CS236674B2 - Manufacturing method of calcareous salt of oxaprozine - Google Patents
Manufacturing method of calcareous salt of oxaprozine Download PDFInfo
- Publication number
- CS236674B2 CS236674B2 CS823052A CS305282A CS236674B2 CS 236674 B2 CS236674 B2 CS 236674B2 CS 823052 A CS823052 A CS 823052A CS 305282 A CS305282 A CS 305282A CS 236674 B2 CS236674 B2 CS 236674B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxaprozin
- calcium
- salt
- sodium
- tablet
- Prior art date
Links
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 4
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims abstract description 45
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- MMFBVFWEERQGJK-UHFFFAOYSA-N calcium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Ca] MMFBVFWEERQGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 oxaprozin calcium salt Chemical class 0.000 description 14
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 7
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 6
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 6
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 5
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 5
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 5
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUJAFUUULNATAB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UUJAFUUULNATAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- KQZZBOLOTKDCMW-UHFFFAOYSA-L calcium;3-(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)propanoate Chemical compound [Ca+2].O1C(CCC(=O)[O-])=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1.O1C(CCC(=O)[O-])=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 KQZZBOLOTKDCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby vápenaté soli oxaprozinu jakožto nové sloučeniny.
Oxaprozin, tj. kyselina ,<3-(4,5-difenyloxazol-2-yljpropionová, se vyznačuje výraznou protizánětlivou účinností a v současné době prochází klinickými zkouškami na lidech jakožto protizánětlivý prostředek.
Naneštěstí má oxaprozin velmi hořkou chuť. Pro použití je ji možno maskovat vytvořením dávkovačích jednotek v podobě tobolek nebo povlečených tablet. Avšak v případech, kdy se vyžadují velké jednotkové dávky oxaprozinu, není toto řešení uvedeného problému vyhovující. Výzkumné práce se zaměřily na vytvoření farmaceutických prostředků, umožňujících připravit jednorázové dávkování jednou denně. Takovéto prostředky zahrnují tablety pro žvýkání, které obsahují poměrně velké množství oxaprozinu a přísady. Nevýhodou takovýchto prostředků je hořká chuť oxaprozinu.
Další výzkum se zaměřil na přípravu různých solí oxaprozinu. Přitom bylo zjištěno, že vápenatá sůl oxaprozinu nemá hořkou chuť výchozí kyseliny. Naproti tomu sodná sůl oxaprozinu je velmi hořká.
Vynález proto skýtá způsob výroby vápenaté soli kyseliny /3-(4,5-difenyloxazol-2-yl)propionové.
Předmětem vynálezu je proto způsob výroby vápenaté soli oxaprozinu, který se vyznačuje tím, že se na oxaprozin nebo jeho vodorozpustnou sůl působí vodorozpustnou vápenatou solí ve vodném roztoku. Vodorozpustnou solí oxaprozinu může být sůl s alkalickým kovem, například sodná nebo draselná sůl, amonná sůl nebo· aminová sůl. Vodorozpustnou solí vápníku je s výhodou chlorid vápenatý, dusičnan vápenatý, octan vápenatý. Vzniklá vápenatá sůl oxaprozinu se vyloučí z roztoku. Za určitých podmínek je možno ji získat v podobě tetrahydrátu.
Nová vápenatá sůl oxaprozinu může být účinnou složkou farmaceutických prostředků, к jejichž výrobě se tato sůl mísí s vhodným farmaceutickým nosičem a ze vzniklé směsi se vyrobí prostředky pro orální aplikaci.
Farmaceutické formulace vápenaté soli oxaprozinu obsahují tuhé a kapalné látky. Pro přípravu farmaceutických prostředků je možno použít jakéhokoliv známého nosiče. V těchto prostředcích bývá nosičem zpravidla tuhá nebo kapalná látka nebo směs tuhé látky s kapalnou.
Tuhá forma prostředků zahrnuje prášky, granule, tablety, tobolky (například tobolky z tvrdé a měkké želatiny], čípky a západky. Tuhým nosičem může například být alespoň jedna látka, která může rovněž působit jako chuťová přísada, mazivo, solubilizační nebo suspendační prostředek, plnivo, kluzná látka, látka napomáhající slinování, pojivo, šumivý excipient nebo látka napomáhající rozpadu tablety; může jím být též látka napomáhající opouzdření. U prášků je nosičem jemně prášková tuhá látka, která je smíšena s jemně práškovanou účinnou složkou. U tablet je účinná složka smísena s nosičem, majícím potřebné vlastnosti pro slisování, ve vhodném poměru a slisována do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují až 99 %, například od 10 do 80 °/o, s výhodou od 25 do 75 % účinné složky. Vhodné tuhé nosiče zahrnují například, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, nízkotající vosky a iontoměničové pryskyřice.
