DE1792233C - Verfahren zur Stabilisierung eines oralen, flüssigen Arzneimittels auf der Basis von /mi'pramm and einem ionenaustauscherharz - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren wendete Base liegt ία der Form einer freien Base, d. b, zur Stabilisierung eines zur oralen Verabreichung in pharmazeutisch verwendbarer Form, vor. Die Base geeigneten pharmazeutischen Präparates, wobei in kann gewünschtenfalls aus dem entsprechenden Salz eine im wesentlichen von Ionen oder ionisierbaren durch eine herkömmliche Methode, wie z. B. Lösungs-Material freien Trägerflüssigkeit eine polyzyklische 5 mittelextraktion nach dem Alkalischmachen oder mit Base und ein Ionenaustauscherharz eingebracht und die Hilfe einer Ar.ionenaustauichsäule freigesetzt werden, feste Wirkstoff-Harz-Verbindung abgetrennt und ge- Die Base wird anschließend in das feste Harz/Arzneigebenenfalls zu einer Suspension oder Dispension mittel-Präparat durch Reaktion mit einem Kationenverarbeitet wird. austauscherharz umgesetzt.

Es ist aus den schweizerischen Patentschriften io Salze, aus denen die im vorliegenden Verfahren

418 528 und 383 552 bekannt, die Geruchs- ' n. verwendeten Basen freigesetzt werden, können bei-

Geschmackseigenschaften (Entbitterung) von Wirk- spielsweise die Hydrochloride sein, wie z. B. Imi-

stoffen dadurch zu verändern, daß man diese Wirkstoffe praminhydrochlorid, Chlorimipraminhydrochlorid,

mit einem Ionenaustauscherharz kombiniert. Über- Ketoimfpraminhydrochlorid, Desimiprasr/nhydrochlo-

raschenderweise konnte gefunden werden, daß man 15 rid und Opipramoldihydrochlorid.

durch Kombination von speziellen Ionenaustauscher- Das bei der Umwandlung des Salzes in die Base

harzen mit besonderen polyzyklischen Basen, deren verwendete Anionenaustauscherharz kann aus einer

Instabilität und leichte Oxydierbarkeit bekannt sind, Vielzahl von An ionenaustauscherharzen ausgewählt

eher zu einer stabilen Wirkstoffkombination gelangen werden. Starke Anionenaustauscherharze sind beson-

konnte, bei der die Freisetzung des therapeutischen ao ders vorteilhaft, und es können beispielsweise ein

Agens unverzüglich und schnell erfolgt. Kunstharz mit einem Gerüst aus vemetztem Polystyrol

Es ist ferner bekannt, daß das erfindungsgemäß der Firma Permutit Company. USA, in der Hydroxydverwcndete 5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,ll-dihy- form, ein Kunstharz mit einem Gerüst aus vernetztem dro-5H-dibenz[b,f]-azepin als Base, nachstehend als Polystyrol mit quaternären Ammoniumbasen der »Imipraminbase« bezeichnet, und gewisse chemisch as Firma Röhm und Haas, Philadelphia, USA, oder ein ähnliche Basen recht unstabil und leicht oxydierbar stark basischer Polystyrol-Anionenaustauscher, in rund. Die erfindungsgemäß erhältlichen Produkte, Form quatemärer Benzylammoniumverbindungen der welche eine Kombination der Basen mit einem Firma Fluka-Roth, Schweiz, verwendet werden. Ionenaustauscherharz darstellen, verhalten sich jedoch Das bei der Herstellung der Wirkstoff-Harz-Versehr stabil. Erfindungsgemäß wurde ein Stabili- 30 bindung verwendete Kationenaustauscherharz besitzt sierungsverfahren gefunden, welches gestattet, flüssige einen Vernetzungsgrad von 1 bis 10%. vorzugsweise Arzneimittel herzustellen, welche »Imipraminbase« und jedoch einen Vernetzungsgrad zwischen 2 und 6%. gewisse chemisch ähnliche nichtionosierbare poly- Die Teilchengröße des Harzes liegt vorzugsweise im cyclische Basen, wie sie später definiert werden, in Bereich von 1 bis 150 Mikron, insbesondere 5 bis Kombination mit Ionenaustauscherharzen in der Form 35 80 Mikron. Eine Vielzahl von Kationenaustauschervon carboxylgruppenhaltigen Methacrylatpolymeri- harzen kann verwendet werden, wie beispielsweise sation enthalten, einen Vernetzungsgrad zwischen ein Kunstharz mit vernetztem Methacrylsäuregerüst 1 und 10% aufweisen und eine unverzügliche und mit COOH-Gruppen der Firma Roth, Karlsruhe, schnelle Freisetzung des therapeutischen Agens er- oder ein Kunstharz mit vernetztem Methacrylsäurezielen, wie dieses sowohl in vitro- (simulierter Magen- 40 gerüst mit COOH-Gruppen der Firma Röhm und Haas., saft) als auch in vivo- (Untersuchung der Blutspiegel) Philadelphia, USA. Experimente anzeigen. Das Verhältnis zwischen Base und Harz kann

