DE2617308A1

DE2617308A1 - Verbindungen des allantoins mit basischen aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2617308A1
Application number: DE19762617308
Authority: DE
Inventors: Shigeo Fukuda; Kiyoshi Niino; Hirohide Takayama
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1975-04-21
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-11-04
Also published as: US4038287A; FR2374034B1; DE2617308C2; FR2374034A1

Description

DlPL-ING.

H. KINKELDEY

DR-ING

W. STOCKMAIR

OR-ING. ■ AeE (CALTECHi

K. SCHUMANN

. DR RER NAT.· DIPL-PHYS

P. H. JAKOB

G. BEZOLD

DR REFtNAt' D(PL-CHEM

MÜNCHEN E. K. WEIL

LINDAU MÜNCHEN 22

MAXIMILIANSTRASSE 43

21. April 1976 P 10 333

Eaviaken Fine Chemicals Co., Ltd.

Uo. 1, Nihonbashi-Kobunacho, 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan

Verbindungen des Allantoins mit basischen Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft Verbindungen des Allantoins mit basischen Aminosäuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen des Allantoins mit basischen Aminosäuren zu schaffen und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des Allantoins mit basischen Aminosäuren zu schaffen.

-2-

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ORIGINAL INSPECTED

2 6 1 7 3 ü 8

Erfindungsgemäß sollen Allantoin/basische Amino säure-Verb indungen geschaffen werden, die größere pharmakologische Wirkungen besitzen als Allantoin und basische Aminosäure.

Die Erfindung betrifft somit Verbindungen des Allantoins mit basischen Aminosäuren mit einer Löslichkeit, die um ungefähr 25- bis 50-fach größer ist als die des reinen Allantoins. Die Verbindungen besitzen fast die gleichen pharmakologischen Wirkungen wie Allantoin und die basischen Aminosäuren und sie sind unschädlich. Die Verbindungen können als Arzneimittel, als Kosmetika, Cremes und Salben verwendet werden.

Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel:

r- . H H

.N-C- NHCONH₀

A Λ

HO X N O I H-

X¹

worin X eine basische Aminosäuregruppe der Formel II oder der Formel III bedeutet,η eine Zahl von 3 oder 4 bedeutet, X^f eine basische Amino säuregruppe der Formel IV bedeutet und m eine Zahl von O, 1 oder 2 bedeutet, wenn X eine Gruppe der Formel II bedeute^ und m O bedeutet, wenn X eine Gruppe der Formel III bedeutet.

-f^H2 HOOC -CH-

,NH-"NH

(II)

-3-

6Q9845/KH9

HOOC -

CH

HOOC - CH

- (CH₂J₃NHC.

-NH,

NH

(III.)

(IVJ

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung aus Allantoin mit einer basischen Aminosäure der folgenden Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Gemisch aus Allantoin und basischer Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und das Lösungsmittel von dem entstehenden Produkt:

r η η

l I N- C I I

HO X N ' 0

-^ NHCONH.

■4

•(I)

abdestilliert, worin X eine basische Aminosauregruppe der Formel II oder der Formel III bedeutet, η eine Zahl von 3 oder 4 bedeutet, X' eine basische Aminosauregruppe der Formel IV bedeutet und m eine Zahl von 0,1 oder 2 bedeutet, wenn X einen Rest der Formel II bedeutet, und m 0 bedeutet, wenn X einen Rest der Formel III bedeutet:

NH.

HOOC.- CH "- (CH₂J₃NHC^

,NH-

NH

(ID

-4-

fi09845/1049

HOOC -

CH

NH₂

NH₀ CH.

- (CH₂) _nNH -■

(Ill)

'NH

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Additionsverbindung einer basischen Aminosäure mit einer Säure in ein Lösungsmittel gibt, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung, nicht aber das Metallsalz der Säure der Additionsverbindung löst, Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zu dem entstehenden Gemisch zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt und reagieren läßt, wobei die basische Aminosäure freigesetzt wird und die Säure der Additionsverbindung in das Alkalimetallsalz überführt wird, das Alkalimetallsalz von dem so erhaltenen Produkt zur Herstellung der basischen Aminosäurelösung abfiltriert, Allantoin zu der basischen Aminosäurelösung zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, damit es reagieren kann, und die Allantoinverbindung mit der basischen Aminosäure aus dem so erhaltenen Produkt abscheidet.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäß durch Vermischen von Allantoin mit einer basischen Aminosäure der folgenden Formel:

