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Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines geruchlosen, oral verabreichbaren, unter der Einwirkung des normalen Inhaltes des Magen-Darmtraktes einen Wirkstoff mit einer vorherbestimmten Verzögerung freisetzenden therapeutischen Präparates, das aus einem Salz eines Ionenaustauschers mit einem Wirkstoff besteht.
Derartige Verfahren sind bekannt. So wurde bereits vorgeschlagen, ein Heilmittel zur Bekämpfung der Lebercirrhose durch Vereinigung von Aminosäuren, Kaliumverbindungen und einer gewissen Menge Methionin bzw. Cholin mit Austauscherharzen herzustellen. Ein anderer Vorschlag betraf die Herstellung eines Präparates zur Bekämpfung rheumatischer Arthritis aus einer einkernigen aromatischen Oxycarbonsäure und einem sauren adsorbierenden Harz. Nach einem weiteren bekannten Verfahren können wasserunlösliche Adstringentien dadurch erhalten werden, dass man synthetische Tannine mit Lösungen zur Reaktion bringt, die mindestens 5% organische Verbindungen enthalten, die ein hohes Molekulargewicht und funktionelle Gruppen aufweisen, die mit Säuren Salze bilden.
Es wurde gefunden, dass sich durch eine bestimmte Verfahrensweise ein Präparat der eingangs erwähnten Art herstellen lässt, das den Wirkstoff in einer für die Medikation besonders günstigen Weise verzögert und höchst gleichmässig abgibt, wenn gewisse Faktoren berücksichtigt werden, zu denen vor allem die Teilchengrösse und der Vernetzungsgrad des gewählten Harzes, das Verhältnis des vorhandenen freien Harzes zur Harz-Wirkstoffverbindung im Präparat und der Grad der Sättigung des Harzes mit dem Wirkstoff gehören.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass man ein aus einem sulfonierten Copolymer des Polystyrols oder einer carboxylierten polymerisierten Methacrylsäure durch Vernetzung mit Divinylbenzol gebildetes, Kationen austauschendes Harz, das eine Teilchengrösse von
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benenfalls mit bis zur 20fachen Menge weiteren ionenaustauschenden Harzes vermischt, wobei das Endprodukt einen Vernetzungsgrad im Harz zwischen 1% und 151o aufweist. Der Vernetzungsgrad wurde dabei nach der in dem Werk Ion Exchange Technology von Nachod und, Schubert, erschienen 1956 im Verlag Academic Press Incorporated, New York, auf den Seiten 9 - 12 beschriebenen Methode bestimmt.
Manche Wirkstoffe können als Base wirken und mit einem geeigneten Kationenaustauschharz eine Verbindung eingehen, die im folgenden als"Resinat"des Wirkstoffes bezeichnet werden kann. Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein geeignetes saures Kationenaustauschharz mit einem Wirkstoff vom Morphintyp zu einem solchen Resinat verbunden. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise Morphin, Normorphin, Dihydromorphinon, Methyldihydromorphinon und Levorphanol.
Nach einer weiteren Ausführungsform wird ein geeignetes saures Kationenaustauschharz mit Methadon, Pethidin od. dgl. zum entsprechenden Methadonresinat bzw. Pethidinresinat verbunden.
Ein geeignetes saures Kationenaustauschharz ist in beiden Fällen z. B. ein Harz, das aus einem mit Divinylbenzol querverbundenen Polystyrol-Polymer besteht und entweder Sulfo- oder Carboxylgruppen enthält. Geeignete Harze, die derartige Gruppen enthalten, sind im Handel erhältlich. So weist z. B. das unter dem Handelsnamen Zeocarb 225H bekannte Harz Sulfogruppen und das unter dem Handelsnamen Zeocarb 226H bekannte Harz Carbonsäuregruppen auf. Ein Polystyrol-Polymer, wie z. B. Zeocarb 225H, kann mit verschiedenen Mengen Divinylbenzol querverbunden werden, während Zeocarb 226H ein querverbundenes Methacrylsäureharz von hoher Stabilität ist.