Bei den nichtionisierbaren polycyclischen Basen, zwischen 10 und 50°/o variieren, liegt aber vorzugsweise die sich in ähnlicher Weise wie Imipraminbase ver- zwischen 20 und 30% Trockengewicht, halten, handelt es sich um Chlorimipraminbase, 45 Die Base-Harz-Arzneimittel-Verbindung liegt vor-Ketoimipraminbase, 5-(3-Methylaminopropyl)-10,ll- zuweise in feiner Suspension in einem flüssigen dihydro-5H-dibenz[b,f]az«pin, nachstehend als »Des- Medium mit dem Hauptbestandteil Wasser vor. Dar imipraminbise« bezeichnet, und 4-[3-(5H-dibenzo(b,f]- Anteil der in dem flüssigen Medium vorliegenden Base azepin-5-yl)-propyl]-l-(2-hydroxyäthyl)-piperazin, liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 0,025 Genachstehend als »Opipramolbase« bezeichnet. 50 wichtsteilen pro Volumteil.

Gemäß dem vorliegenden Verfahren zur Stabili- Das flüssige Medium kann herkömmliche Hilfs-

sierung wird eine galenisch, pharmazeutische Formu- mittel, wie nichtionisierende Süßstoffe, Aromastoffe,

lierung geschaffen, welche zur oralen Verabreichung kolloide Eindickungsmittel, Farbstoffe und Konser-

geeignet ist. Sie besteht aus einer Suspension oder vierungsmittel enthalten.

Dispersion, einer festen Verbindung, die aus einer 55 Bei den erfindungsgemäß herstellbaren Präparaten

ionisierbaren polycyclischen Base, wie vorstehend erfolgt eine sofortige und schnelle Freisetzung des

definiert, und einem lonenaustauscherharz in der Form Arzneimittels über eine relativ kurze Zeitspanne,

eines Methacrylatpolymerisates, das Carboxylgruppen Die therapeutischen Mittel, wie sie normalerweise

enthält und einen Vernetzungsgrad zwischen 1 und in der Form ihrer Hydrochloridsalze verabreicht

10% aufweist, in einer Trägerflüssigkeit (Hilfsmittel- 60 werden, wirken auf den Mund anästetisch. Das flüssige

flüssigkeit), die im wesentlichen frei von Ionen oder Präparat der vorliegenden Erfindung schwächt jedoch

ionisierbarem Material ist, enthält. diese Wirkung ab. Das flüssige Präparat überdeckt

Obwohl jede der vorstehend genannten nicht- auch den bitteren Geschmack dieser Verbindungen,

ionisierbaren polycyclischen Basen verwendet werden Darüber hinaus ist das Harz-Arzneimittcl-Präparat

kann, wird die Imipraminbase besonders bevor· 6$ in einer besseren Ausbeute durch eine schnellere

zugt. und bequemere Methode bei Verwendung der freien

Die zur Gewinnung der festen Verbindung zwischen Basen gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlich,

wirksamer Base und einem loncnuusluuschcrhurz ver- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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B e i s ο i e I 1 Verwendung eines Hochdispersionsrührers hinzuge-

^μ gebsn, wobei das Rühren 2 Stunden fortgesetzt wird

Eine Anionenaustauschsäule wird präpariert, indem Zu diesem Sirup werden 0,1 ml Aromastoff hinzuman 50,0 g Anionenaustauscherharz in Form eines gegeben, und die Mischung wird gerührt, bis sie homoversetzten Polystyrols der Firma Permutit in der 5 gen ist.

Chloridform in 500 ml destilliertem Wasser suspendiert 1,77 g des Imipraminbase-Harz/Arzneimittel-Prä- und in eine Pyrexsäule mit einer effektiven Länge von parates (berechnet als Trockengewicht), hergestellt im 30 cm und einer Ausflußöffnung von 18 mm füllt. Beispiel 1, werden hinzugegeben, gefolgt von aus-Die Säule wird mit 2 Schichtvolumen an 3^L/oig^er reichend Wasser, um 100 ml zu erzeugen, und die Natriumhydroxydlösung (entsprechend 136 ml) ge- ίο Suspension wird gerührt, bis sie homogen ist. waschen, um das Harz in die Hydroxydform überzu- . . . . führen. Die Säule wird anschließend mit 21 kohlen- Beispiel 4 dioxydfreiem destilliertem Wasser zur Entfernung 250 g der Desimipraminbase werden in 3,5 [ von überschüssigem Alkali gewaschen, gefolgt durch 7J)%igem Isopropanol/Wasser gelöst und mit dem eine Schlußwaschung mit 70% Vol./Vol. Äthanol in 15 Äquivalent von 750 g Trockengewicht eines Kationendestilliertem Wasser. austauschers wie im Beispiel 2 in der Wasserstofform