	H	•	H	O
	I		γ ·
	N -	* / N	• C - NHCONH
	I	I	I · ' .
J	C Ί\	H	C
/ HO	ι > χ

(I)

-5-

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■- 5 - .

erhalten, worin X eine basische Aminosäuregruppe der Formel II oder der Formel III, X^T eine basische Aminosäuregruppe der Formel IV bedeuten und m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn X
eine Gruppe der Formel II bedeutet, und m 0 bedeutet, wenn X
eine Gruppe der Formel III bedeutet.

NH-, . _

I * MU

HOOC - CH - (CSL.) τ

HOOC-CH-- (CH₂J_nNH - /'- . . ^:. (HI)

worin η die Zahl 3 oder 4 bedeutet.

NH₂ ' ■ -'.-. -, ■'.'.'·■ ' HOOC - CH - (CH₉K NHC^ ^? " (IV)'

Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Die Löslichkeit von reinem Allantoin bei Zimmertemperatur beträgt 0,6 Gew.-% in Wasser, 1,0 Gew.-% in Glyzerin und 0,3
Gew.-% in einer 50 vol.-%igen wäßrigen Lösung von Äthylalkohol. Zum Vergleich sind die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen in den zuvor beschriebenen Lösungsmitteln in Tabelle I angegeben. Aus Tabelle I ist erkennbar, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Lösungen aufgelöst werden können, die wesentlich mehr Allantoin enthalten als eine
Lösung, in der Allantoin per se aufgelöst wird.

-6-

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Tabelle I

aufgelöster Stoff

Löslichkeit (Gew.-# bei 2O⁰C)

Lösungsmittel

Wasser 50&Lge Methyl- 50%ige Äthylalkohol/Wasser- alkohol/Was-Lösung ser-Lösung

50%ige Isopropylalkohol/Wasser-Lösung

Allantoin Allantoin/Arginin(1:1)-Verbindung (A) Allanto in/Arginin(112)-Verbindung Allanto in/Arginin(1:3)-Verbindung Allantoin/Ornithin-Verbindung (B) Allantoin/Lysin-Verbindung (C)

0,6	0,5
60,3	43,3
57,2	39,6
38,7	31,5
40,5	26,2
30,0	21,7
28,2	20,2
22,1	14,3
15,6	11,3

0,3
19,8

29,7

27,9

12,3

9,6

0,1 9,9 22,4 7,0 6,6 4,8

gelöste Menge an Allantoinkomponente bei Verbindung (A) gelöste Menge an Allantoinkomponente bei Verbindung (B) gelöste Menge an Allantoinkomponente bei Verbindung (C) 9,4
6,7
5,0

4,6

3,6 2,5

Weiterhin wurden die Infrarotspektren der Allantoin/basische Aminosäure-Verbindungen aufgenommen.

In den Figuren 1, 2, 3, 4 und 5 sind die Infrarotabsorptionsspektren, erhalten nach dem KBr-Verfahr en, von Allantoin (Figur 1), Arginin (Figur 2), der Verbindung, die man durch Vermischen von Allantoin und Arginin in einem Molverhältnis von 1:1 erhält (Figur 3), der Allantoin/Orni thin-Verbindung (Figur 4) und der Allantoin/Ly sin-Verbindung (Figur 5) dargestellt.

Das Infrarotspektrum des Allantoins das in Fig. 1 dargestellt ist, das Infrarotspektrum des Arginins, das in Figur 2 dargestellt ist, und das Infrarotspektrum der Allantoinverbindung mit Arginin (1 : 1), das in Figur 3 dargestellt ist, wurden miteinander verglichen. Verglichen mit dem in Figur 1 dargestellten Spektrum des Allantoins sind in Figur 3 die beiden Peaks, die für

Allantoin charakteristisch sind, nämlich die Peaks bei 1780 cm und 1720 cm" (-CO -NH- CO), verschwunden. In anderen Worten, die Peaks für das cyclische Imid sind verschwunden und ein Peak bei 1150 cm"*¹, der für die
stisch ist, tritt neu auf.