Das mit dem Sulfogruppen aufweisenden Harz gebildete Salz kann durch die folgende allgemeine Strukturformel beschrieben werden.
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a) unter Verwendung von Morphinresinat
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Der Wert m/n stellt in jedem Fall den Sättigungsgrad des Harzes mit dem Wirkstoff dar, der verändert werden kann. Höhere Sättigungsgrade können z. B. durch nachfolgende Umsetzungen mit Lösungen des Wirkstoffes oder dessen Salz erzielt werden.
Die erhaltenen Resinate sind geruchlos und in Lösungsmitteln vollständig unlöslich, reagieren aber mit Chlorwasserstoff (z. B. im Magen) oder Chlornatrium (z. B. im Darm), wobei neben dem Wirkstoff in der Form seines Chlorhydrates das freie Harz in Wasserstoff- bzw. Natriumform entsteht. Diese Reaktion geht unter dem Einfluss der Ionenkonzentration im menschlichen Magen-und Darmkanal langsam vor sich und das Präparat kann so während einer relativ langen Zeitspanne eine gleichmässig anhaltende therapeutische Wirkung ausüben.
Ein typisches Beispiel für die langsame Freisetzung des Wirkstoffes, veranschaulicht am Morphinresinat, ist folgendes :
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<tb>
<tb> Stunden <SEP> Freigesetzte <SEP> Menge
<tb> Morphinchlorhydrat
<tb> 2 <SEP> 34, <SEP> 2%
<tb> 4 <SEP> 60, <SEP> 40/0 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 7218%
<tb> 8 <SEP> 77, <SEP> 41o <SEP>
<tb>
Die im folgenden beschriebene Herstellung des Morphinresinates kann als Beispiel für die Herstellung der andern, erw ähnten Resinate gelten.
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und ihr PH-Wert genau bestimmt. 100 ml dieser Lösung werden mit einer geeigneten Menge des Harzes umgesetzt.
Sobald der pH-Wert der Mischung konstant bleibt, wird das unlösliche Resinat entfernt, mit Wasser gewaschen, bis es frei von Chloridionen ist, dann mit Aceton gewaschen und schliesslich bei einer Temperatur, die vorzugsweise 270C nicht tibersteigt, getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt nicht mehr als 2% beträgt.
Das beschriebene Verfahren kann wie folgt variiert werden : a) Um ein stärkeres Resinat zu erzielen, d. h. ein Resinat, in dem das Harz mit dem Wirkstoff stär-
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ker gesättigt ist, wird mehr Morphinehlorhydratlösung hinzugefügt ; b) die Morphinchlorhydratlösung kann in Aceton oder Alkohol bereitet werden ; c) Morphinalkaloid kann durch Umsetzung mit dem Harz in Na- oder H-Form gebunden werden.
Die auf diese Weise hergestellten Resinate werden vorzugsweise in Behältern aufbewahrt, die gegen Luftfeuchtigkeit abgedichtet sind.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines geruchlosen, oral verabreichbaren, unter der Einwirkung des normaler Inhaltes des Magen-Darmtraktes einen Wirkstoff mit einer vorherbestimmten Verzögerung freisetzenden therapeutischen Präparates, das aus einem Salz eines Ionenaustauschers mit einem Wirkstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aus einem sulfonierten Copolymer des Polystyrols oder einer carboxylierten polymerisierten Methacrylsäure durch Vernetzung mit Divinylbenzol gebildetes, Kationen austauschendes Harz, das eine Teilchengrösse von weniger als 300 IL aufweist, mit einer schmerzstillenden organischen Base wie Morphin, Dihydromorphin, Methyldihydromorphin,
Levorphanol oder Pethidin zur Reaktion bringt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls mit bis zur 20fachen Menge weiteren ionenaustauschenden Harzes vermischt, wobei das Endprodukt einen Vernetzungsgrad im Harz zwischen 1% und 15% aufweist.