EP2124887A2 - Beta-lactam-haltige formulierungen mit erhöhter stabilität in wässriger lösung - Google Patents

Beta-lactam-haltige formulierungen mit erhöhter stabilität in wässriger lösung

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EP2124887A2
EP2124887A2 EP08701052A EP08701052A EP2124887A2 EP 2124887 A2 EP2124887 A2 EP 2124887A2 EP 08701052 A EP08701052 A EP 08701052A EP 08701052 A EP08701052 A EP 08701052A EP 2124887 A2 EP2124887 A2 EP 2124887A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
urea
formulation according
water
amoxicillin
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP08701052A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Mertin
Bernd Bigalke
Franz Pirro
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Bayer Animal Health GmbH
Original Assignee
Bayer Animal Health GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the invention relates to novel formulations for dissolution in water which contain a ⁇ -lactam antibiotic and urea and whose pH after dissolution of the formulation in water is in the range from 4.5 to 8.
  • the formulations are particularly suitable for the treatment of bacterial diseases in animals.
  • antibiotics are often dissolved in drinking water to ensure a simple and safe application.
  • penicillin amoxicillin is of great importance.
  • Corresponding amoxicillin preparations are available in the market, e.g. Vetrimoxin (Ceva), Suramox 50 (Virbac) and Amoxinsol 50 (vetoquinol).
  • the active ingredient in a concentration of 100 - 300 ppm dissolved in drinking water and fed into the water supply of livestock.
  • a more modern type of drinking water application is the production of an active ingredient-containing concentrate, which is supplied by a metering pump continuously the water supply to the animals. For example, however, the production of such a concentrate with more than 0.3% m / V amoxicillin is not readily possible due to the low basal solubility of amoxicillin in water.
  • amoxicillin can be solubilized as a substance having an acidic carboxylic function and a basic amine function by the addition of equivalent amounts of acid or base.
  • Figure 1 illustrates the solubility of amoxicillin as a function of pH.
  • the solubility of amoxicillin can be significantly increased.
  • amoxicillin is extremely susceptible to hydrolysis. Limited stabilization is possible by choosing an optimized pH range, which in the case of amoxicillin is approximately between pH 5.0 and 7.0. By setting in this pH range, sufficient stability in drinking water is given.
  • solubility of amoxicillin is limited here, use as a concentrate (> 0.3% m / V) is not feasible so far.
  • ⁇ -lactams hydrolytically degrade in an aqueous environment to form oligomers. For this reason, the relative rate of degradation depends on the concentration (2nd order reaction), which further reduces the stability of a concentrate.
  • hydrotropy is the phenomenon that a poorly soluble substance in the presence of a second component, which itself no Solvent is water-soluble.
  • Substances which cause such solubility improvement are termed hydrotropes or hydrotropes. They act as solubilizers with different mechanisms of action. For example, urea or N-methylacetamide increase the solubility by a structure-breaking effect, in which the water structure in the vicinity of the hydrophobic group of a poorly soluble substance is degraded.
  • Urea also improved the solubility and dissolution rate of ampicillin in water (Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Seiles E, Effect of coadjuvants in the dissolution rate of oral ampicillin, Ciencia & Industria Farmaceutica (1979), 11 (4), 175-80 ) and ampicillin bioavailability in rabbits (Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Seiles E, Effects of coadjuvants on the bioavailability of oral ampicillin: urea, Part II; Farmacia Clinica (1984), 1 (8), 639-43); 645-7, 649-52).
  • the dissolution rate of ampicillin in artificial gastric or intestinal fluid could be further improved by solid dispersion in polyethylene glycol 4000 or 6000, urea or citric acid (Singhai SC, Mathur VB, Dissolution characteristics of ampicillin solid dispersions, Indian Drugs (1979), 16 (FIG. 10), 236-8).
  • Machida et al. JP 02124823, JP 02124822 described mixtures of cephalosporins with arginine, lysine, histidine, ornithine, citrulline, their hydrochlorides, hydroxyproline, sodium chloride, potassium chloride, urea, nicotinamide, sodium benzoate, sodium salicylate, and / or taurine.
  • Scharland (DE 2433424) investigated the in vitro release of urea-containing tablets with ⁇ -lactams, without, however, having quantified the effect of the urea on the release rate. The urea was pretreated with methylene chloride.
  • FIG. 3 shows the heat of reaction of a 1: 1 mixture of amoxicillin / K-clavulanate 4: 1 and urea in comparison to the two pure substances.
  • the area under the curve is a measure of the extent of an exothermic decomposition reaction.
  • the invention therefore relates to formulations for dissolution in water which contain a ⁇ -lactam antibiotic and urea, the pH after dissolution of the formulation in water being in the range from 4.5 to 8.
  • the dissolution rate of the ⁇ -lactam may be too low depending on the concentration under practical conditions.
  • the ⁇ -lactam can first be dissolved with a base as a salt. Subsequently, the pH of the stability optimum is then adjusted with an acid or an acid-supplying substance. The urea in this case prevents the precipitation of the ⁇ -lactam.