Výraz „prostředek“ zahrnuje též formulaci aktivní složky s látkou napomáhající opouzdření, jakožto nosičem, čímž se získá tobolka, u níž je aktivní složka (s dalšími nosiči nebo bez nich) obklopena nosičem, který je takto s ní spojen. Obdobně tento výraz zahrnuje oplatky.
Kapalné prostředky zahrnují například suspenze, emulze, sirupy a elixíry. Aktivní složka může být například suspendována ve farmaceuticky vhodném kapalném nosiči, jako je voda, organické rozpouštědlo, směs vody s organickým rozpouštědlem nebo farmaceuticky vhodné oleje nebo tuky. Kapalný nosič může obsahovat jiné vhodné farmaceutické přísady, jako jsou solubilizátory, emulgátory, pufry, konzervační činidla, sladidla, chuťové přísady, suspendační prostředky, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo regulátory osmotického tlaku. Vhodné příklady kapalných nosičů pro orální aplikaci zahrnují vodu, zejména obsahující přísady jak jsou výše uvedeny, například deriváty celulózy, s výhodou roztok natriumkarboxymethylcelulózy), alkoholy (zahrnující jednomocné a vícemocné alkoholy, jako je glycerol a glykoly) a jejich deriváty, a oleje (například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej).
Výhodně je farmaceutický prostředek v podobě jednotkové dávky, například v podobě tablet nebo tobolek. V takové podobě je prostředek ještě rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství účinné složky; jednotkovou dávkou může být sáčkovaný prostředek, například sáčkovaný prášek. Jednotkovou dávkou může být například i sama tobolka nebo tableta nebo jí může být vhodný počet kteréhokoliv takového prostředku v sáčkové podobě. Množství účinné složky v jednotkové dávce prostředku může být různé nebo upraveno v rozmezí od 100 mg nebo méně do 800 mg nebo více, podle potřeby. Výhodně je vápenatá sůl oxapro. zinu přítomna v množství od 200 do 750 mg, zejména od 400 do 750 mg.
Vynález rovněž skýtá tabletu ke žvýkání, obsahující vápenatou sůl oxaprozinu, zvýkatelný základ, pojivo a mazivo. Tableta může obsahovat jemně práškový kysličník křemičitý, sladidla a chuťové látky. Žvýkatelným základem tablety je s výhodou mannitol. Ji5 nými žvýkatelnými základy, jichž je možno použít, jsou sorbitol nebo přímo slisovatelná sacharóza.
Žvýkatelná tableta podle vynálezu obsahuje: .
vápenatá sůl oxaprozinu 600 až 800 mg žvýkatelný základ 300 až 600 mg pojivo, sladidlo a mazivo.
Výhodná žvýkatelná tableta obsahuje:
vápenatá sůl oxaprozinu 600 až 800 mg mannitol 300 až 800 mg po-jivo až 300 mg mazivo sladidlo chuťová přísada.
Pojivo s výhodou zahrnuje alespoň jednu látku ze skupiny zahrnující polyvinylpyrrolidon, škrob a celulózová pojivá, jako je například methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a mikrokrystalická celulóza.
Jedna ze žvýkatelných tablet podle vynálezu může obsahovat:
| vápenatá sůl oxaprozinu | 600 | až | 800 | mg |
| mannitol | 300 | až | 600 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 30 | až | 70 | mg |
| škrob | 100 | až | 300 | mg |
| jemně práškový kysličník | ||||
| křemičitý | až | 40 | mg | |
| stearát hořečnatý | až | 50 | mg |
sladidlo a chuťová přísada.
Ve výše uvedené formulaci může být polyvinylpyrrolidon nahražen methylcelulózou.
Suspenze podle vynálezu zahrnuje vápenatou sůl oxaprozinu, smáčedla, konzervační nebo suspendační prostředky, sladidla a vodu. Je možno též přidat chuťové přísady. Množství vápenaté soli oxaprozinu může být v rozmezí od 0,75 do 2,0 g na 5 ml suspenze.
