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Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Präparates
Es sind Verfahren zur Herstellung von Präparaten bekannt, welche bei oraler Verabreichung im Körper einen verzögerten Wirkungsbeginn des Wirkstoffes aufweisen. Es ist bereits vorgeschlagen worden, physikalische Methoden zur Verzögerung der Freigabe des wirksamen Stoffes heranzuziehen, z. B. indem man Tabletten herstellt, welche langsam zerfallen, oder indem man Pillen mit langsam löslichen Filmschichten Überzieht. Es ist auch bekannt, dass eine kontinuierlichere und gleichmässigere Wirkung des Arzneistoffes über eine lange Zeitperiode erhalten werden kann, wenn man den wirksamen Stoff chemisch an einen festen Trägerstoff bindet, von welchem er durch die Wirkung der normalen Inhaltsstoffe des Magen-Darmtraktes langsam freigesetzt wird.
So wurden bereits zur Behandlung der Lebercirrhose Präparate vorgeschlagen, bei welchen Aminosäuren und Kaliumverbindungen an wenigstens zo Methionin und/ oder Cholin enthaltende Ionenaustauscher gebunden sind. Ein weiterer Vorschlag betraf die Herstellung eines zur Behandlung rheumatischer Arthritis dienenden Präparates aus einer einkernigen aromatischen Oxycarbonsäure und einem sauren adsorbierenden Harz.
Zu den Wirkstoffen, welche zweckmässig oral verabfolgt werden können, zählen bekanntlich basische Agenzien, die mit einem Kationen austauschenden Harz ein sogenanntes Resinat bilden können, und saure Agenzien, die mit einem geeigneten Anionen austauschenden Harz eine Harz-Heilmittel-Verbindung bilden können, die als ein Salz aus den Komponenten aufgefasst werden kann.
Es wurde gefunden, dass sich geruchlose oral verabreichbare, unter der Wirkung der normalen Inhaltsstoffe des Magen-Darmtraktes einen sauren oder basischen Wirkstoff in vorherbestimmter Verzögerung freisetzende therapeutische Präparate von besonders gleichmässiger Wirkungsweise dann herstellen lassen, wenn als Ionenaustauscher ganz bestimmte Harze gewählt und, in bestimmte Korngrösse gebracht, mit dem Wirkstoff beladen werden, wobei auch noch ein bestimmter Vernetzungsgrad des Harzes im Endprodukt erhalten werden muss.
Erfindungsgemäss geht man bei der Herstellung solcher Präparate im wesentlichen so vor, dass man ein aus einem Copolymer von Polystyrol oder aus einer polymerisierten Methacrylsäure gebildetes, Kationen oder Anionen austauschendes Harz mit einem sauren oder basischen Wirkstoff zur Reaktion bringt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls mit bis zur 20fachen Menge weiteren ionenaustauschenden Harzes vermischt, wobei das Endprodukt einen Vernetzungsgrad im Harz zwischen 1 und 15% und eine Korngrösse von weniger als 300 J1. aufweist. Der Vemetzungsgrad wurde nach der in dem Werk Ion Exchange Technology von Nachod und Schubert, erschienen 1956 im Verlag Academic Press Incorporated, New York, auf den Seiten 9 - 12 beschriebenen Methode bestimmt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässig dazu dienen, normalerweise stark-oder übelriechende Wirkstoffe, deren Verabreichung wegen dieser Eigenschaft Schwierigkeiten bereitet, in eine geruchlose und deshalb gut verabreichbare gleich wirksame Harz-Wirkstoff-Verbindung uberzuführen.
Konzentrierte Harzverbindungen können in der Weise hergestellt werden, dass die Harzverbindung ein-oder mehrmals mit weiterer Lösung des Wirkstoffes in Kontakt gebracht wird.
Im allgemeinen geht man bei der Herstellung so vor, dass der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie destilliertem Wasser, Alkohol, Eisessig, Aceton, Natriumacetat, Äthylacetat oder in irgendeinem geeigneten Lösungsmittelgemisch gelöst wird. Hierauf wird das Harz zugegeben und das Ganze
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gerührt, bis sich ein an Hand des PH-Wertes oder durch Analyse feststellbarer Gleichgewichtszustand eingestellt hat. Die hiebei entstandene Verbindung wird als Feststoff von der Lösung getrennt, sodann mit Wasser und/oder Aceton und/oder Alkohol od. dgl. gewaschen und anschliessend getrocknet, bis ihr Feuchtigkeitsgehalt höchstens noch 2% beträgt.