  • the preparations according to the invention are very palatable after preparation of ready-to-drink solutions and that an increase in the weight gain of the animals can generally be ascertained after administration.
  • the system according to the invention therefore consists of one or more ⁇ -lactam active substance (s) and urea.
  • a base and an acid or an acid-donating substance may be added.
  • use is made of a substance which only gradually forms an acid; so it is possible to dissolve all components in water at the same time. Under the influence of the base, the ⁇ -lactam first dissolves, and the simultaneous onset of acid release then leads to an adjustment of the pH to the desired stability optimum of the ⁇ -lactam.
  • the formulations are adjusted so that the pH of the aqueous solution prepared therewith is in the range of 4.5 to 8, preferably 5 to 7, particularly preferably 5.5 to 6.5.
  • ⁇ -lactam active ingredient there may be used, for example, amoxicillin, ampicillin, azidocillin, azlocillin, aztreonam, benzylpenicillin, carbenicillin, cefaclor, cefadroxil, cefalexin, cefamandol, cefazolin, cefepim, cefixime, cefotaxime, cefotiam, cefoxitin, cefpodoxime, ceftazidime, ceftibuten , Ceftriaxone, cefuroxime, cephaloridine, clavulanic acid, dicloxacillin, ertapenem, flucloxacillin, imipenem, latamoxef, loracarbef, meropenem, mezlocillin, oxacillin, phenoxymethylpenicillin, oxacillin, piperacillin, propicillin, sulbactam, sultam,
  • Clavulanic acid particularly preferred is amoxicillin.
  • the per se known and proven active ingredient combination of amoxicillin (in particular in the form of its trihydrate) and clavulanic acid (in particular in the form of its potassium salt) is used.
  • the mixing ratio of amoxicillin / clavulanic acid, expressed as a mass ratio, is from 10: 1 to 1: 1, preferably from 8: 1 to 2: 1, more preferably from 4: 1 to 2: 1.
  • ⁇ -lactam active substances can also be used in the form of their pharmaceutically acceptable salts or esters or else as solvates, in particular hydrates, of the free acids, salts or esters.
  • the concentration of the ⁇ -lactam active ingredients in the formulations according to the invention is usually from 0.5 to 20% m / m, preferably from 1 to 10% m / m, particularly preferably from 3 to 10% m / m.
  • the concentration of the ⁇ -lactam active ingredients in the aqueous solutions prepared from the formulations according to the invention is usually from 0.01 to 10% m / V, preferably from 0.1 to 10% m / V, particularly preferably from 0.5 to 5 % m / V (% m / V means g / 100 ml solution)
  • Urea is usually used in the formulations according to the invention in a concentration of 50-99% m / m, preferably 70-95% m / m and particularly preferably 80-95% m / m. If an aqueous concentrate is prepared therefrom, the urea concentration is usually 1 to 90% m / V, preferably 10 to 60% m / V and particularly preferably 30 to 50% m / V, based on the aqueous solution.
  • arginine calcium carbonate, calcium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium hydrogenphosphate, potassium hydroxide, potassium phosphate, lysine, meglumine, morpholine, sodium acetate, sodium ascorbate, sodium benzoate, sodium borate, sodium butyrate, sodium caprate, sodium carbonate, sodium citrate, sodium formate, sodium gluconate, sodium glutamate , Sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, sodium hydroxide, sodium lactate, sodium malate, sodium maleate, sodium oxalate, sodium phosphate, sodium propionate, sodium pyruvate, sodium salicylate, sodium succinate, sodium tartrate, piperidine, triethylamine, trometamol.
  • Arginine, potassium carbonate, lysine, meglumine, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium phosphate and trometamol are preferred here.
  • acids which can be used are: adipic acid, formic acid, malic acid, ascorbic acid, aspartic acid, benzoic acid, succinic acid, boric acid, pyruvic acid, butyric acid, caproic acid, citric acid, acetic acid, galacturonic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, gulonic acid, maleic acid, malonic acid, mannuronic acid, lactic acid , Oxalic acid, phosphoric acid, phthalic acid, propionic acid, nitric acid, hydrochloric acid, Sulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid, tartaric acid.
  • esters, lactones, anhydrides can be used, for example, galacturonolactone, gluconolactone, glucuronolactone, gulonolactone, lactide, maleic anhydride, mannuronolactone, phthalic anhydride
  • acid derivatives which release the acid with a delay preference is given to using acid derivatives which release the acid with a delay; these are in particular lactones, for example, it is possible to use: galacturonolactone, gluconolactone, glucuronolactone, gulonolactone, lactide or mannuronolactone.
  • Glucono- ⁇ -lactone D-gluconic acid 5-lactone, which hydrolyzes slowly to gluconic acid in water, is particularly preferred.
  • the formulations according to the invention can be divided into two components according to a preferred embodiment: One component contains the beta-lactam and optionally the base or the acid-forming substance.