bei 1150 cm , der für die tertiäre Hydroxygruppe charakteri-

Man hat auch nach diesem Verfahren das Infrarotabsorptionsspektrum von Allantoin, das in Figur 1 dargestellt ist, und das von der Allantoin/Orni thin-Verbindung, das in Figur 4 dargestellt ist, und das Infrarotabsorptionsspektrum des Allantoins, das in Figur 1 dargestellt ist, und das der Allantoin/Lysin-Verbindung, das in Figur 5 dargestellt ist, miteinander verglichen. Man hat festgestellt, daß in den Infrarotspektren der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen die oben erwähnten charakteristischen Absorptionen des Allantoins verschwunden sind und daß der Peak bei 1150 cm , der als für die tertiäre Hydroxygruppe cha-

-8-

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rakteristisch angesehen wird, neu aufgetreten ist, wie dies auch bei der Allantoin/Arginin-Verbindung der Fall war.

Es wurde weiterhin eine thermische Differentialanalyse von (1) den Gemischen aus Allantoin und den entsprechenden basischen Aminosäuren und (2) den Allantoin/basische Aminosäure-Verbindungen durchgeführt. Man stellte fest, daß.in dem Diagramm des Gemisches 1 zwei Peaks auftreten, die den Schmelzpunkten des Allantoins und der entsprechenden basischen Aminosäuren entsprechen, wie in Tabelle II aufgeführt wird. Im Gegensatz dazu zeigten die Allantoin/basische Aminosäure-Verbindungen nur einen Peak, der bei niedrigerer Temperatur als den entsprechenden Schmelzpunkten von Allantoin und der basischen Aminosäure auftritt.

	Tabelle II	Schmel
Material		238
Allantoin		228
Arginin		140
Ornithin		224
Lysin
Molekülverbindung	aus Allantoin mit	220
Arginin

Molekülverbindung aus Allantoin mit Ornithin

Molekülverbindung aus Allantoin mit Lysin

139 (Zersetzung) 179

Betrachtet man die pH-Werte von gesättigten Lösungen, die man durch Auflösen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser erhält, so besitzt die Lösung aus der Allantoin/Arginin-Molekül-

-9-

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Verbindung einen pH-Wert von 8,5, die der Allantoin/Ornithin-Molekülverbindung einen pH-Wert von 9,0 und die der Allantoin/ Lysin-Verbindung einen pH-Wert von 8,9. Wird der pH-Wert der entsprechenden gesättigten Lösungen der erfindungsgemaßen Verbindungen durch HCl-Lösung auf den pH-Wert der gesättigten Lösung von reinem Allantoin in Wasser, nämlich auf 5 bis 6, eingestellt, und obgleich die gesättigte Lösung der erfindungsgemaßen Verbindungen eine höhere Konzentration an Allantoin enthielt als die einer gesättigten Lösung aus reinem Allantoin, fielen aus den entsprechenden Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen keine Kristalle aus.

Weiterhin wurden die entsprechenden neuen erfindungsgemaßen Verbindungen einer qualitativen Analyse der oL-Aminosäure unter Anwendung der Ninhydrinreaktion unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, daß der Test positiv "war, wodurch das Vorhandensein der cC-Aminosäure festgestellt wurde.

Aufgrund der oben angegebenen Ergebnisse kann geschlossen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reine Mischungen von Allantoin und den Grundaminosäuren sind, sondern daß sie vielmehr Verbindungen sind, in denen das Allantoin und die entsprechenden Grundaminosäuren in chemischer Verbindung vorliegen.

Betreffend die chemische Reaktion zwischen Allantoin und Arginin wird angenommen, daß zuerst Allantoin seine Enolform annimmt, und daß dann das Kohlenstoffatom der OH-Gruppe des Allantoins sich mit der Guanidingruppe des Arginins verbindet.

Es wird angenommen, daß die chemische Reaktion hauptsächlich entsprechend dem folgenden Reaktionsschema abläuft:

-10-

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HHO Ι ι Il

HN-C-N-C- NH₉

ί i

D N 0
i
H

(Keto-Form)

NH₂

HOOC - C - (CH ) -. N

HHO I · I Il

N-C-N-C- NH,

HO

Il C /\

+ Arginin

H (Enol-Form)

H HOj HO NH- C-N-C- NIL

/^H>i\ Λ

: no.