Výhodnými smáčedly jsou polyoxyethylenové povrchově aktivní látky [typu Tween (chráněná značka)], jako je polysorbát 80 (Tween 80). Rovněž je možno použít i jiných smáčedel, jako je glycerol.
Výhodná suspenze zahrnuje vápenatou sůl oxaprozinu v množství 0,75 až 2,0 g na 5 ml, polysorbát 80 a glycerol.
Dávkovači formy podle vynálezu mohou mít podobu šumivých tablet, zahrnujících vápenatou sůl oxaprozinu, šumivé činidlo, pojivo a mazivo. Šumivým činidlem může být natriumglycinkarbonát a/nebo- hydrogenuhličitan sodný.
Jinou specifickou dávkovači formou podle vynálezu je šumivá tableta zahrnující:
vápenatá sůl oxaprozinu mannitol nebo sacharóza
600 až 800 mg
300 až 600 mg
| natriumglycinkarbonát | 100 až | 200 | mg |
| hydrogenuhličitan sodný | 100 až | 200 | mg |
| kyselina citrónová | 300 až | 400 | mg |
| pojivo | 50 až | 150 | mg |
| jemně práškový kysličník | |||
| křemičitý | až | 40 | mg |
| mazivo, například dl-leucin | až | 100 | mg |
nebo stearát hořečnatý sladidla a chuťové přísady.
Vynález je blíže objasněn dále uvedený příklady.
Přikladl ' SSs?
Vápenatá sůl kyseliny /ž-(4,5-difenyloxazol-2-yl)propionové
Kyselina /S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)propionová (oxaprozin) se přemění na sodnou sůl tím, že se 6 kg kyseliny míchá v 60 kg destilované vody a 1,85 kg 46 až 48°/oního roztoku hydroxidu sodného. Pak se přidá sfiltrovaný roztok 2,44 g dihydrátu chloridu vápenatého v destilované vodě, čímž se vyloučí v záhlaví uvedená sloučenina v podobě tuhé bílé látky. Tato se odfiltruje přes vakuový filtr a promyje destilovanou vodou, až filtrát neobsahuje chloridové ionty. Získaný produkt se vysuší v sušárně s nuceným oběhem vzduchu, čímž se získá 6;7 kg (výtěžek 98 °/o teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě tetrahydrátu.
Analýza pro (С18Н14ЫОз)2Са . 4 HzO vypočteno:
C 62,0 %, H 5,17 %, N 4,02 %, nalezeno:
C 61,48 %, H 5,02 %, N 3,67 %.
Obsah vápníku, stanovený gravimetrickou analýzou, činí 6,4 % (teoretický obsah 5,75 procent).
P ř í к 1 a d 2
Žvýkatelná tableta
Vápenatá sůl, připravená podle příkladu 1, se formyluje jako žvýkatelná tableta tohoto složení (složení 1 tablety):
mg
| vápenatá sůl oxaprozinu | 712,5’ |
| mannitol | 500 |
| polyvinylpyrrolidon | 46,6 |
| voda | q.s. |
| škrob (staRx 1500) | 212,0 |
| sodná sůl sacharinu | 1,5 |
| lékořice | 2,20 |
| anýzové semeno | 2,20 |
| jemně práškový kysličník | |
| křemičitý | 8,00 |
| (Aerošil 200) | |
| stearát hořečnatý | 38,0 |
1523 '7.
*> Ekvivalentní 600 mg oxaprozinu
Tablety se připraví tímto postupem. Polyvinylpyrrolidon se rozpustí v dostatečném množství vody a tímto roztokem se granuluje vápenatá sůl oxaprozinu. Pak se přidá mannitol, předem prosátý sítem o velikosti ok 0,50 mm. Vlhké granule se vysuší a protlačí při teplotě 50 °C sítem o velikosti ok
1,4 mm. Lékořice a anýzové semeno se disperguje s částí škrobu (StaRx 1500). Zbývající složky se naváží a smísí s vysušenými granulemi a s částí škrobu ochuceného lékořicí a anýzem.
V tabletovacím stroji se ze získané hmoty vylisují žvýkatelné tablety. Získané tablety mají zcela příjemnou chuť na rozdíl od obdobných tablet obsahujících oxaprozin, které jsou velmi nepříjemně hořké.