  • the other component contains the urea as well as the acid or the acid-forming substance (if the first component contains the base) or optionally the base (if the first component contains the acid-forming substance).
  • Preferred as two-component systems are the embodiments in which acid or acid-generating substance and base are separated. To prepare the aqueous solution, both components are dissolved in water.
  • formulations with acid-releasing substances are also very suitable for one-component systems.
  • the formulations according to the invention or the components are preferably in solid form before dissolution in water, eg. B. as a powder, granules, pellets or tablet.
  • the formulations or the components are usually prepared by mixing the constituents and optionally further processing such as milling, granulation, tableting or the like in a manner known per se.
  • To prepare a ready-to-use agent the formulations are usually dissolved in water so that the ⁇ -lactam concentration is in the range of 0.01 to 0.1% m / V. Often, however, a concentrate is prepared by dissolving in water, which then - -
  • concentration of ⁇ -lactam in a concentrate is usually in the range 0.5 to 10% m / V.
  • the antibacterial effect of ⁇ -lactams is known per se.
  • the formulations according to the invention or the aqueous solutions obtainable therefrom can be used accordingly.
  • formulations according to the invention and the aqueous solutions obtainable therefrom are generally suitable for use in humans and animals. They are preferably used in animal husbandry and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals.
  • the livestock and breeding animals include mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon and birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and bird species for home and zoo keeping.
  • mammals such as e.g. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as e.g. Mink, chinchilla, raccoon and birds such as e.g. Chickens, geese, turkeys, ducks, pigeons and bird species for home and zoo keeping.
  • Laboratory and experimental animals include mice, rats, guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.
  • the hobby animals include rabbits, hamsters, guinea pigs, mice, horses, reptiles, corresponding birds, dogs and cats.
  • fish are called, namely useful, breeding, aquarium and ornamental fish of all ages, living in fresh and salt water.
  • the application can be both prophylactic and therapeutic.
  • formulations described herein are usually preferably administered orally after dissolution in water and optionally further dilution.
  • amoxicillin trihydrate / potassium clavulanate 4 1 (mixture of amoxicillin trihydrate and clavulanate corresponding to a mass ratio of 4 parts amoxicillin anhydrous and 1 part clavulanic acid) and 13 g gluconolactone on the one hand and 4.0 g sodium carbonate and 400 g urea on the other mixed and combined with water to a final volume of 1000 ml dissolved.
  • the result is a concentrate with 2% m / V amoxicillin (anhydrous) and 0.5% m / V clavulanic acid.
  • FIG. 5 and FIG. 6 show the active ingredient stability of Examples 2 and 4-7. - -
  • Examples 10 and 11 according to the invention have a higher drinking water consumption and thus a better palatability than drug-free urea solutions or non-medicated drinking water.
  • FIG. 8 shows that the weight gain of the turkeys with the administration of the inventive examples 10 and 11 is also increased.
  • FIG. 2 Stability of amoxicillin as a function of the pH
  • FIG. 3 Microcalorimetric analysis of amoxicillin / K-clavulanate (4: 1), urea and an amoxicillin / K-clavulanate / urea mixture (mixing ratio 1: 1)
  • FIG. 4 Influence of urea on the stability of a 0.3% strength solution of amoxicillin / K-clavulanate 4: 1 in water, pH 6.5
  • FIG. 5 Stability of amoxicillin in aqueous solution at room temperature according to Examples 2 and 4-7
  • FIG. 6 Stability of clavulanic acid in aqueous solution at room temperature in accordance with Examples 2 and 4-7

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Formulierungen zur Auflösung in Wasser, die ein ß-Lactam-Antibiotikum und Harnstoff enthalten und deren pH-Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser im Bereich von 4,5 bis 8 liegt. Die Formulierungen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Tieren gegen bakterielle Erkrankungen.

Description

ß-Lactam-haltige Formulierungen mit erhöhter Stabilität in wässriger Lösung
Die Erfindung betrifft neue Formulierungen zur Auflösung in Wasser, die ein ß-Lactam- Antibiotikum und Harnstoff enthalten und deren pH-Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser im Bereich von 4,5 bis 8 liegt. Die Formulierungen eignen sich insbesondere zur Behandlung bakterieller Erkrankungen bei Tieren.
Zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Nutztieren, insbesondere Geflügel, Schweine und Kälber, werden Antibiotika häufig im Trinkwasser aufgelöst, um eine einfache und sichere Applikation zu gewährleisten. Unter den dabei verwendeten Wirkstoffen hat das Penicillin Amoxicillin eine große Bedeutung. Entsprechende Amoxicillin-Präparate sind auf dem Markt verfügbar, z.B. Vetrimoxin (Ceva), Suramox 50 (Virbac) und Amoxinsol 50 (Vetoquinol). Bei diesen Präparaten wird der Wirkstoff in einer Konzentration von 100 - 300 ppm in Trinkwasser gelöst und in die Wasserversorgung der Nutztiere eingespeist. Eine modernere Art der Trinkwasserapplikation ist die Herstellung eines wirkstoffhaltigen Konzentrates, welches durch eine Dosierpumpe kontinuierlich der Wasserversorgung der Tiere zugeführt wird. Beispielsweise ist jedoch die Herstellung eines solchen Konzentrates mit mehr als 0,3% m/V Amoxicillin aufgrund der geringen Basallöslichkeit von Amoxicillin in Wasser nicht ohne weiteres möglich.