■^ ί

NH H

(V)

-11-

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Wird Arginin mit Allantoin in einem Molverhältnis (Arginin : Allantoin) über 1 : 1 umgesetzt, erhält man die Additionsverbindung von Arginin und der Molekülverbindung der Formel V.

Man nimmt an, daß die Formel der so erhaltenen Additionsverbindung einer der folgenden Formeln VI oder VII oder einem Gemisch entspricht.

H I

N-C- NHCONH

NH

N.

CHN (CH_n)- - CH (NH_n)COOH

N τητ/ί' Δ Λ ί

HOOC CH (NH_n) (CH_n)

(VI)

HH-I I N-C- NHCONH.

N H

NH

^CHN (CH_n)- - CH (NH_n)COOH HN^ - **...-..-■ * ■ ■ S

NH.

[HOOCCH(NH_n) (CH_n),NHC

(VII)

Man nimmt weiterhin an, daß bei der Umsetzung zwischen Lysin und Allantoin das Allantoin in der Enolform vorliegt, die mit Lysin nach dem folgenden Reakt ions schema reagiert.

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HHO

Ir I II

N C - ¹N - C - NH₀

Ii ι 2

^C. . +H₀N(CH₀). CH(NH₀)COOH (Lysin)

^VN ^O '

^H . ^ HHO

I L H

NH₀ WH - c· - H" - C - NH₀

I ^{2 H}Psl I 2

HOOC - C - (CH₀K-NH - C C

• ' ^H . ' ^N. 0

.... r H

,1

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Gemisch aus Allantoin und einer basischen Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und umgesetzt wird und bei dem dann das Lösungsmittel von dem Reaktionsprodukt abdestilliert wird.

Als Lösungsmittel können verwendet werden Wasser, hydrophile Lösungsmittel und ihre Gemische. Beispiele für hydrophile Lösungsmittel sind niedrige Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol und ähnliche, mehrwertige Alkohole, wie Äthylenglykol, Glyzerin, Sorbit und ähnliche Alkohole, niedrige Ketone, wie Aceton und ähnliche Ketone, und Dioxan.

Wasser oder eine Lösungsmittelmischung, die Wasser enthält, ist für die Umsetzung bevorzugt wegen der chemischen Reaktionsgeschwindigkeit und der Menge an erforderlichem Lösungsmittel.

Die Menge an Lösungsmittel, die verwendet wird, hängt von der Menge des gelösten Stoffes ab, damit jedoch der Endpunkt der

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Umsetzung "bekannt ist, ist es bevorzugt, daß die Menge des in dem Reaktionssystem vorhandenen Lösungsmittels mindestens ausreicht, die entstehende Molekülverbindung aus Allantoin und basischer Aminosäure zu lösen.

Die Reaktionstemperatur beträgt von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels, es ist jedoch bevorzugt, eine Reaktionstemperatur über 50 C zu verwenden, da die Reaktionsgeschwindigkeit bei Zimmertemperatur niedrig ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man Allantoin mit den entsprechenden basischen Aminosäuren in einem Lösungsmittel umsetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls hergestellt werden, indem man anstelle der basischen Aminosäure eine Additionsverbindung der basischen Aminosäure mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, verwendet. Wird eine basische Aminosäureadditionsverbindung verwendet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem die Additionsverbindung zu einem Lösungsmittel zugegeben wird, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung löst, das jedoch das Metallsalz der Säure der Additionsverbindung nicht löst, beispielsweise zu Äthylalkohol. Dann wird ein Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zu dem entstehenden Gemisch gegeben, das entstehende Gemisch wird zur Umsetzung erwärmt und dabei werden die basische Aminosäure freigesetzt und das Mineralsäuresalz der Additionsverbindung in ein Alkalimetallsalz überführt. Das Alkalimetallsalz wird von dem entstehenden Produkt abfiltriert und dabei wird eine Lösung der basischen Aminosäure erhalten, zu der basischen Aminosäurelösung wird Allantoin zugegeben, das entstehende Gemisch wird zum Ablauf der Umsetzung erwärmt