Ein zur Reaktion mit einem sauren Wirkstoff geeignetes Harz ist ein stark basisches, Anionen austauschendes Harz, welches aus einem Polystyrolpolymer, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und quaternäre Ammoniumgruppen enthält, besteht. Derartige Harze werden normalerweise in Chlorid- oder Hydroxydform verwendet. Ein Beispiel für ein solches Harz, welches im Handel erhältlich ist, ist das unter dem Handelsnamen Deacidite F. F. bekannte Harz (in der Chloridform). Andere derartige Harze sind unter den Handelsnamen Deacidite E, Deacidite G, Deacidite H, Amberlite IRA-400, Amberlite Ir-45, Dowex 1 und Dowex 2 bekannt.
Ein zur Reaktion mit einem basischen Wirkstoff geeignetes Harz ist ein saures Kationen austauschendes Harz, z. B. ein Harz, welches aus einem mit Divinylbenzol vernetzten Polystyrolpolymer, das Sulfooder Carboxylgruppen enthält, besteht. Ein Beispiel für ein im Handel erhältliches derartiges Harz ist das unter dem Handelsnamen Zeocarb 225 H bekannte Produkt. Ein anderes derartiges Harz ist das unter dem Handelsnamen Zeocarb 226 H bekannte Produkt, welches ein vernetztes Methacrylsäureharz von hoher Stabilität ist. Ein anderes geeignetes Harz (in der Wasserstofform) ist unter dem Handelsnamen Amberlite IR-120 bekannt.
Geeignete saure Wirkstoffe, welche mit dem Harz eine Verbindung eingehen, sind vor allem Barbi- tursäurederivate, z. B. Amyl-, Phenyl-, Thio-, China-, Butyl- und Pentabarbitursaure.
Die gebildeten Salze können allgemein durch die nachfolgend wiedergegebene, am Beispiel der Amylbarbitursäure näher veranschaulichte Strukturformel beschrieben werden :
EMI2.1
Darin bedeutet x die Anzahl der quaternären Ammoniumgruppen je Polystyrolgruppe. Für den Wert x = 12 ergibt sich beispielsweise eine ungefähre Vernetzung von 8 1/3 0/0. Das Verhältnis m/n bedeutet den Grad der Sättigung des Harzes mit der Amylbarbitursäure. Dieser Wert kann variiert werden. Ein grö- sserer Sättigungsgrad kann beispielsweise durch mehrmaliges Reagierenlassen mitAmylbarbitursäurelösun- gen erhalten werden.
Die gebildete Harzbarbitursäureverbindung ist in sämtlichen Lösungsmitteln vollständig unlöslich, reagiert jedoch mit Chlorwasserstoff (beispielsweise im Magen) und mit Natriumchlorid (beispielsweise im Darm). Dabei entsteht das Harz in der Chloridform und ein entsprechendes Natriumsalz der Barbitursäure. Beim Zusammenkommen der Verbindung mit den in entsprechender Konzentration im MagenDarmtrakt vorhandenen Ionen geht diese Reaktion langsam vor sich und die Verbindung ist auf diese Weise imstande, einen gleichmässig verzögerten therapeutischen Effekt über einen Zeitraum von beispielsweise 8 bis 10 Stunden hervorzurufen. Das typische Bild einer derartigen verzögerten Freigabe, u. zw. für Amylbarbitursäure aus der Harzverbindung, ist im folgenden angegeben.
Prozent Amylbarbitursäure in der Harzverbindung = 37%
Menge der freigesetzten Amylbarbitursäure nach 2 Stunden 39% nach 4 Stunden 69% nach 6 Stunden 78% nach 8 Stunden 80%
Die nachfolgend beschriebene Herstellung von Harzamylbarbitursäureverbindung kann als Musterbeispiel für die Herstellung der andern Barbitursäureverbindungen angesehen werden. Diese Verbindung wird folgendermassen hergestellt :
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Es wird eine 5- bis 20%oige Lösung von amylbarbitursaurem Natrium in Wasser hergestellt und ihr PH- Wert gen au bestimmt. Zu 100 ml dieser Lösung wird ein geeignetes Ionenaustauscherharz in der Chloridform im Überschuss zugegeben und die Masse in langsamem Tempo 12 Stunden lang gerührt.