Amoxicillin kann jedoch als Substanz mit einer sauren Carboxylfunktion und einer basischen Aminfunktion durch Zugabe äquivalenter Mengen Säure oder Base in Lösung gebracht werden. Figur 1 stellt die Löslichkeit von Amoxicillin in Abhängigkeit vom pH-Wert dar.
Durch Einstellung des pH-Wertes auf einen sauren (pH < 3) bzw. basischen (pH > 7) Bereich kann die Löslichkeit von Amoxicillin deutlich erhöht werden. Allerdings ist Amoxicillin, wie auch andere ß-Lactam-Antibiotika äußerst hydrolyseempfindlich. Eine begrenze Stabilisierung ist durch Wahl eines optimierten pH-Bereichs möglich, der im Falle des Amoxicillins etwa zwischen pH 5,0 und 7,0 liegt. Durch Einstellung in diesen pH-Bereich ist eine ausreichende Stabilität in Trinkwasser gegeben. Da allerdings hier die Löslichkeit von Amoxicillin begrenzt ist, ist eine Anwendung als Konzentrat (> 0,3% m/V) bislang nicht realisierbar.
ß-Lactame bauen in wässriger Umgebung hydrolytisch unter Bildung von Oligomeren ab. Aus diesem Grund ist die relative Abbaugeschwindigkeit von der Konzentration abhängig (Reaktion 2. Ordnung), wodurch die Stabilität eines Konzentrates weiter verringert wird.
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe in Wasser durch Zusatz hydrotroper Substanzen verbessert werden kann. Unter Hydrotropie versteht man das Phänomen, dass eine schwerlösliche Substanz in Gegenwart einer zweiten Komponente, die selbst kein Lösemittel darstellt, wasserlöslich wird. Substanzen, die eine derartige Löslichkeitsverbesserung bewirken, werden als Hydrotrope oder Hydrotropika bezeichnet. Sie wirken als Lösevermittler mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen. So steigern z.B. Harnstoff oder N-Methylacetamid die Löslichkeit durch einen Struktur brechenden Effekt, bei dem die Wasserstruktur in der Umgebung der hydrophoben Gruppe eines schwerlöslichen Stoffes abgebaut wird.
Die Verbesserung der Löslichkeit sowie der Lösungsgeschwindigkeit von ß-Lactam-Antibiotika durch den Zusatz von Harnstoff ist beschrieben worden. So gelang es Kwon et al. durch Zusatz von Natriumascorbat, Ascorbinsäure und Harnstoff die Löslichkeit des Cefalosporins 7-ß-[(2)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(2,3-cyclopenteno-4-carbamoyl-l-pyridinium)- methyl]-3-cephem-4-carboxylat-sulfat (CKD-604) zu verbessern (Kwon SY, Shin HJ, Kim CK; Physicochemical characteristics of Cephalosporin derivative, CKD-604: stabilization and solubilization in aqueous media; Yakche Hakhoechi (1999), 29(3), 205-210). Harnstoff verbesserte auch die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von Ampicillin in Wasser (Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Seiles E; Effect of coadjuvants in the dissolution rate of oral ampicillin; Ciencia & Industria Farmaceutica (1979), 11(4), 175-80) sowie die Ampicillin-Bioverfügbarkeit im Kaninchen (Jimenez FA, Sanchez-Morcillo J, Seiles E; Effects of coadjuvants on the bioavailability of oral ampicillin: urea. Part II; Farmacia Clinica (1984), 1(8), 639-43, 645-7, 649- 52). Die Lösungsgeschwindigkeit von Ampicillin in künstlichem Magen- oder Darmsaft konnte ferner durch eine feste Dispersion in Polyethylenglykol 4000 bzw. 6000, Harnstoff oder Zitronensäure verbessert werden (Singhai SC, Mathur VB; Dissolution characteristics of ampicillin solid dispersions; Indian Drugs (1979), 16(10), 236-8). Machida et al. (JP 02124823, JP 02124822) beschrieben Mischungen von Cefalosporinen mit Arginin, Lysin, Histidin, Ornithin, Citrullin, deren Hydrochloride, Hydroxyprolin, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Harnstoff, Nicotinamid, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, und /oder Taurin. Scharland (DE 2433424) untersuchte die In- vitro-Freisetzung harnstoffhaltiger Tabletten mit ß-Lactamen, ohne jedoch den Einfluss des Harnstoffs auf die Freisetzungsgeschwindigkeit quantifiziert zu haben. Der Harnstoff wurde dabei mit Methylenchlorid vorbehandelt.