Příklad 3
Připraví se suspenze vápenaté soli oxaprozinu (z příkladu 1), která v 5 ml obsahuje tyto složky:
v 5 ml vápenatá sůl oxaprozinu 1,425 g*'
3%ní roztok polyoxyethylenové povrchově aktivní látky (Tween 80) 2,30 ml glycerol 0,300 ml
2%ní roztok methylcelulózy (P 75 0,120 ml sacharin [sodná sůl) 0,220 g sodná sůl kyseliny p-hydroxybenzoové 0,000 g voda do 5 m0 *> ekvivalentní 1,2 g oxaprozinu je možno popřípadě přidat chuťové přísady.
Suspenze se připraví tímto postupem:
Vápenatá sůl oxaprozinu se ovlhčí roztokem polyoxyethylenové povrchově aktivní látky (Tween 80) a přidá se glycerol. Vápenatá sůl oxaprozinu se v kapalině důkladně disperguje, načež se přidá roztok methylcelulózy a vzniklá viskózní suspenze se zředí vodou. Ve zředěné suspenzi se rozpustí sodná sůl sacharinu .a sodná sůl kyseliny p-hydroxybenzoové. Pak se zředěná suspenze upraví přidáním vody na požadovaný objem.
Příklad 4
Šumivá tableta
Podle níže uvedeného předpisu se připraví šumivá tableta:
mg/tableta mg/tableta
| hydrogenuhličitan sodný' | 150,00 |
| mannitol | 429,50 |
| ethylalkohol, 99,5°/oní | |
| (IMS OP 74) | q.s. |
| kyselina citrónová (bezvodá)· | 350,00 |
| sacharin (sodná sůl) | 4,00 |
| citrónová příchuť (8402601/B) | 4,00 |
| dl-leucin | 100,00 |
2000,00
Postup přípravy tablet
Vápenatá sůl oxaprozinu, natriumglycinkarbonát, hydrogenuhličitan sodný a mannitol se naváží a prošijí sítem č. 30 (velikost ok 0,50 mm). Směs se ovlhčí ethanolovým roztokem polyvinylpyrrolidonu a protlačí sítem č. 12 (o velikosti ok 1,4 mm) a po vysušení sítem č. 16 (o velikosti ok 1,0 mm). Vysušené granule se pak promísí s bezvodou kyselinou citrónovou, sodnou solí sacharinu, chuťovou přísadou a leucinem v zařízení se řízenou vlhkostí. Ze získané směsi se vylisují tablety o průměru 19 mm. Balení vylisovaných tablet se provádí bez přístupu vlhkosti.
Příklad 5
Žvýkatelná tableta
Žvýkatelné tablety se vyrobí podle tohoto předpisu:
mg/tableta
| vápenatá sůl oxaprozinu | 712,5*' |
| mannitol | 500,0 |
| methylcelulóza (methocel A 15) | 45,0 |
| voda | q.s. |
| škrob (StaRx 1500·) | 212,1 |
| sacharin (sodná sůl) | 1,5 |
| lékořice | 2,2 |
| anýzové semeno | 2,2 |
| jemně práškový kysličník | |
| křemičitý (Aerosil2OO) | 22,5 |
| stearát horečnatý | 15,0 |
1513,0 *' ekvivalentní se 6 mg oxaprozinu
Postup přípravy tablet
Msthylcelulóza (Methocel A15) se rozpustí v deionizované vodě a ponechá přes noc při teplotě 4 °c. V planetovém mísiči se promísí vápenatá sůl oxaprozinu s mannitolem a po ovlhčení směsi roztokem methylcelulózy se granuLuje. Zbývající složky se smísí ve vhodném .planetovém mísiči. K výrobě tablet se použije vhodného tabletovacího stroje s razníky o průměru 19 mm.
vápenatá sůl oxaprozinu 712,50 polyvinylpyrrolidon 100,00 natriumglycinkarbonát 150,00
В) Míšení práškových hmot
Příklad 6
Podle níže uvedeného předpisu se postupem popsaným v příkladu 5 vyrobí žvýkatelné tablety.