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und die erfindungsgemäße Verbindung wird aus dem so erhaltenen Reaktionsprodukt gewonnen.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann ebenfalls erhalten werden, indem man das Lösungsmittel von der zuvor beschriebenen basischen Aminosäure abdestilliert, wobei man die basische Aminosäure als Sirup erhält, das Gemisch aus Allantoin und Aminosäure in einem Lösungsmittel zur Umsetzung erwärmt und das Lösungsmittel von dem entstehenden Produkt abdestilliert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls manchmal entsprechend ihrer beabsichtigten Verwendung in Form eines Gemisches aus einem Alkalimetallsalz und der erfindungsgemäßen Verbindung ohne Reinigung verwendet werden, wobei das Gemisch erhalten wird, indem man die Additionsverbindung der basischen Aminosäure und der Säure, das Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zur Überführung der Säure in ein Alkalimetallsalz und Allantoin zu einem Lösungsmittel zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, damit die Umsetzung ablaufen kann, und das Lösungsmittel aus dem erhaltenen Produkt abdestilliert.

Allantoin besitzt einen sedativen Einfluß auf allergische Haut, eine Zellwachstum-stimulierende Wirkung, es bewirkt Keratolyse der Haut und besitzt einen Einfluß auf die Beseitigung von nekrotischem Gewebe usw.

Es kann diese günstigen Wirkungen jedoch nicht vollständig entfalten, da, wie zuvor beschrieben, seine Löslichkeit in Lösungsmitteln schlecht ist und seine Verwendung daher beschränkt ist.

Im Gegensatz dazu besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösungsmitteln um das Vielfache größere Löslichkeiten als Allantoin, was aus Tabelle I hervorgeht.

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Vergleicht man die gelöste Menge an Allantoinverbxndung in den erfindungsgemäßen Verbindungen und die von Allantoin per se,
so ist die erstere um das 15-fache größer als die von Allantoin per se und die Wirkungen des Allantoins werden somit verbessert.

Da die basischen Aminosäuren, die mit Allantoin kombiniert sind, ihre eigenen nützlichen Eigenschaften besitzen, verbessern die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur die Wirkungen des Allantoins, sondern sie zeigen ebenfalls die Wirkungen der basischen Aminosäure, mit der das Allantoin verbunden bzw. kombiniert ist.

Beispielsweise besitzt Arginin eine Entgiftungswirkung und katalysiert die Harnstoffbildung, Ornithin entfernt giftiges Ammoniak aus lebenden Körpern und aktiviert die Funktion der Leber und Lysin besitzt eine Ernährungsverstärkungswirkung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit in Arzneimitteln, Kosmetika, Cremes, Salben usw. verwendet werden und man
erhält eine verbesserte Wirkung des Allantoinmolekülteils und
die Wirkungen der basischen Aminosäure bleiben gleichzeitig
erhalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

200 ml Wasser, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin werden in
einen Vierhalskolben gegeben, der mit einem mechanischen
Rührer' einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgerüstet ist. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C unter Rühren erwärmt und bei dieser Temperatur 2 h gehalten. Das Wasser wird

-16-• 609845/1CH9

dann von dem Reaktionsprodukt bei vermindertem Druck abdestilliert- Man erhält 33 g farbloses Pulver (Ausbeute 99 Gew.-% der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der thermischen Differentialanalyse zeigen, daß das Produkt eine Molekülverbindung aus Allantoin mit Arginin ist.

Beispiel 2

1000 g Methylalkohol, 1,58 g Allantoin und 1,74 g Arginin wer-' den in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben.

Das entstehende Gemisch wird 5 h bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erwärmt, damit die Umsetzung ablaufen kann. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Methylalkohol von dem entstehenden Produkt abdestilliert und man erhält 3,2 g farbloses Pulver (Ausbeute 36% der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der thermischen Differentialanalyse zeigen, daß die Allantoinverbindung mit Arginin vorliegt.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 150 ml Wasser, 100 g Äthylalkohol, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin wird bei 75°C 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 32,5 g farbloses Pulver (Ausbeute 9B% der theoretischen Menge).

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Beispiel 4

Ein Gemisch aus 500 g Glyzerin, 15,8 g Allantoin und 17,4 g Arginin wird bei 100⁰C 10 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Man erhält eine klare Lösung mit 6,2 Ge\t.~% Allantoinverbindung mit Arginin.

