących chodzi w zasadzie o wodę pochodzącą z wilgoci zawartej w powietrzu.

Etap B)

Odgazowanie mieszaniny przeprowadza się przy temperaturze co najmniej 120°, korzystnie co najmniej 150°, a najwyżej 250°C na skutek czego zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C zostaje obniżona do najwyżej 0,5% wag., korzystnie najwyżej 0,2% wag., szczególnie korzystnie najwyżej 0,1% wag. Dzięki temu można uniknąć tego, że podczas operacji odlewania wtryskowego dojdzie do niepożądanego gwałtownego wydzielania gazu, co prowadziłoby do powstawania pęcherzyków lub spienienia wewnątrz powstającej kształtki, która potem nie nadawałaby się do użytku. Ponieważ kopolimer (met)akrylanowy ma temperaturę zeszklenia w pobliżu 50°C, składników niskowrzących nie można usunąć przez zwykłe suszenie w podwyższonej temperaturze, ponieważ mogłoby to spowodować niepożądane spieczenie kopolimeru lub utworzenie z niego błonki.

Dlatego odgazowanie przeprowadza się korzystnie przez suszenie wytłoczeniowe za pomocą wytłaczarki ze strefą odgazowania lub za pomocą urządzenia do odlewania wtryskowego z formą wtryskową posiadającą na wejściu otwór odgazowania.

Otrzymany przez suszenie wytłoczeniowe w wytłaczarce ze strefą odgazowania, odgazowany materiał wytłoczony można bez dalszych etapów procesu doprowadzić bezpośrednio do wtryskarki w celu usunięcia składników niskowrzących i bezpośrednio przetwarzać w kształtki.

Przy odgazowaniu we wtryskarce z istniejącym otworem odgazowania w cylindrze wtryskowym odgazowanie następuje przed wtłoczeniem roztopionego tworzywa sztucznego w formę wtryskową za pomocą wymienionego otworu odgazowania w cylindrze wtryskowym.

Etap C)

Następnie przeprowadza się wtryskiwanie roztopionej i odgazowanej mieszaniny we wnękę formy wtryskowej, przy czym ta wnęka ma temperaturę co najmniej 10°C, korzystnie co najmniej 12°C, szczególnie korzystnie co najmniej 15°C, zwłaszcza co najmniej 25°C lub nawet co najmniej 35°C

PL 198 604 B1 poniżej temperatury zeszklenia kopolimeru (met)akrylanowego, ochładza się roztopioną mieszaninę i wyjmuje się otrzymaną kształtkę z formy.

Termoplastyczne przetwarzanie przeprowadza się w znany sposób za pomocą wtryskarki przy temperaturze 80-220°C, zwłaszcza 120-160°C i przy ciśnieniu 60-400 bar, zwłaszcza 80-120 bar.

Temperatura formy przy temperaturze zeszklenia stosowanych kopolimerów (met)akrylanowych, np. 40-80°C, jest odpowiednio niższa, np. wynosi najwyżej 30°C lub 20°C, tak że kopolimer już po krótkim czasie od wtrysku w formę krzepnie i można gotową kształtkę wyjąć z formy.

Kształtki można wyjmować z wnęki formy wtryskowej bez pękania i mają one równomierną zwartą powierzchnię bez wad. Kształtkę tę charakteryzuje obciążalność mechaniczna lub sprężystość i odporność na pękanie.

Ma ona w szczególności udarność według ISO 179 zmierzoną na kształtkach próbnych co najmniej 1,0 kJ/m², korzystnie co najmniej 1,5 kJ/m², szczególnie korzystnie co najmniej 2,0 kJ/m².

Odporność na zmiany kształtu pod wpływem ciepła VST (A10), mierzona na kształtkach próbnych według ISO 306, leży w przybliżeniu w zakresie 30-60°C.

Kształtki otrzymane według wynalazku mogą przykładowo mieć kształt kapsułki, części kapsułki, np. połowy kapsułki, albo kształt kapsułki wtykowej, która służy jako pojemnik na farmaceutyczną substancję czynną. Można ją przykładowo napełniać substancjami czynnymi zawartymi w spoiwie, tworzącymi granulki, a następnie obie części kapsułki łączy się ze sobą przez klejenie, zgrzewanie laserem, ultradźwiękami lub mikrofalami, albo przez połączenie zatrzaskowe.

Tym sposobem można według wynalazku łączyć ze sobą również kapsułki z różnych materiałów (np. z żelatyny, odwodnionej skrobi, HPMC lub innych metakrylanów). Kształtka może być zatem również częścią jednostki dozującej.