mg/tableta
| vápenatá sůl oxaprozinu | 712,5 |
| mannitol | 500,0 |
| methylcelulóza (Methocel A15) | 45,0 |
| voda podle potřeby | |
| mikrokrystalická celulóza | 212,1 |
| sacharin | 1,5 |
| lékořice | 2,2 |
| anýzové semeno | 2,2 |
| jemně práškový kysličník křemičitý | |
| (Aerosil 200) | 22,5 |
| stearát hořečnatý | 15,0 |
| Příklad 7 | |
| Šumivá tableta | |
| A) Granulace ve vlhkém stavu | |
| mg/tableta | |
| vápenatá sůl oxaprozinu | 712,5 ·) |
| přímo slisovatelná sacharóza | |
| (Dipak) | 200,0 |
| natriumglycinkarbonát | 150,0 |
| hydroxypropylcelulóza | 100,0 |
| 99,5% ethanol (IMS) podle potřeby |
mg/tableta
| přímo slisovatelná sacharóza | |
| (Dipak)’ | 199,1 |
| povlečený hydrogenuhličitan | |
| sodný | 150,0 |
| povlečená kyselina citrónová | 350,0 |
| lékořice | 2,2 |
| anýzové semeno | 2;2 |
| jemně práškovaný kysličník | |
| křemičitý (Aerosil 200) | 10,0 |
| sacharin (sodná sůl) | 4,0 |
| stearát hořečnatý | 20,0 |
1900,0
*) ekvivalent s 600 mg oxaprozinu
V planetovém mísiči se smísí odvážená množství vápenaté soli oxaprosinu, přímo slosovatelné sacharózy a natriumglycinkarbonátu.
V ethanolu se rozpustí hydroxypropylcelulóza a pomocí vzniklého roztoku se získaná prášková směs granuluje. Vzniklá hmota se protlačí sítem o velikosti ok 1,4 mm a vysuší. Vysušený granulát se protlačí sítem o velikosti ok 1,0 mm, zbývající složky se smísí v planetovém mísiči. К výrobě tablet se použije vhodného tabletovacího stroje opatřeného razníkem o průměru otvorů pro tablety 19 mm.
Claims (3)
1. Způsob výroby vápenaté soli oxaprozinu jakožto nové sloučeniny, vyznačující se tím, že se na oxaprozin nebo jeho vodorozpustnou sůl působí vodorozpustnou vápenatou solí ve vodném roztoku.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako vodorozpustné vápenaté soli se použije chloridu vápenatého.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vzniklý produkt se izoluje jako tetrahydrát vápenaté soli oxaprozinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8113074 | 1981-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236674B2 true CS236674B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=10521427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS823052A CS236674B2 (en) | 1981-04-28 | 1982-04-28 | Manufacturing method of calcareous salt of oxaprozine |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4465838A (cs) |
| EP (1) | EP0063884B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57181072A (cs) |
| KR (1) | KR880000871B1 (cs) |
| AT (1) | ATE14015T1 (cs) |
| AU (1) | AU544975B2 (cs) |
| CA (1) | CA1169867A (cs) |
| CS (1) | CS236674B2 (cs) |
| DD (1) | DD202017A5 (cs) |
| DE (1) | DE3264400D1 (cs) |
| DK (1) | DK150604C (cs) |
| ES (1) | ES511730A0 (cs) |
| FI (1) | FI71314C (cs) |
| GR (1) | GR75913B (cs) |
| HU (1) | HU185276B (cs) |
| IE (1) | IE52909B1 (cs) |
| IL (1) | IL65443A (cs) |
| MY (1) | MY8700599A (cs) |
| NZ (1) | NZ200247A (cs) |
| PH (1) | PH18053A (cs) |
| PL (1) | PL136322B1 (cs) |
| PT (1) | PT74794B (cs) |
| ZA (1) | ZA822355B (cs) |
| ZW (1) | ZW7482A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
| US6726928B2 (en) * | 1994-10-28 | 2004-04-27 | R.P. Scherer Technologies, Inc. | Process for preparing solid dosage forms for unpalatable pharmaceuticals |
| RU2197244C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2003-01-27 | Джи.Ди.Сирл энд Ко. | Фармацевтическая композиция и фармацевтический препарат, содержащие калиевую, натриевую и трис соли оксапрозина, их применение для устранения или уменьшения боли у млекопитающего и для лечения воспаления и нарушений, связанных с воспалением у млекопитающего, способ получения фармацевтического препарата |
| US7358254B2 (en) * | 2001-07-13 | 2008-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination |
| UY29449A1 (es) * | 2005-03-30 | 2006-10-02 | Astion Dev As | Tratamiento de enfermedades dermatólogicas y del prurito. |
| AU2006228869A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Astion Pharma A/S | Oxaprozin or a closely related compound for the treatment of eczema |
| PE20110786A1 (es) * | 2008-08-26 | 2011-10-31 | Dorf Ketal Chemicals India Private Ltd | Aditivo para inhibir la corrosion acida y su metodo de preparacion |
