CN114917223B - 一种注射用苯唑西林钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体来说，涉及一种苯唑西林钠药物组合物及其制备方法。苯唑西林钠干粉存在流动性差，与溶剂配伍后易分解。为改善苯唑西林钠的流动性及提高配伍后药液的稳定性，本发明提供一种苯唑西林钠药物组合物，包括苯唑西林钠和碱化剂，苯唑西林钠与碱化剂之间的质量比为50～33.3:1。本发明还提供该种组合物的制备方法，包括：(1)称取无菌苯唑西林钠，粉碎成粒径≤90μm粉末a；(2)称取碱化剂与粉末a混合，得到粉末b；(3)向西林瓶中充入无菌氮气，无菌分装粉末b至干燥的西林瓶中，充入无菌氮气，加塞后压盖。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体来说，涉及一种苯唑西林钠药物组合物及其制备方法。
背景技术
苯唑西林钠为青霉素类抗生素，为繁殖期杀菌剂，通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用。苯唑西林钠不为金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌菌株有效，口服和肌内注射用于轻度感染，静脉注射或静脉滴注用于严重感染。苯唑西林钠用于耐青霉素葡萄球菌引起的各种感染，如败血症、呼吸道感染、软组织感染等，以及由化脓链球菌与耐青霉素球菌所导致的混合感染等。
苯唑西林钠为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭，在水中易溶，在丙酮或丁醇中极微溶解，在乙酸乙酯或石油醚中几乎不溶。苯唑西林钠的结构式如下所示。参考相关文献及标准，注射用苯唑西林钠主要杂质为以下结构，详见表1：
表1注射用苯唑西林钠主要杂质
注射用苯唑西林钠的制备方式主要为将苯唑西林钠干粉分装到西林瓶中，质量标准中对每瓶注射用苯唑西林钠的装量有一定限度要求，中国药典2020版要求装量差异限度不得过±7.0％，对注射用苯唑西林钠0.5g规格，装量范围为0.465g～0.535g，生产过程中，如果超出该范围，则装量检测不合格。对于单粉而言，影响装量的重要因素为原料药的流动性，苯唑西林钠在制备过程中，由于粉碎、整粒操作可能导致粉体的流动性较差，进而导致制剂分装过程中装量超限。
此外，注射用苯唑西林钠与配伍溶剂配伍时，溶液颜色、pH值、有关物质、聚合物、含量等关键质量属性随放置时间的延长而发生明显变化，进一步影响产品质量的有效性和安全性。
因此，有必要对注射苯唑西林钠制剂进行改进，从而提高注射苯唑西林钠的成品率以及药品质量稳定性。
发明内容
本发明的目的在于解决苯唑西林钠流动性差。为了实现上述目的，本发明在注射用苯唑西林钠中加入了碱化剂。该碱化剂可以改善苯唑西林钠流动性。
具体方案为：一种苯唑西林钠药物组合物，包括苯唑西林钠及碱化剂，所述碱化剂为精氨酸、葡甲胺、对氨基苯甲酸钠中的一种或多种，其中苯唑西林钠与碱化剂的质量比为100～12.5:1。
另外，本发明的目的还在于提高苯唑西林钠粉体及其与配伍溶剂配伍后药液的稳定性。
在本发明中，通过进一步地实验研究表明，向苯唑西林钠中加入碱化剂后，还能提高苯唑西林钠粉体及其与配伍溶剂配伍后的稳定性。
因此本发明还提供一种注射用苯唑西林钠制剂，其制剂包括苯唑西林钠，碱化剂，所述碱化剂为精氨酸、对氨基苯甲酸钠中的一种或多种。
进一步地，在本发明的技术方案中，碱化剂优选为精氨酸。
在本发明的实验方案中，苯唑西林与碱化剂的质量比为50～33.3:1。
本发明还提供一种苯唑西林钠药物组合物或其制剂的制备方法，包括以下内容：
(1)称取碱化剂与苯唑西林钠粉末混合，得粉末b；
(2)无菌分装粉末b，氮气保护，密封。
进一步地，在本发明的技术方案中，苯唑西林钠粉末粒径≤90μm。
在本发明的具体实验方案中，制备方法包括以下内容：
(1)称取碱化剂与粉末a混合，得到粉末b；
(2)向西林瓶中充入无菌氮气，无菌分装粉末b至干燥的西林瓶中，充入无菌氮气，加塞后压盖。
其中，苯唑西林钠粉末粒径≤90μm。
本发明的有益效果在于：
1、本发明通过向苯唑西林钠粉体中加入碱化剂，改善了粉体流动性；例如对比例1及实施例1～3，在加入碱化剂后，休止角平均减小了10.8°，卡尔系数平均降低了27.2％。
2、本发明的组合物提高苯唑西林钠的稳定性，例如对比例2及实施例4～6，处方中加入碱化剂后，产品稳定性显著提高，精氨酸和对氨基苯甲酸钠稳定性优于葡甲胺。
3、本发明的组合物提高配伍后药液的稳定性，如对比例3、实施例7～8，在加入碱化剂的配伍溶剂中，有关物质和聚合物显著降低。
4、本发明通过将苯唑西林钠粉体与碱化剂混合后装入西林瓶中，制备方法简单，高效。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，是本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
试验1碱化剂对产品粉体性质的影响