Der PH- Wert wird in Zeitabständen mit einer Natriumhydroxydlösung auf den ursprünglichen Wert nachgestellt. Wenn der pH-Wert durch eine ganze Stunde hindurch konstant geblieben ist, wird die Flüssigkeit dekantiert und das gebildete Salz nacheinander mit Wasser, Alkohol und Aceton gewaschen. Anschlie- ssend wird es bei einer 800C nicht Übersteigenden Temperatur bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 2% getrocknet.
Dieses Herstellungsverfahren kann noch verschiedentlich modifiziert werden. So kann bei gleichbleibenden Arbeitsbedingungen an Stelle des Harzes in der Chloridform das Harz in der Hydroxydform als Ausgangsstoff verwendet werden.
Die Amylbarbitursäure kann in einer Natriumhydroxydlösung oder in einer andern alkalischen Lösung gelöst werden.
Die Amylbarbitursäure kann ferner in Aceton oder Alkohol gelöst werden.
Soll die hergestellte Harzbarbitursäureverbindung noch gesättigt werden, so lässt man sie mit einer frischen Lösung von Amylbarbitursäure reagieren.
Als weitere geeignete saure Wirkstoffe, die sich an das Harz binden lassen, seien noch die Derivate von Oxybenzoesäure und Oxyderivate von Benzoesäure, vor allem Salicylsäure, p-Oxybenzoesäure und p-Aminosalicylsäure genannt. Letztere ist eine amphotere Verbindung und kann entweder mit einem sauren oder mit einem basischen Harz unter Bildung der entsprechenden Verbindung aus basischem Harz und saurem Wirkstoff oder der Resinatverbindung eines basischen Wirkstoffes reagieren. Andere amphotere Wirkstoffe dieser Klasse sind die Acetoxyderivate der Benzoesäure wie Acetylsalicylsäure (Aspirin).
Beispiel l : Ein Beispiel für eine Verbindung aus einem basischen Harz und einem sauren Wirkstoff ist Harzacetylsalicylat der nachstehenden Strukturformel :
EMI3.1
Dasselbe wird wie folgt hergestellt : Es wird eine 5-bis 20'% ge Lösung von Acetylsalicylsäure in 950/0igem Alkohol hergestellt und zu dieser Lösung 2% Eisessig hinzugefügt. Zu 100 ml dieser Lösung werden sodann 15 g eines geeigneten, mit Divinylbenzol vernetzten Polystyrolpolymers, welches quaternäre Ammoniumgruppen enthält, z. B. Deacidite F. F. (in der Chloridform), Deacidite E, Deacidite G, Amberlite IR-400, Amberlite XR-45, Dowex 1 oder Dowex 2, hinzugegeben.
Die ganze Masse wird durch 24 Stunden langsam gerührt, bis der pH-Wert sich stabilisiert hat oder der Endpunkt durch ein entsprechendes Analysenergebnis erkannt ist. Die entstandene Verbindung wird von der Lösung getrennt, mit 95% gem Alkohol gewaschen und bei 600C nicht übersteigende Temperatur getrocknet, bis ihr Feuchtigkeitsgehalt unter 2% gesunken ist.
Dieses Herstellungsverfahren kann verschiedentlich modifiziert werden. Beispielsweise kann die gewonnene Harzverbindung zur Gewinnung einer konzentrierten Harzverbindung vor der Trocknung in eine frische Alkohol-Eisessiglösung von Acetylsalicylsäure gebracht und es können die Verfahrensschritte der Reaktion und der nachfolgenden Trocknung wiederholt werden.
Es kann auch ein weniger konzentriertes Harzacetylsalicylat zur Einstellung der Konzentration durch Zumischung einer entsprechenden Menge frischen Harzes zum Reaktionsprodukt in der gewünschten Konzentration erhalten werden.
Ferner kann irgendeines der als geeignet vorerwähnten Lösungsmittel an Stelle von Alkohol benutzt werden, z. B. Aceton.
Der age Zusatz an Eisessig kann durch einen Zusatz von Natriumacetat oder Äthylacetat ersetzt werden.
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Es kann auch eine 10% igue Lösung von Acetylsalicylsäure in 95'igem Alkohol und 2%. Eisessig so lange durch eine Säule aus einem geeigneten Harz geschickt werden, bis die zulaufende und die ablaufende Lösung die gleiche Zusammensetzung aufweisen. Die Harzverbindung wird sodann mit Alkohol gewaschen und bei Temperaturen unterhalb 60 C bis zu einem maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 2% getrocknet.