Harnstoff vermindert jedoch die Stabilität von ß-Lactam-Antibiotika. Beispielsweise verfärben sich Amoxicillin/K-clavulanat-Mischungen mit Harnstoff schon bei Raumtemperatur innerhalb kurzer Zeit braun. Diese Inkompatibilität wird auch in mikrokalorimetrischen Untersuchungen derartiger Mischungen deutlich. Figur 3 zeigt die Wärmetönung einer l :l-Mischung aus Amoxicillin/K- clavulanat 4:1 und Harnstoff im Vergleich zu den beiden Reinsubstanzen. Die Fläche unter der Kurve ist ein Maß für den Umfang einer exothermen Zersetzungsreaktion.
Überraschenderweise wurde nun aber gefunden, dass die Instabilität solcher harnstoffhaltiger ß- Lactam-Antibiotika-Formulierungen in wässriger Lösung geringer ist als erwartet. Beispielsweise ist Amoxicillin in einer wässrigen AmoxiClav-Lösung, welche 40% Harnstoff enthält, zwar instabiler als in einer entsprechenden Lösung ohne Harnstoff. Dennoch ist die Stabilität mit einem Wirkstoffverlust von unter 10% innerhalb von 24 Stunden erheblich besser als die mikrokalorimetrischen Untersuchungen erwarten ließen. Die Stabilität der Clavulansäure wurde sogar durch den Harnstoff überhaupt nicht beeinträchtigt (Figur 4).
Die Erfindung betrifft daher Formulierungen zur Auflösung in Wasser, die ein ß-Lactam- Antibiotikum und Harnstoff enthalten, wobei der pH- Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser im Bereich von 4,5 bis 8 liegt.
Trotz der löslichkeitsverbessernden Wirkung des Harnstoffs kann die Lösungsgeschwindigkeit des ß-Lactams je nach Konzentration unter Praxisbedingungen zu gering sein. In diesem Fall kann das ß-Lactam zunächst mit einer Base als Salz gelöst werden. Anschließend wird dann mit einer Säure oder einer säureliefernden Substanz auf den pH-Wert des Stabilitätsoptimums eingestellt. Der Harnstoff verhindert in diesem Fall die Präzipitation des ß-Lactams.
Es wurde darüber hinaus gefunden, dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen nach Herstellung trinkfertiger Lösungen sehr gut palatabel sind und dass nach Verabreichung in der Regel eine Erhöhung der Gewichtszunahme der Tiere festgestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße System besteht daher aus einem oder mehreren ß-Lactam-Wirkstoff(en) sowie Harnstoff. Zur Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit kann eine Base und eine Säure bzw. eine säureliefernde Substanz zugefügt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Substanz, die nur allmählich eine Säure bildet; so ist es möglich, alle Komponenten gleichzeitig in Wasser zu lösen. Unter dem Einfluss der Base löst sich zunächst das ß-Lactam auf, die gleichzeitig beginnende Säurefreisetzung führt dann zu einer Einstellung des pH- Wertes auf das gewünschte Stabilitätsoptimum des ß-Lactams.
Die Formulierungen werden so abgestimmt, dass der pH-Wert der damit hergestellten wässrigen Lösung im Bereich 4,5 bis 8, bevorzugt 5 bis 7, besonders bevorzugt 5,5 bis 6,5 liegt.
Als ß-Lactam- Wirkstoff können beispielsweise verwendet werden: Amoxicillin, Ampicillin, Azidocillin, Azlocillin, Aztreonam, Benzylpenicillin, Carbenicillin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefamandol, Cefazolin, Cefepim, Cefixim, Cefotaxim, Cefotiam, Cefoxitin, Cefpodoxim, Ceftazidim, Ceftibuten, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cephaloridin, Clavulansäure, Dicloxacillin, Ertapenem, Flucloxacillin, Imipenem, Latamoxef, Loracarbef, Meropenem, Mezlocillin, Oxacillin, Phenoxymethylpenicillin, Oxacillin, Piperacillin, Propicillin, Sulbactam, Sultamicillin, Temocillin, Ticarcillin. Bevorzugt sind hierbei Amoxicillin, Ampicillin und - -
Clavulansäure, besonders bevorzugt ist Amoxicillin. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die an sich bekannte und bewährte Wirkstoffkombination aus Amoxicillin (insbesondere in Form seines Trihydrats) und Clavulansäure (insbesondere in Form ihres Kaliumsalzes) eingesetzt. Das Mischungsverhältnis Amoxicillin/Clavulansäure, angegeben als Massenverhältnis, liegt bei 10:1 bis 1 :1, bevorzugt 8:1 bis 2:1, besonders bevorzugt bei 4:1 bis 2:1.
Die ß-Lactam-Wirkstoffe können auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester oder auch als Solvate, insbesondere Hydrate, der freien Säuren, Salze oder Ester eingesetzt werden.
Die Konzentration der ß-Lactam-Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Formulierungen beträgt üblicherweise von 0,5 bis 20% m/m, bevorzugt von 1 bis 10% m/m, besonders bevorzugt von 3 bis 10% m/m.