5,0 g Imipraminhydrochlorid werden in 100 ml 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird filtriert und 70%igen Vol./Vol. Äthanol in destilliertem Wasser der Rückstand mit Isopropanol gewaschen und gelöst. Die Lösung wird langsam durch die Kolonne getrocknet. Ein Sirup wird aus dieser Harz-Wirkstofffließen gelassen, wobei der Fluß so eingestellt wird, 40 Verbindung nach einem Verfahren hergestellt, das im daß die Lösung mit einer Geschwindigkeit von wesentlichen dem im Beispiel 3 beschriebenen ähnlich 2 Tropfen pro Sekunde austritt. Anschließend wird ist.

mit 70% Vol./Vol. Äthanol in destilliertem Wasser Beispiel 5 gewaschen, und 500 ml der Lösunp und der Waschflüssigkeiten werden gesammelt. Dieses Volumen 35 250 g der Chlorimipraminbase werden in 3,51 enthält das ges.mte Imipramin als Base. Zu dieser 70%igem Isopropanol/Wasser gelöst und mit dem Lösung wird ausreichend »Zeo-Karb 226« Kationen- Äquivalent von 750 g Trockengewicht eines Kationenaustauscherharz (0,074 mm [200 mesh]) hinzugegeben, austauschen wie im Beispiel 2 in der Wasserstofform um eine 25%ige Harz-Arzneirr^:ttel-Verbindung zu 1 Stunde gerührt. Die Suspension wird filtriert und der erhalten. Das Harz wird in der Lösung 1 Stunde ge- 30 Rückstand mit Aceton gewaschen und getrocknet, rührt, um die Umsetzung zwischen der Lösung der Ein Sirup wird aus dieser Harz-Wirkstoff-Verbindung Base und dem carboxylgruppenhaltigen Harz zu durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen gestatten. dem im Beispiel 3 beschriebenen ähnlich ist.

Am Ende dieser Zeit wird die Harz/Arzneimittel- . . . ,

Verbindung abfiltriert und mit destilliertem Wasser 35 Beispiel 0

gewaschen, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt ist. 50 g Opipramoldihydrochlcrid werden in 11 Wasser

Die Verbindung kann gewünschtenfalls bei einer gelöst und mit 300 ml einer wäßrigen Lösung von

Temperatur nicht über 40° C getrocknet werden. Natriumbicarbonat, die 20 g festes Natriumbicarbonat

. enthält, alkalisch gemacht. Die Base wird ausgefällt

B e 1 s ρ 1 e 1 2 _{40 un(}j _unter Verwendung eines Büchner-Trichters ab-

400 g von Imipraminhydrochlorid werden in 4 1 filtriert. Der Niederschlag wird anschließend in 500 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von festem Natrium- Äthanol gelöst und durch Zugabe von 21 Wasser bicarbonat auf pH 8 eingestellt. Die freigesetzte Base wieder ausgefällt und unter Verwendung eines Büchwird mit 600, 400 und 200 ml Diäthyläther extrahiert. ner-Trichters abfiltriert. Der Niederschlag wird mit Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser in 45 Wasser gewaschen und über Nacht bei Raumtempe-100-ml-Portionen gewaschen, bis die Waschfiüssigkei- ratur getrocknet, ten chloridfrei sind, anschließend mit wasserfreiem Beispiel 7 Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand 25 g Opipramolbase werden in 0,35 1 _70%igem enthält 99,9% C₁₉H₁₄N₂. 50 Isopropanol/Wasser gelöst und mit dem Äquivalent

250 g der freien Base werden in 3,5 1 80% Vol./Vol. von 75 g Trockengewicht eines Kationenaustauschers

Accton/Wasser gelöst und mit dem Äquivalent von wie im Beispiel 2 in der Wasserstofform 1 Stunde ge-

750 g Trockengewicht eines Kationenaustauschharzes rührt. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand

in Form einer Polymithacrylsäure der Firma Roth mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ein Sirup wird

in der Wasserstoff-Form 2 Stunden gerührt. Die 55 aus dieser Harz-Wirkstoff-Verbindung durch ein Ver-

Suspsnsion wird filtriert und der Rückstand mit fahren hergestellt, das dem im Beispiel 3 beschriebenen

Aceton gewaschen und getrocknet. entspricht.

Beispiel 3 Patentanspruch:

Ein tmipramin-Sirup wird nach dem folgenden 60 Verfahren zur Stabilisierung eines oralen, flüssi-

Verfahren hergestellt: gen Arzneimittels auf der Basis von Imirmitnin,

In einen geeigneten Behälter werden 50 g Sorbitol- Chlorimipramin, Ketoimipramin, Dcsimipramin Sirup und 20 ml Wasser gegeben, und hierzu werden oder Opipramol, das dadurch gekenn-12,5 g Sucrose, 0,1 g Methyl-p-hydroxybenzoat hinzu- zeichnet ist. daß es ein Adsorbat des Wirkgegeben und die Mischung bis zur Auflösung, falls 65 stoffes an einem carboxylgruppenhalligen McIhnutwendig unter Erwärmen, gerührt. acrylpolytnerisat mit einem Vcmet/tmgsgriul /wi-

Nach dem Kühlen auf 40"C werden 0,8 g gepulverter sehen 1 und 10%, das in einer praktisch ionenfreien

Traganth in geringen Mengen auf einmal unter Trägerfliissigkcit suspendiert wurde, enthält