Beispiel 2 : Ein zweites Beispiel für eine Verbindung aus einem sauren Wirkstoff mit einem basischen Harz ist Harz-p-oxybenzoat der nachstehenden Strukturformel :
EMI4.1
Dasselbe wird wie folgt hergestellt : Es wird der PH-Wert einer 100/0igenLösung von p-Oxybenzoesäure in 90% Alkohol bestimmt. Zu 100 ml dieser Lösung werden unter Rühren 5 g eines geeigneten, mit Divinylbenzol vernetzten Polystyrolpolymers, welches quaternäre Ammoniumgruppen enthält, oder irgendein anderes geeignetes Harz, wie es weiter oben für die Herstellung von Harzacetylsalicylat angegeben wurde, hinzugefügt. In Zeitabständen wird der PH-Wert bestimmt und die Reaktion so lange fortgesetzt, bis der pH-Wert konstant geworden ist.
Die Harzverbindung wird von der Lösung getrennt, mit Alkohol gewaschen und an der Luft bei Temperaturen unterhalb 600C bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt, welcher 2% nicht übersteigt, getrocknet.
Dieses Herstellungsverfahren kann verschiedentlich modifiziert werden.
So kann eine loeoige Suspension von p-Oxybenzoesäure in destilliertem Wasser an Stelle der alkoholischen Lösung verwendet werden.
Es kann irgendein anderes geeignetes organisches Lösungsmittel wie etwa Aceton an Stelle von Alkohol verwendet werden.
Es kann eine zigue Lösung von p-Oxybenzoesäure in Alkohol durch eine Säule aus einem geeigneten Harz geschickt werden, bis die Zusammensetzung der zu-und ablaufenden Lösung die gleiche ist.
Es kann eine tige Lösung von p-oxybenzoesaurem Natrium in destilliertem Wasser an Stelle der Säure verwendet werden.
Um eine höher angereicherte Harzverbindung zu erhalten, kann das Verfahren mit einem Teil des, wie vorstehend beschriebenen, jedoch unter Verwendung irgendeines andern Lösungsmittels ausser Alkohol hergestellten, nicht gesättigten Harz-p-oxybenzoates als Ausgangsmaterial und unter Verwendung einer frischen p-Oxybenzoesäurelösung in Alkohol oder einem andern geeigneten organischen Lösungsmittel bzw., wenn anwendbar, mit einer Lösung von p-oxybenzoesaurem Natrium wiederholt werden.
Zur Herstellung einer weniger konzentrierten Harzverbindung kann das wie beschrieben hergestellte Harz-p-oxybenzoat zur Einstellung der gewünschten Konzentration mit einer entsprechenden Menge von frischem Harz gemischt werden.
Beispiel 3: Ein drittes Beispiel einer Verbindung aus einem sauren Wirkstoff mit einem basischen Harz ist Harz-p-aminosalicylat der folgenden Strukturformel :
EMI4.2
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Die Darstellung dieser Verbindung erfolgt ganz genau in der gleichen Weise, wie sie weiter oben für Harz-p-oxybenzoat beschrieben wurde.
Beispiel 4 : Ein Beispiel für die als Base wirkende p-Aminosalicylsäure in Verbindung mit einem sauren Harz ist p-Aminosalicylsäureresinat der nachstehenden Strukturformel :
EMI5.1
Es wird der PH-Wert einer 10% gen Lösung von p-Aminosalicylsäurehydrochlorid in destilliertem Wasser bestimmt. Zu 100 ml einer solchen Lösung werden 5 g eines geeigneten, mit Sulfonsäure vernetzten Polystyrolharzes wie Zeocarb 225 H oder Amberlite IR-120 (beide in der Wasserstofform) hinzugegeben und die Masse gerührt, bis der pH-Wert konstant geworden ist. Die Resinatverbindung wird abgetrennt, mit destilliertem Wasser und mit Alkohol gewaschen. Sie wird hierauf bei einer Temperatur unterhalb 600C bis zu einem 2% nicht Übersteigenden Feuchtigkeitsgehalt getrocknet.
Dieses Verfahren kann verschiedentlich modifiziert werden.
So können beispielsweise 5 g eines geeigneten Harzes in einem Rohr untergebracht und eine 10% igue wässerige p-Aminosalicylsäurehydrochloridlösung hindurchgeschickt werden, bis die Zusammensetzung der zu- und abfliessenden Lösung die gleiche ist. Das Resinat wird sodann mit Wasser und Alkohol gewaschen und wie vorerwähnt getrocknet.