Die Konzentration der ß-Lactam-Wirkstoffe in den aus den erfindungsgemäßen Formulierungen hergestellten wässrigen Lösungen beträgt üblicherweise von 0,01 bis 10% m/V, bevorzugt von 0,1 bis 10% m/V, besonders bevorzugt von 0,5 bis 5% m/V (% m/V bedeutet g/100 ml Lösung)
Harnstoff wird in den erfindungsgemäßen Formulierungen üblicherweise in einer Konzentration von 50 - 99% m/m, bevorzugt 70 - 95 % m/m und besonders bevorzugt 80 - 95% m/m eingesetzt. Wird daraus ein wässriges Konzentrat hergestellt, beträgt die Harnstoff-Konzentration üblicherweise 1 - 90% m/V, bevorzugt 10 - 60% m/V und besonders bevorzugt 30 - 50% m/V bezogen auf die wässrige Lösung,.
Als Base können beispielsweise verwendet werden: Arginin, Calciumcarbonat, Calciumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogenphosphat, Kaliumhydroxid, Kaliumphosphat, Lysin, Meglumin, Morpholin, Natriumacetat, Natriumascorbat, Natriumbenzoat, Natriumborat, Natriumbutyrat, Natriumcaprat, Natriumcarbonat, Natriumeitrat, Natriumformiat, Natriumgluconat, Natriumglutamat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogen- phosphat, Natriumhydroxid, Natriumlactat, Natriummalat, Natriummaleat, Natriumoxalat, Natriumphosphat, Natriumpropionat, Natriumpyruvat, Natriumsalicylat, Natriumsuccinat, Natriumtartrat, Piperidin, Triethylamin, Trometamol. Bevorzugt sind hierbei Arginin, Kaliumcarbonat, Lysin, Meglumin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat und Trometamol.
Als Säuren können beispielsweise verwendet werden: Adipinsäure, Ameisensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Borsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, Capronsäure, Citronensäure, Essigsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Gulonsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Mannuronsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Phthalsäure, Propionsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Schweflige Säure, Sulfonsäure, Weinsäure. Als säure-freisetzende Derivate können z.B. Ester, Lactone, Anhydride eingesetzt werden, beispielsweise Galacturonolacton, Gluconolacton, Glucuronolacton, Gulonolacton, Lactid, Maleinsäureanhydrid, Mannuronolacton, Phthalsäureanhydrid
Aus den bereits genannten Gründen bevorzugt eingesetzt werden Säurederivate, die die Säure verzögert freisetzen; dies sind insbesondere Lactone, beispielsweise können verwendet werden: Galacturonolacton, Gluconolacton, Glucuronolacton, Gulonolacton, Lactid oder Mannuronolacton. Besonders bevorzugt ist hierbei Glucono-δ-lacton (D-Gluconsäure-5-lacton), welches in Wasser langsam zu Gluconsäure hydrolysiert.
Da der Harnstoff die Stabilität des beta-Lactams beeinträchtigen kann, können die erfindungsgemäßen Formulierungen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform in zwei Komponenten aufgeteilt werden: Eine Komponente enthält das ß-Lactam sowie gegebenenfalls die Base oder die säurebildende Substanz. Die andere Komponente enthält den Harnstoff sowie die Säure bzw. die säurebildende Substanz (falls die erste Komponente die Base enthält) oder gegebenenfalls die Base (falls die erste Komponente die säurebildende Substanz enthält). Es ist allerdings auch möglich, das ß-Lactam mit Säure oder säurebildender Substanz und Base zu mischen und den Harnstoff hiervon zu trennen. Bevorzugt als Zweikomponentensysteme sind jedoch die Ausführungsformen, in denen Säure oder säurebildende Substanz und Base getrennt sind. Zur Herstellung der wässrigen Lösung werden beide Komponenten in Wasser aufgelöst.
Falls eine Säure zu pH- Werteinstellung verwendet wird, ist es bei dem Zweikomponentensystem vorteilhaft, erst die ß-Lactam-Komponente zu lösen und dann die Harnstoff/Säure-Komponente zuzugeben. Sofern die Säure erst zeitverzögert aus einer säurefreisetzenden Substanz gebildet wird, können beide Komponenten ohne weiteres gleichzeitig in Wasser aufgelöst werden.
Sofern eine ausreichende Stabilität des ß-Lactams gegeben ist oder durch andere an sich bekannte Maßnahmen erreicht werden kann, eignen sich Formulierungen mit säurefreisetzenden Substanzen auch sehr gut für Einkomponentensysteme.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen bzw. die Komponenten liegen vor dem Auflösen in Wasser vorzugsweise in fester Form, z. B. als Pulver, Granulat, Pellets oder Tablette vor. Die Formulierungen bzw. die Komponenten werden üblicherweise durch Mischen der Bestandteile und ggf. weitere Bearbeitung wie Mahlen, Granulieren, Tablettieren o. ä. in an sich bekannter Weise hergestellt. Zur Herstellung eines anwendungsfertigen Mittels werden die Formulierungen üblicherweise so in Wasser gelöst, dass die ß-Lactam-Konzentration im Bereich von 0,01 bis 0,1% m/V liegt. Häufig wird jedoch durch Auflösen in Wasser ein Konzentrat hergestellt, welches dann - -
dem Trinkwasser oder der Nahrung zudosiert werden kann. Die ß-Lactam-Konzentration in einem Konzentrat liegt üblicherweise im Bereich 0,5 bis 10 % m/V.