Możliwe są również inne kształty, takie jak kształty tabletkowe lub soczewkowe. Mieszanina stosowana do odlewania wtryskowego zawiera już przy tym substancję czynną farmaceutycznie. W końcowej postaci substancja czynna jest możliwie równomiernie rozprowadzona w postaci krystalicznej (Solid Dispersion) lub w postaci rozpuszczonej (Solid Solution).

Przykłady

P r z y k ł a d 1: Kształtka rozpuszczalna w soku żołądkowym (odgazowanie w wytłaczarce)

W wytłaczarce dwuślimakowej (Leistritz LMS 30.34) wytworzono mieszaninę według wynalazku.

Za pomocą grawimetrycznego urządzenia dozującego do strefy wejściowej wytłaczarki dwuślimakowej dozowano 10 kg granulatu kopolimeru metakrylanowego z 25% wag. metakrylanu metylu, 25% wag. metakrylanu butylu i 50% wag. metakrylanu dimetyloaminoetylowego (EUDRAGIT® E100) na godzinę. Za pomocą dalszego grawimetrycznego urządzenia dozującego dozowano dodatkowo ciągle do strefy wlotowej wytłaczarki dwuślimakowej 20% wag. talku (środek suszący) oraz 0,25% wag. alkoholu stearylowego (środek antyadhezyjny).

Przy prędkości obrotowej ślimaka 120 obr/min składniki zostały wprowadzone do wytłaczarki, polimer został splastyfikowany, a talk został równomiernie wymieszany z roztopionym materiałem. Ustawiona temperatura roztopionego materiału wynosiła 160°C. Za połową całej długości wytłaczarki dwuślimakowej w ściance cylindra usytuowany jest otwór, poprzez który za pomocą pompy membranowej dopompowuje się cytrynian trietylowy w ilości 5% wag. w odniesieniu do polimeru. Za strefą mieszania, przeznaczoną do ujednorodnienia mieszaniny, w cylindrze ślimaka wykonany jest otwór odgazowania połączony z otoczeniem. Można zaobserwować, że ze strefy odgazowania uchodzi para.

Za pomocą dyszy z wytłaczarki ukształtowane zostały cztery pasma, które były przeciągane po chłodzonej blasze i cięte na granulat. Zmierzono zawartość wilgoci (według K. Fischera) w otrzymanym granulacie. Wynosiła ona 0,05%. Kontrola granulatu wyjściowego bez wytłaczania wykazała 0,94% wody.

W celu polepszenia właściwości płynięcia i zmniejszenia kleistości granulat po dodaniu 0,05% talku intensywnie mieszano w mieszalniku bębnowym, tak że ziarna granulatu miały powierzchnię pokrytą pudrem.

Przetwarzanie wtryskowe otrzymanego granulatu:

Otrzymaną mieszaninę wprowadzono do leja wtryskarki (Arburg Allrounder 221-55-250) i uformowano wtryskowe kształtki.

Na wtryskarce ustawiono następujące temperatury: strefa 1 (strefa wejściowa): 70°C, strefa 2: 120°C, strefa 3: 160°C, strefa 4: 160°C, strefa 5 (dysza): 130°C. Ciśnienie wtrysku 60 bar, dotłaczanie: 50 bar, ciśnienie spiętrzenia: 5 bar. Temperatura formy: 17°C.

PL 198 604 B1

Jako kształtki formowano wtryskowe płytki 60 x 45 x 1 mm. Płytki można było wytworzyć bez smug z gładką powierzchnią pozbawioną wad. Płytki te dawały się łatwo odkształcać i miały stabilny kształt geometryczny.

P r z y k ł a d 2: (przykład porównawczy)

Mieszaninę wytworzono jak opisano w przykładzie 1, przy czym otwór odgazowania przy końcu wytłaczarki został zamknięty. W granulacie otrzymanym z wytłaczarki stwierdzono zawartość wilgoci 0,63%.

Granulat, jak w przykładzie 1, doprowadzono do wtryskarki i przetwarzano zachowując ustawienie parametrów.

Otrzymane kształtki miały smugi i wady powierzchni i nie spełniały wymagań.

Po wytworzeniu siedmiu kształtek wystąpiły problemy z wprowadzaniem granulatu do wtryskarki. Można było stwierdzić, że w obszarze wejściowym ślimaka zgromadziła się skroplona wilgoć, co doprowadziło do przerwania doprowadzania materiału stałego.

P r z y k ł a d 3: (przykład porównawczy, bez środka suszącego)

Podobnie jak opisano w przykładzie 1 mieszaninę wytworzono jedynie z dodatkiem 0,25% wag. alkoholu stearylowego, ale bez środka suszącego. Otrzymany granulat, jak opisano w przykładzie 1, doprowadzono do wtryskarki i przetwarzano. Nie można było wytworzyć kształtki. Płytki kleiły się w formie wtryskowej i nie można ich było wyjąć.