对比例1
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：对粉末a进行粉体学性质检测，平行三次。
实施例1
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：对步骤2中粉末b进行粉体学性质检测，平行三次。
实施例2
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称葡甲胺0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：对步骤2中粉末b进行粉体学性质检测，平行三次。
实施例3
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 对氨基苯甲酸钠 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称对氨基苯甲酸钠0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：对步骤2中粉末b进行粉体学性质检测，平行三次。
对比例1、实施例1-3中样品试验结果如表2所示：
表2粉体学性质结果表
以上试验数据表明，对比例1在无碱化剂加入的情况下，休止角为53.7°，卡尔系数为44.3％，流动性较差；实施例1在加入精氨酸的情况下，休止角为41.7°，卡尔系数为14.9％，流动性较好；实施例2在加入葡甲胺的情况下，休止角为43.3°，卡尔系数为17.7％，流动性较好；实施例3在加入对氨基苯甲酸钠的情况下，休止角为43.7°，卡尔系数为18.7％，流动性较好；即当处方加入碱化剂后，粉体的流动性均有所增加。
试验2碱化剂种类对产品质量的影响(控制环境湿度<15％)
对比例2
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤1中药粉按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例4
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例5
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 葡甲胺 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称葡甲胺0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例6
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 对氨基苯甲酸钠 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称对氨基苯甲酸钠0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
根据药物稳定性试验指导原则，将对比例2，实施例4-6中样品在60±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表3所示：
表3碱化剂种类对产品质量的影响
以上试验数据表明，对比例2在无碱化剂加入的情况下，各关键质量属性变化较大，10天时溶液颜色为Y-3，溶液澄清度较差，浊度为5.90，30天时溶液颜色为Y-8，浊度为20.5，不溶性微粒增加明显，有关物质和聚合物显著增加，苯唑西林钠含量下降至93.2％；实施例4、5、6在对比例2基础上增加碱化剂后，各质量属性均有所改善。其中实施例4及实施例6稳定性趋势相对一致，均优于实施例5。即处方中加入碱化剂后，本品稳定性显著提高，精氨酸和对氨基苯甲酸钠稳定性优于葡甲胺。
试验3碱化剂种类对产品配伍后药液质量的影响(控制环境湿度<20％)
对比例3
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤1中药粉按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
步骤3：将步骤2中样品分别用乳酸林格溶液和5％葡萄糖注射液配伍溶剂稀释至30mg/ml。
实施例7
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
步骤4：将步骤3中样品分别用乳酸林格溶液和5％葡萄糖注射液配伍溶剂稀释至30mg/ml。
实施例8
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 对氨基苯甲酸钠 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称对氨基苯甲酸钠0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
步骤4：将步骤3中样品分别用乳酸林格溶液和5％葡萄糖注射液配伍溶剂稀释至30mg/ml。