Beispiel 5

In den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gibt man 160 g Äthylalkohol, 16,8 g Ornithinhydrochlorid und 5,6 g Kaliumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird 3 h unter Rühren bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das entstehende Produkt auf Zimmertemperatur gekühlt und dann wird das Nebenprodukt Kaliumchlorid abfiltriert. Das Lösungsmittel wird von dem entstehenden Produkt bei vermindertem Druck abdestilliert und man erhält 13,0 g Ornithin als Sirup.

Dieser Ornithinsirup, 15,8 g Allantoin und 150 ml Wasser werden erneut in den Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 75°C 2 h unter Rühren erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser von dem entstehenden Produkt bei vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 27,5 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 95% der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse der Infrarotabsorptionsanalyse und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Ornithin ist.

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Beispiel 6

Ein Gemisch aus 80 g Isopropylalkohol, 8,4 g Ornithinhydrochlorid und 2,0 g Kaliumhydroxid wird 3 h auf gleiche Weise, wie im Beispiel 5 beschrieben, umgesetzt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird erneut in den Reaktionskolben gegeben und mit 7,9 g Allantoin während 5 h unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das entstehende Produkt auf Zimmertemperatur gekühlt und filtriert. Man erhält 13,3 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 92?6 der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Ornithin ist.

Beispiel 7

150 ml Wasser, 16,8 g Ornithinhydrochlorid, 15,8 g Allantoin und 4,0 g Natriumhydroxid werden in einen Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80⁰C unter Rühren 2 h erwärmt .

Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser aus dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 34,7 g schwach-gelbes Pulver.

Die Ergebnisse -des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver ein Gemisch aus der

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Allantoinverbindung mit Ornithin und Natriumchlorid ist. Beispiel 8

150 ml Wasser, 15,8 g Allantoin und 29,2 g einer 50 gew.-^igen wäßrigen Lösung des Lysins werden in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80°C 2 h unter Rühren erwärmt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser bei vermindertem Druck von dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 30 g hellgelbes Pulver (Ausbeute 99% der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Molekülverbindung aus Allantoin mit Lysin ist.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 150 ml Wasser, 100 g Methylalkohol, 15,8 g Allantoin und 29,2 g einer 50 ge\v.-%igen wäßrigen Lösung aus Lysin wird bei 75°C 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck von dem so erhaltenen Produkt abdestilliert. Man erhält 29,6 g schwach-gelbes Pulver (Ausbeute 98?6 der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Lysin ist.

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Beispiel 10

In den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gibt man 160 g Äthylalkohol, 18,3 g Lysinhydrochlorid und 4,0 g Natriumhydroxid. Das entstehende Gemisch wird bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels unter Rühren 3 h erwärmt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert. Das Lösungsmittel wird von der erhaltenen Lösung abdestilliert. Man erhält 14,3 g Lysin als Sirup'. Das erhaltene Lysin, 15,8 g Allantoin und 150 ml Wasser werden in den Kolben gegeben.

Das entstehende Gemisch wird bei 80⁰C unter Rühren 2 h erwärmt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser aus dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 28,8 g schwach-gelbes Pulver (Ausbeute 95% der theoretischen Menge).

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinmolekülverbindung mit Lysin ist.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 320 g Äthylalkohol, 36,6 g Lysinhydrochlorid und 8,0 g Natriumhydroxid wird 3 h auf ähnliche Weise, wie im Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt. Die erhaltenen Produkte werden auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Nebenprodukt Natriumchlorid wird abfiltriert.

350 g des Filtrats und 31,6 g Allantoin werden in die Vorrichtung gegeben. Das Gemisch wird 3 h bei Rückflußtemperatur des

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Lösungsmittels erwärmt. Das entstehende Produkt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Man erhält 56,4 g schwach-gelbes Pulver.

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver eine Allantoinverbindung mit Lysin ist.

Beispiel 12

150 ml Wasser, 18,3 g Lysinhydrochlorid, 15,8 g Allantoin und 8,4 g Natriumbicarbonat werden in den im Beispiel 1 verwendeten Reaktionskolben gegeben.

Das entstehende Gemisch wird bei 80⁰C unter Rühren 2 h erwärmt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Wasser von dem entstehenden Produkt abdestilliert. Man erhält 36,2 g schwach-gelbes Pulver,

Die Ergebnisse des Infrarotabsorptionsspektrums und der Röntgenbeugungsanalyse zeigen, daß das Pulver ein Gemisch aus der Allantoinmolekülverbindung mit Lysin und Natriumchlorid ist.