P r z y k ł a d 4: odgazowanie we wtryskarce

Wytworzono mieszaninę, jak opisano w przykładzie 1, przy czym otwór odgazowania był zamknięty. Według K. Fischera zmierzona zawartość wilgoci w otrzymanym granulacie wynosiła 0,57%. We wtryskarce zespół wtryskowy zastąpiono zespołem z otworem odgazowania w cylindrze ślimaka. Granulat można było bez problemu przetwarzać w kształtki.

P r z y k ł a d 5:

Wytworzono mieszaninę, jak opisano w przykładzie 1. Za pomocą wtryskarki (Modell Boy micro 22) uformowano wtryskowo w formie wtryskowej kapsułki o długości 16 mm, przeciętnej średnicy zewnętrznej 6,8 mm, która aż do zamkniętego końca zwęża się do 4 mm i o grubości ścianki 0,6 mm.

Po wtryśnięciu roztopionego materiału i po czasie dotłaczania 6 s oraz po czasie chłodzenia 18 s formę otworzono i wyjęto kapsułki, kapsułki można było wyjąć z formy bez pęknięcia. Otrzymano mechanicznie stabilne kapsułki od nieprzezroczystych do biało zabarwionych.

Sprawdzanie rozpuszczalności wytworzonych kapsułek w soku żołądkowym

Wytworzone kapsułki zbadano pod względem zdolności rozpuszczania zgodnie z Pharm. Eur. w aparacie Paddle'a przy prędkości obrotowej 100 obr/min. W sztucznym soku żołądkowym (0,1 n kwasu solnego, pH 1,2) kapsułka rozpuszcza się po 2 h. W zdemineralizowanej wodzie zaobserwowano tylko niewielkie spęcznienie połączone z białawym zmętnieniem, natomiast w buforowym roztworze fosforanowym o wartości współczynnika pH 7,5 po 2 h nie stwierdzono żadnej zmiany.

Claims

1. Sposób wytwarzania kształtek przez formowanie wtryskowe, znamienny tym, że

a) roztapia się kopolimer (met)akrylanowy, który złożony jest z 30-80% wag. rodnikowo spolimeryzowanych estrów alkilowych C1-C4 kwasu akrylowego lub metakrylowego i 70-20% wag. monomeru (met)akrylanowego z trzeciorzędową grupą amonową w reszcie alkilowej, przy czym kopolimer (met)akrylanowy występuje w mieszaninie z 1-70% wag. zmiękczacza i środka suszącego w stosunku od 1:1 do 1:20, przy czym stosuje się co najmniej 1% wag. zmiękczacza oraz 0,05-5% wag. środka antyadhezyjnego, a ponadto w mieszaninie zawarte są ewentualnie dodatkowo dalsze konwencjonalne dodatki lub środki pomocnicze i ewentualnie farmaceutyczna substancja czynna, a mieszanina przed roztopieniem ma zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C wynoszącą powyżej 0,5% wag.,

b) odgazowuje się mieszaninę w stanie termoplastycznym przy temperaturze co najmniej 120°C, przez co zawartość niskowrzących składników o ciśnieniu pary co najmniej 1,9 bar przy 120°C obniża się do najwyżej 0,5% wag. i

c) wtryskuje się roztopioną i odgazowaną mieszaninę we wnękę formy wtryskowej, przy czym wnęka formy ma temperaturę, która jest co najmniej 10°C mniejsza od temperatury zeszklenia kopolimeru (met)akrylanowego, chłodzi się roztopioną mieszaninę i wyjmuje się otrzymane kształtki z formy.

PL 198 604 B1

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odgazowanie b) przez suszenie przy wytłaczaniu przeprowadza się za pomocą wytłaczarki ze strefą odgazowania lub za pomocą wtryskarki z otworem odgazowania usytuowanym w cylindrze wtryskowym przed formą wtryskową.

3. Kształtka wtryskowa wytworzona sposobem według zastrz. 1, albo 2.

4. Kształtka według zastrz. 3, znamienna tym, że ma udarność według ISO 179 co najmniej 1,5 kJ/m².

5. Kształtka według zastrz. 3, albo 4, znamienna tym, że chodzi tu o kapsułkę, część kapsułki lub część jednostki dozowania.

6. Kształtka według zastrz. 3, albo 4, znamienna tym, że zawiera substancję czynną farmaceutycznie.

7. Zastosowanie kształtki według zastrz. 3-6 w charakterze zbiornika lub nośnika substancji czynnej farmaceutycznie.