Die antibakterielle Wirkung der ß-Lactame ist an sich bekannt. Die erfindungsgemäßen Formulierungen bzw. die daraus erhältlichen wässrigen Lösungen können entsprechend eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen und die daraus erhältlichen wässrigen Lösungen eignen sich generell für die Anwendung bei Mensch und Tier. Bevorzugt werden sie in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren eingesetzt.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z.B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B. Nerze, Chinchilla, Waschbär sowie Vögel wie z.B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben und Vogelarten für Heim- und Zoohaltung.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Kaninchen, Hamster, Meerschweinchen, Mäuse, Pferde, Reptilien, entsprechende Vogelarten, Hunde und Katzen.
Weiterhin seien Fische genannt, und zwar Nutz-, Zucht-, Aquarien- und Zierfische aller Altersstufen, die in Süß- und Salzwasser leben.
Bevorzugt ist die Anwendung bei Geflügel, beispielsweise Gänse, Enten, Tauben und insbesondere Puten und Hühner, sowie bei Schweinen und Kälbern.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die hier beschriebenen Formulierungen werden üblicherweise nach Auflösung in Wasser und gegebenenfalls weiterer Verdünnung vorzugsweise oral verabreicht.
Beispiele: Beispiel 1
30 g Amoxicillin-Trihydrat/Kaliumclavulanat 4:1 (Mischung von Amoxicillin-Trihydrat und K- clavulanat entsprechend einem Massenverhältnis von 4 Teilen Amoxicillin wasserfrei und 1 Teil Clavulansäure) und 13 g Gluconolacton einerseits sowie 4,0 g Natriumcarbonat und 400 g Harnstoff andererseits werden gemischt und gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 2
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 6,5 g Gluconolacton einerseits sowie 1,3 g Natriumhydroxid und 400 g Harnstoff andererseits werden gemischt und gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 3
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 werden mit 6,0 g tert. Natriumphosphat gemischt. In einem separaten Behälter werden 400 g Harnstoff und 12,5 g Gluconolacton gemischt. Beide Mischungen werden gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 4
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 werden mit 7,0 g Gluconolacton gemischt. In einem separaten Behälter werden 6,4 g Arginin und 400 g Harnstoff gemischt. Beide Mischungen werden gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 5
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 5,4 g Lysin einerseits sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden gemischt und gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 6
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 7,2 g Meglumin einerseits sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 7
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 4,5 g Trometamol einerseits sowie 400 g Harnstoff und 7,0 g Gluconolacton andererseits werden gemeinsam mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 8
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 4,0 g Natriumcarbonat und 13 g Gluconolacton werden gemischt. Diese Mischung wird zusammen mit 400 g Harnstoff mit Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 9
400 g Harnstoff, 6,4 g Arginin und 7,0 g Gluconolacton werden gemischt. Diese Mischung wird zusammen mit 30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4: 1 in Wasser zu einem Endvolumen von 1000 ml gelöst. Es resultiert ein Konzentrat mit 2% m/V Amoxicillin (wasserfrei) und 0,5% m/V Clavulansäure.
Beispiel 10
14,7 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 3,5 g Gluconolacton und 3,2 g Arginin werden gemischt und zusammen mit 200 g Harnstoff in 50 Liter Wasser gelöst. Es resultiert eine trinkfertige Lösung mit 200 ppm Amoxicillin (wasserfrei), 50 ppm Clavulansäure und 4000 ppm Harnstoff.
Beispiel 11
29,4 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1, 7,0 g Gluconolacton und 6,4 g Arginin werden gemischt und zusammen mit 400 g Harnstoff in 50 Liter Wasser gelöst. Es resultiert eine trinkfertige Lösung mit 400 ppm Amoxicillin (wasserfrei), 100 ppm Clavulansäure und 8000 ppm Harnstoff.
Beispiel 12
30 g Amoxicillin-Trihydrat/K-clavulanat 4:1 und 13,5 g Arginin werden gemischt und in 900 ml Wasser gelöst. In einem separaten Behälter werden 400 g Harnstoff und 5,6 g Weinsäure gemischt und der Lösung zugefügt. Mit Wasser wird auf 1000 ml aufgefüllt.