Es kann auch eine 10loigeSuspension von p-Aminosalicylsäure in destilliertem Wasser mit einem geeigneten Harz so lange zur Reaktion gebracht werden, bis die p-Aminosalicylsäure aus der Suspension verschwunden ist und der pH-Wert konstant geworden ist.
Eine Lösung von p-Aminosalicylsäure in Alkohol oder in einem andern geeigneten organischen Lösungsmittel kann an Stelle der vorerwähnten wässerigen Lösung bzw. Suspension verwendet werden.
Ein konzentriertes p-Aminosalicylsäureresinat wird erhalten, wenn man die erhaltene Harzverbindung mit einer frischen Lösung oder Suspension von p-Aminosalicylsäure reagieren lässt.
Ein weniger konzentriertes p-Aminosalicylsäureresinat wird erhalten, wenn man dem Reaktionsprodukt frisches Harz in der für die Herstellung der gewünschten Konzentration erforderlichen Menge zusetzt.
Man kann, um die gewünschte Geschwindigkeit der Freigabe des Wirkstoffes zu erreichen, ein Gemisch von p-Aminosalicylsäureresinat und Harz-p-aminosalicylat herstellen.
. Geeignete basische Wirkstoffe, welche mit dem Harz ein Wirkstoff-Resinat bilden können, sind vor allem Vitamine wie, Aneurin (z. B. als Aneurinhydrochlorid), Pyridoxin und Riboflavin.
Das mit dem Sulfonsäureharz gebildete Resinat kann durch die folgende allgemeine Strukturformel beschrieben werden, wobei das Aneurinresinat als Beispiel dient :
EMI5.2
Der Wert m/n repräsentiert wie in allen weiter oben beschriebenen Fällen den Sättigungsgrad des Harzes mit dem Wirkstoff und kann variiert werden. Ein höherer Sättigungsgrad kann z. B. durch mehrfaches Reagierenlassen mit weiteren Lösungen des Aneurinhydrochlorids erzielt werden.
Ein typisches Bild für die Freigabe des Wirkstoffes, u. zw. von Aneurinhydrochlorid aus Aneurinresinat, ist das folgende :
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EMI6.1
<tb>
<tb> Stunden <SEP> Menge <SEP> des <SEP> freigesetzten
<tb> Aneurinhydrochlorids
<tb> 2 <SEP> 8,4%
<tb> 4 <SEP> 51, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 6 <SEP> 72, <SEP> 1%
<tb> 8 <SEP> 79, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
Die im folgenden näher beschriebene Herstellung von Aneurinresinat kann als Musterbeispiel für die Herstellung aller ähnlichen Resinate, wie z. B. des Pyridoxinresinates, gelten.
Es wird eine genau 10'0ige'Lösung von Aneurinhydrochlorid hergestellt und ihr pH-Wert bestimmt.
100 ml dieser Lösung werden mit einer geeigneten Menge des Harzes zur Reaktion gebracht. Wenn sich der PH-Wert dieser Lösung nicht mehr ändert, wird das unlösliche Resinat abgetrennt, mit Wasser chlorionenfrei gewaschen, mit Aceton gewaschen und schliesslich bei einer etwa 260C nicht übersteigenden Temperatur bis zu einem 2% nicht übersteigenden Feuchtigkeitsgehalt getrocknet.
Im nicht gebundenen Zustand hat das Aneurin einen unangenehmen Geruch. Wenn es jedoch in der beschriebenen Weise mit dem Harz zu einem Resinat gebunden ist, ist die Verbindung geruchlos. Das Aneurin wird jedoch im Körper mit seinem vollen Wirkungsvermögen in Freiheit gesetzt.
Das beschriebene Verfahren kann verschiedentlich modifiziert werden.
So kann man mehr Aneurinhydrochloridlösung zugeben, um ein stärkeres Resinat, z. B. ein solches, in welchem das Harz mit dem wirksamen Stoff nahezu gesättigt ist, herzustellen.
Man kann von einer l Obigen Lösung von Aneurinhydrochlorid in Aceton oder Alkohol ausgehen.
Die auf diese Weise hergestellten Resinate werden vorzugsweise in feuchtigkeitsdichten Behältern aufbewahrt.
Weitere geeignete basische Wirkstoffe zur Reaktion mit dem Harz sind z. B. die Derivate von ss-Phenyläthylamin wie Ephedrin, Norephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Amphetamin und Methylamphetamin.