-22-

6098Λ5/1Ό49

Claims

Patentansprüche

X'

worin X eine basische Aminosäuregruppe der Formel II oder der Formel III bedeutet, η eine Zahl 3 oder 4 bedeutet,X¹ eine basische Amino säure gruppe der Formel IY bedeutet und m eine Zahl von 0, 1 oder 2 bedeutet, wenn X eine Gruppe der Formel II bedeutet, und m 0 bedeutet, wenn X eine Gruppe der Formel III bedeutet:

NH

HOOC -

HOOC - CH_--• ^ΝΗ2

f 2 . HOOC - CH —

,NH-"NH'

CII) (III.)

(IV).

NH"
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß m 0 und X einen Rest der Formel II bedeuten, nämlich Allantoin/Arginin (1 : 1)-Verbindung.

-23-

A b Ί 7 3 Ü B

dadurch
3 · Verbindung nach Anspruch 1,
ei c h η e t , daß m 1 u
II bedeuten, nämlich Allantoin/Arginin (1 : 2)-Verbindung.

g e -

kennzeichnet, daß m 1 und X einen Rest der Formel
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m 2 und X einen Rest der Formel II bedeuten, nämlich Allantoin/Arginin (1 : 3)-Verbindung.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e ken'nzeichnet, daß X einen Rest der Formel III, η

3 und m O bedeuten, nämlich Allantoin/Ornithin (1:1 ^Verbindung .
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X einen Rest der Formel III, η

4 und m 0 bedeuten, nämlich Allantoin/Lysin (1 : 1)-Verbindung.
7. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung aus Allantoin mit einer basischen Aminosäure der folgenden Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus Allantoin und basischer Aminosäure in einem Lösungsmittel erwärmt und das Lösungsmittel von dem entstehenden Produkt:

H ι

N-

-^ NHCONH

C_v _yC\

HO X N O

-(D

abdestilliert, worin X eine basische Aminosäuregruppe der¹ Formel II oder der Formel III bedeutet, η eine Zahl von 3 oder 4

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bedeutet, X¹ eine basische Aminosäuregruppe der Formel IV bedeutet und m eine Zahl von O, 1 oder 2 bedeutet, wenn X einen Rest der Formel II bedeutet, und m 0 bedeutet, wenn X einen Rest der Formel III bedeutet:

HOOC - CH - (CH₀) .NHC^ ... · " ■- (II)

HOOC - CH - (CH₀) NH - ' ; . - - ' : ν - (III)

NH₉ . HOOC - CH. - (CH₀)-NHCC^ · (IV)-
8. Verfahren zur Herstellung einer Molekül verbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als basische Aminosäure Arginin, Ornithin und/oder Lysin verwendet werden.
9. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure nach mindestens einem der Ansprüche "7 oder 8, dadurch gekenn zeich net, daß bei einer Temperatur von 50⁰C bis zur Rückflußtemperatur erwärmt wird.
10. Verfahren zur Herstellung einer Molekül verbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel ist.

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11. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Additionsverbindung einer basischen Aminosäure mit einer Säure in ein Lösungsmittel gibt, das die basische Aminosäure der Additionsverbindung, aber nicht das Metallsalz der Säure der Additionsverbindung löst, Alkalimetallhydroxid oder -carbonat zu dem entstehenden Gemisch zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt und reagieren läßt, wobei die basische Aminosäure freigesetzt wird und die Säure der Additionsverbindung in das Alkalimetallsalz überführt wird, das Alkalimetallsalz von dem so erhaltenen Produkt zur Herstellung der basischen Aminosäurelösung abfiltriert, Allantoin zu der basischen Aminosäurelösung zugibt, das entstehende Gemisch erwärmt, damit es reagieren kann, und die Allantoinverbindung mit der basischen Aminosäure aus dem so erhaltenen Produkt abscheidet.
12. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das entstehende Gemisch aus basischer Aminosäurelösung und Allantoin bei einer Temperatur im Bereich von 5O⁰C bis Rückflußtemperatur erwärmt wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer Molekülverbindung des Allantoins mit einer basischen Aminosäure nach mindestens einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äthylalkohol verwendet wird.

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