Figur 5 und Figur 6 zeigen die Wirkstoffstabilität der Beispiele 2 und 4 - 7. - -
Biologisches Beispiel
Beispiel A
Akzeptanz Amoxcillin-Trihydrat/Clavulansäure-haltiger Trinkwasserlösungen in Puten
3 Gruppen mit je 80 Puten erhielten über insgesamt 8 Wochen die folgenden Trinkwasserlösungen:
1. Trinkwasser ohne Zusatz
2. 200/50 ppm Amoxicillin/Clavulansäure + 4000 ppm Harnstoff (Beispiel 10)
3. 400/100 ppm Amoxicillin/Clavulansäure + 8000 ppm Harnstoff (Beispiel 11)
4. 4000 ppm Harnstoff
5. 8000 ppm Harnstoff
Über je vier Behandlungsphasen ä zwei Wochen wurde der tägliche Trinkwasserkonsum pro Tiergruppe ermittelt. Dieser ist ein Maß für die Palatabilität der betreffenden Trinkwasserzubereitung. Der Konsum der Amoxicillin/Clavulansäure-haltiger Trinkwasserlösungen durch die Puten ist in Fig. 7 dargestellt.
Die erfindungsgemäßen Beispiele 10 und 11 weisen einen höheren Trinkwasserkonsum und somit eine bessere Palatabilität als wirkstofffreie Harnstoff-Lösungen bzw. nicht-medikiertes Trinkwasser auf.
Fig. 8 zeigt, dass auch die Gewichtszunahme der Puten unter Gabe der erfindungsgemäßen Beispiele 10 und 11 erhöht ist.
Figuren:
Figur 1 : Löslichkeit von Amoxicillin in Abhängigkeit vom pH-Wert
Figur 2: Stabilität von Amoxicillin in Abhängigkeit vom pH- Wert
Figur 3: Mikrokalorimetrische Untersuchung von Amoxicillin/K-clavulanat(4:l), Harnstoff und einer Amoxicillin/K-clavulanat^rl^Harnstoff-Mischung (Mischungsverhältnis 1 :1)
Figur 4: Einfluss von Harnstoff auf die Stabilität einer 0,3%igen Lösung von Amoxicillin/K- clavulanat 4:1 in Wasser, pH 6,5
Figur 5: Stabilität von Amoxicillin in wässriger Lösung bei Raumtemperatur entsprechend den Beispielen 2 und 4 — 7
Figur 6: Stabilität von Clavulansäure in wässriger Lösung bei Raumtemperatur entsprechend den Beispielen 2 und 4 - 7
Figur 7: Konsum Amoxicillin/Clavulansäure-haltiger Trinkwasserlösungen in Puten (n = 240)
Figur 8: Putengewicht nach 57tägiger Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure-haltigen Trinkwasserlösungen und Vergleichlösungen (n = 90)

Claims

Patentansprüche:
I. Formulierungen zur Auflösung in Wasser, die ein ß-Lactam-Antibiotikum und Harnstoff enthalten, wobei der pH- Wert nach Auflösung der Formulierung in Wasser im Bereich von 4,5 bis 8 liegt.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das ß-Lactam-Antibiotikum in Wasser in einer Konzentration von mehr als 0,3% m/V gelöst werden kann.
3. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Base enthalten.
4. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Base und eine Säure oder ein Säurederivat enthalten.
5. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Arginin,
Kaliumcarbonat, Lysin, Meglumin, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumphosphat oder Trometamol ist.
6. Formulierung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Arginin verwendet wird.
7. Formulierung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Säurederivat ein Lacton ist.
8. Formulierung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Lacton Glucono-δ-lacton (D-Gluconsäure-5-lacton) ist.
9. Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als ß- Lactam Amoxicillin verwendet wird.
10. Formulierung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Amoxicillin, insbesondere Amoxicillin-Trihydrat, in Kombination mit Clavulansäure oder einem Clavulansäuresalz enthält.
I 1. Formulierung gemäß Anspruch 1, in Form zweier getrennt verpackter Komponenten, wobei die eine Komponente die Gesamtmenge an ß-Lactam-Antibiotikum und die andere Komponente die Gesamtmenge an Harnstoff enthält.
12. Formulierung gemäß Anspruch 1 1, wobei das ß-Lactam-Antibiotikum mit einem Säurederivat und der Harnstoff mit einer Base kombiniert ist.
13. Formulierung gemäß Anspruch 11, wobei das ß-Lactam-Antibiotikum mit einer Base und der Harnstoff mit einer Säure oder einem Säurederivat kombiniert ist.
14. Formulierung gemäß Anspruch 11, wobei das ß-Lactam-Antibiotikum mit einer Säure oder einem Säurederivat und einer Base kombiniert ist und der Harnstoff separat vorliegt.
15. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 durch Mischen der Bestandteile und gegebenenfalls weitere Bearbeitung.
16. Arzneimittel, enthaltend eine Formulierung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und Wasser.
17. Arzneimittel gemäß Anspruch 16, enthaltend 0,01 bis 10 % (m/V) Amoxicillin.
18. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 16 oder 17, bei dem man eine der Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 in Wasser löst.
19. Verwendung der Formulierungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen.
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