Das mit dem Sulfonsäureharz gebildete Resinat kann an Hand der folgenden allgemeinen Strukturformel am Beispiel des Ephedrinresinats erläutert werden. In diesem Falle bedeuten R-H,R-CH, R3=H. R4=CH3.
EMI6.2
Allgemein können R, R , R und R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
Der Wert n/m bezeichnet wiederum den Grad der Sättigung des Harzes mit dem wirksamen Stoff und kann variiert werden.
Das typische Bild einer Freigabe des wirksamen Stoffes, dasjenige von Ephedrinhydrochlorid aus Ephedrinresinat, ist das folgende :
EMI6.3
<tb>
<tb> Stunden <SEP> Menge <SEP> des <SEP> freigesetzten
<tb> Ephedrinhydrochlorids
<tb> 2 <SEP> 37%
<tb> 4 <SEP> 59%
<tb> 6 <SEP> 77%
<tb> 8 <SEP> 87%
<tb>
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Die Herstellung von Ephedrinresinat kann als Beispiel für die Herstellung anderer ähnlicher Resinate dienen.
Beispiel 5 : Ein Quantum eines geeigneten Anionen austauschenden Harzes, in der Wasserstoffoder Natriumform wird in ein Rohr gegeben und eine Lösung von Ephedrinhydrochlorid oder irgendeinem andern löslichen Ephedrinsalz in Wasser durch die Säule geschickt, bis die abfliessende Lösung dieselbe Zusammensetzung wie die aufgegebene Lösung zeigt, Sodann wird auf die Säule destilliertes Wasser aufgegeben, bis das ablaufende Wasser chlorionenfrei ist. Sodann wird Aceton durch die Säule geschickt. Das unlösliche Resinat wird nun bei einer etwa 210C nicht übersteigenden Temperatur bis zu einem 2% nicht überschreitenden Feuchtigkeitsgehalt getrocknet.
Beispiel 6 : Eine wässerige Lösung von Ephedrinhydrochlorid oder irgendeines andern löslichen Ephedrinsalzes wird hergestellt und ihr PH- Wert genau bestimmt. Ein bestimmtes Quantum dieser Lösung wird mit einer passenden Menge eines geeigneten Anionen austauschenden Harzes zur Reaktion gebracht.
Sobald der PH-Wert der Lösung konstant geworden ist, wird das unlösliche Resinat abgezogen, mit Wasser chlorfrei gewaschen, mit Aceton gewaschen und dann vorzugsweise bei einer etwa 260C nicht überstei- genden Temperatur bis zu einem 2% nicht übersteigenden Feuchtigkeitsgehalt getrocknet.
In jedem der vorstehenden Beispiele kann die Ephedrinhydrochloridlösung durch eine Lösung von Ephedrinalkaloid in Wasser, Aceton oder einem andern geeigneten Lösungsmittel mit Ausnahme von Chloroform ersetzt werden.
Beispiel 7 : Es wird eine Spur einer Mineralsäure wie Schwefelsäure zu einer Suspension eines passenden Anionen austauschenden Harzes zugegeben. Hierauf wird die berechnete Menge Amphetaminbase zugegeben und das Rühren fortgesetzt, bis das Amphetamin mit dem Harz reagiert hat.
Beispiel 8 : Die Arbeitsweise nach jedem der Beispiele 5 - 7 wird wiederholt, wobei jedoch Adrenalin als wirksamer Stoff verwendet wird und im Dunkeln und in inerter Atmosphäre gearbeitet wird.
Zu jedem der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte kann frisches Harz zur Bildung eines verdlinnteren Resinates zugegeben werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines geruchlosen, oral verabreichbaren, unter der Wirkung der normalen Inhaltsstoffe des Magen-Darmtraktes einen sauren oder basischen Wirkstoff in vorherbestimmter Verzögerung freisetzenden therapeutischen Präparates, das aus einem Salz eines Ionenaustauschers mit dem Wirkstoff besteht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein aus einem Copolymer von Polystyrol oder aus einer polymerisierten Methacrylsäure gebildetes, Kationen oder Anionen austauschendes Harz mit einem sauren oder hasischen Wirkstoff zur Reaktion bringt und das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls mit bis zur 20fachen Menge weiteren ionenaustauschenden Harzes vermischt,
wobei das Endprodukt einen Vernetzungsgrad im Harz zwischen 10/0 und 15% und eine Korngrösse von weniger als 300/l aufweist.