将上述样品，室温放置0、8、24h，检测pH、性状、溶液颜色、有关物质，试验结果如表4所示：
表4碱化种类对产品配伍后药液质量的影响
以上试验数据表明，对比例3在无碱化剂加入的情况下，与乳酸林格溶液和5％葡萄糖注射液配伍溶剂后各关键质量属性变化较大，室温放置24小时溶液颜色均由澄清液体变成为Y-1至Y-2之间，pH值分别由4.83降至4.33、4.58降至4.18，有关物质和聚合物显著增加，苯唑西林钠含量分别下降至99.0％和99.1％；实施例7-8在对比例3基础上分别增加精氨酸和对氨基苯甲酸钠后，各质量属性均有所改善。随着放置时间的延长，pH值均有下降趋势，实施例7的pH值相对维持在中性条件(6.94～6.29)，实施例8的pH值相对维持在偏碱性条件(8.04～7.36)，且实施例7有关物质增长趋势优于实施例8，即精氨酸更适宜作为本品的碱化剂。
试验4碱化剂精氨酸用量对产品质量的影响(控制环境湿度<20％)
对比例4
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.005g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.005g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例9
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.010g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.010g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例10
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.015g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.015g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
实施例11
| 组分 | 含量 |
| 苯唑西林钠 | 0.500g |
| 精氨酸 | 0.040g |
具体操作步骤为：
步骤1：称取苯唑西林钠0.500g，粉碎成粒径≤90μm粉末a；
步骤2：称精氨酸0.040g与步骤1中粉末a混合，得到粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入无菌氮气，将步骤2中的粉末b按0.5g/瓶无菌分装至干燥的西林瓶中，再充入无菌氮气，加塞后压盖，即得制剂成品注射用苯唑西林钠100瓶。
根据药物稳定性试验指导原则，将对比例4、实施例9-11中样品在60±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表5所示：
表5精氨酸用量对产品质量的影响
以上试验数据表明，对比例4在苯唑西林钠：精氨酸＝100：1时，各质量属性变化明显，30天溶液颜色为Y-6，溶液澄清度较差，浊度为8.83，不溶性微粒增加明显，有关物质和聚合物显著增加，苯唑西林钠含量稍有下降，为96.6％；实施例9～10中，苯唑西林钠：精氨酸＝50：1～33.3：1，各质量属性明显优于对比例4，且各处方之间质量属性无明显差异；实施例11中，苯唑西林钠：精氨酸＝12.5：1，各质量属性变化相对对比例4更为显著，30天溶液颜色为Y-8，溶液澄清度较差，浊度为16.28，不溶性微粒增加明显，有关物质和聚合物显著增加，苯唑西林钠含量降至94.2％；因此，苯唑西林钠与精氨酸最适宜的质量比为50：1～33.3：1。
综上所述，注射用苯唑西林钠组合物中，最适宜的碱化剂为精氨酸，苯唑西林钠与精氨酸最适宜的质量比为50：1～33.3：1。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施方式只局限于这些说明。对本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种苯唑西林钠药物组合物，由苯唑西林钠及碱化剂组成，所述碱化剂为精氨酸，其中所述苯唑西林钠与精氨酸的质量比为50~33.3:1。
2.一种注射用苯唑西林钠制剂，其特征在于：所述制剂包括权利要求1所述的组合物。
3.权利要求1所述的苯唑西林钠药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下内容：
（1）称取碱化剂与苯唑西林钠粉末混合，得粉末 b；
（2）无菌分装粉末 b，氮气保护，密封。
4. 根据权利要求 3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中苯唑西林钠粉末粒径≤90μm。
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