| KR20140065862A (ko) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | 에스케이케미칼주식회사 | 발포성 속붕해성 이매티닙 제제 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1206403A (en) * | 1966-12-15 | 1970-09-23 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
-
1982
- 1982-03-31 IE IE766/82A patent/IE52909B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-05 ZA ZA822355A patent/ZA822355B/xx unknown
- 1982-04-05 CA CA000400464A patent/CA1169867A/en not_active Expired
- 1982-04-06 AU AU82378/82A patent/AU544975B2/en not_active Expired
- 1982-04-06 IL IL65443A patent/IL65443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 NZ NZ200247A patent/NZ200247A/en unknown
- 1982-04-07 AT AT82301839T patent/ATE14015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-07 DE DE8282301839T patent/DE3264400D1/de not_active Expired
- 1982-04-07 EP EP82301839A patent/EP0063884B1/en not_active Expired
- 1982-04-09 GR GR67879A patent/GR75913B/el unknown
- 1982-04-15 ZW ZW74/82A patent/ZW7482A1/xx unknown
- 1982-04-15 FI FI821324A patent/FI71314C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 PH PH27171A patent/PH18053A/en unknown
- 1982-04-23 DK DK183582A patent/DK150604C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 JP JP57069463A patent/JPS57181072A/ja active Granted
- 1982-04-26 KR KR8201829A patent/KR880000871B1/ko not_active Expired
- 1982-04-26 US US06/371,904 patent/US4465838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-26 PL PL1982236145A patent/PL136322B1/pl unknown
- 1982-04-26 PT PT74794A patent/PT74794B/pt unknown
- 1982-04-27 DD DD82239350A patent/DD202017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-27 HU HU821325A patent/HU185276B/hu unknown
- 1982-04-27 ES ES511730A patent/ES511730A0/es active Granted
- 1982-04-28 CS CS823052A patent/CS236674B2/cs unknown
-
1984
- 1984-07-11 US US06/629,704 patent/US4532253A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-12-30 MY MY599/87A patent/MY8700599A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60128683T2 (de) | Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten | |
| EP0476696B1 (en) | A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles and the process of preparing such pharmaceutical composition | |
| SA94150373A (ar) | صياغات جديدة واستخدام صياغة في علاج و/أوالوقاية من اضطرابات معينة | |
| RU2004123624A (ru) | Сухие гранулированные композиции азитромицина | |
| EA002331B1 (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий клодронат в качестве активного ингредиента и агрегат микрокристаллической целлюлозы и диоксида кремния в качестве наполнителя | |
| EP0345787A2 (en) | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same | |
| KR20010071765A (ko) | 제약학적 레보타이록신 제제 | |
| CS236674B2 (en) | Manufacturing method of calcareous salt of oxaprozine | |
| EP0380021B1 (en) | Stabilizing system for solid dosage forms | |
| SK106094A3 (en) | Pharmaceutical agent | |
| EP1292303B1 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification ii | |
| DE3517820A1 (de) | Pharmazeutische praeparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver wirkung | |
| EP1292598B1 (en) | Process for drying amoxicillin | |
| US2768115A (en) | Penicillin-aspirin tablets | |
| PL196046B1 (pl) | Postać krystaliczna monohydratu cytrynianu (2S,3S)-N-(2-metoksy-5-t-butylofenylo)metylo-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3-aminy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tej postaci krystalicznej i sposób wytwarzania tej postaci krystalicznej | |
| RU94003871A (ru) | Растворимая газообразующая композиция, содержащая ацетилсалициловую кислоту, и способ ее получения | |
| DE3922441A1 (de) | Ibuprofen- und s-(+)-ibuprofen-zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP1407766B1 (en) | Pharmaceutical compositions that contain a salt of alendronic acid | |
| GB2097389A (en) | Oxazole derivative | |
| JPH0737383B2 (ja) | 胃酸分泌抑制剤含有固型製剤 | |
| JPH0469126B2 (cs) | ||
| PL144064B1 (en) | Method of obtaining basic pyroxene salt on an pharmacologically compatible carrier | |
| GB2148894A (en) | Aluminium salts of oxazole derivatives | |
| JPS61200942A (ja) | ビタミンＫ↓２−ジメチル−β−シクロデキストリン包接化合物 | |
| TW202227047A (zh) | 甲狀腺荷爾蒙的製劑化方法 |