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Verfahren zur Herstellung von oral zu verabreichenden therapeutisch aktiven Präparationen mit langer Wirkungsdauer
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erzeugung von therapeutisch aktiven Präparatio- nen mit verlängerter bzw. langer Wirkungsdauer für orale Verabreichung.
Die erfolgreiche Anwendung eines Therapeutikums bzw. Pharmazeutikums hängt in hohem Masse ab von der Art der Verabreichung. Von besonderer Bedeutung ist also die Bestimmung der geeignetsten Form der Verabreichung.
In den letzten Jahrzehnten sind eine grosse Anzahl von Untersuchungen angestellt worden, um Ver- abreichungsformen zu finden, bei denen das Thermapeutikum allmählich zur Wirkung gelangt.
Der erste Schritt in dieser Richtung war der Versuch, das verhältnismässig unstabile Insulin, das parenteral verabreicht wurde, durch Änderung seiner Eigenschaften in eine therapeutisch besser verwendbare
Form überzuführen. Im Jahre 1937 führten diese Versuche zu der Schaffung des Protamin-Zink-Insulin, das im Vergleich mit Insulin in der Tat eine verlängerte Wirkung aufwies.
Da in vielen Fällen die orale der parenteralen Verabreichung vorgezogen wird, war der nächste Schritt das Studium der Möglichkeit einer Verlängerung der Wirkung von oral zu verabreichenden Therapeutika.
Unter den üblichen oral zu verabreichenden Präparationen hat die Tablette eine immer noch wachsende Bedeutung.
Während langer Zeit wurden Tabletten verschiedener Art hergestellt, d. h. komprimierte oder anders mit Zucker umhüllte buccale oder sublingaleTabletten usw. ; diesem Arzneischatz wurden nun Tabletten mit verlängerter bzw. lang andauernder Wirkung zugefügt.
Bei der Entwicklung von Präparaten mit lang andauernder Wirkung für orale Verabreichung sind zahlreiche Faktoren zu beachten, so der Einfluss der Verdauungssäfte, Unterschiede der Acidität von Magen und Darm und der Resoprtionsort des Therapeutikums ; auch muss die Menge des Therapeutikums, die einer zu gebenden Einheit einverleibt werden soll um den gewünschten therapeutischen Effekt unter Verhinderung von toxischen Reaktionen und (ändern) unerwünschten Nebenwirkungen auf Grund zu hoher Dosen zu erreichen und aufrecht zu halten, bestimmt werden. Dafür sind die genauen Grenzen der therapeutischen Breite des Heilmittels und die biologische Halbwertzeit zu bestimmen.
Eine Anzahl von Therapeutika üben infolge ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften von Natur aus eine Wirkung während längerer Zeit aus, jedoch muss diese Wirkung bei den meisten therapeutisch wirksamen Verbindungen auf künstliche Weise herbeigeführt werden. Dies kann auf verschiedene Art und unter Anwendung verschiedener Mittel erreicht werden.
Soll die Wirkung eines Therapeutikums nach der oralen Verabreichung verlängert werden, so muss versucht werden, die Resorption des Therapeutikums derart zu beeinflussen, dass es seine Wirkung allmählich während einer Zeitdauer von mehreren Stunden ausübt. Da jedoch das Einsetzen der therapeutischen Wirkung so bald wie möglich nach der Verabreichung geschehen soll, so muss eine hinreichende Menge der aktiven Substanz für die unmittelbare Resorption zur Verfügung stehen, um diese direkte Wirkung sicherzustellen. Im Falle der oralen Verabreichung beginnt die Freisetzung üblicherweise im Magen.
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Es sind verschiedene Methoden für die Herstellung von Präparaten mit verlängerter Wirkungsdauer bekannt.
Eine übliche Methode zur Herstellung von Tabletten dieser Art ist das Umhüllen eines Kernes des wirksamen Stoffes bzw. der wirksamen Stoffe mit einem Mittel, das gegenüber den Magensäften sehr widerstandsfähig ist, sich jedoch allmählich im Darm zersetzt bzw. auflöst.
Sie kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden : a) Ein das Medikament enthaltender Kern wird mit verschiedenen Schichten von widerstandsfähigem Material überzogen, die gegebenenfalls mit das Therapeutikum enthaltenden Schichten abwechseln. b) Es werden inerte Granalien hergestellt und mit einer Schicht des Therapeutikums überzogen, die ihrerseits mit einem Schutzfilm versehen wird.
Bei der Herstellung von Granalien mit einer variierenden Zahl von Schichten müssen solche Grana-
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sche Patentschrift Nr. 1091289.
Bei Anwendung dieser Methode ist die hinreichende Zersetzung, Auflösung oder Ablösung der Über- züge häufig in Frage gestellt bzw. nicht vorhanden, so dass praktisch kein Therapeutikum in Freiheit ge- setzt wird. Überdies bleiben Tabletten mit gegen Magensäfte beständigen Überzügen manchmal viel länger im Magen als erwünscht und beabsichtigt ist ; in manchen Fällen. wurden Zeitspannen von 8h festgestellt. Während dieser Zeit kann der aktive Stoff nicht freigesetzt werden, so dass er für die Absorption nicht zur Verfügung stand.
Ein anderer dieser Methode eigener Nachteil ist der, dass der pH-Wert des Magen-Darm-Kanals des einzelnen Menschen eine wesentliche Rolle spielt. Das Freisetzungsvermögen eines Patienten, der an verschiedenen Störungen des Magen-Darm-Kanals leidet, z. B. Achylia, Hyperehylia, Magen- und Darmgeschwüren, kann sich je nach dem momentan existierenden PH-Wert beträchtlich ändern.
Die Freisetzung des Therapeutikums geht bei der Methode (b) bereits allmählicher vor sich als nach Verabreichung von überzogenen Tabletten, die die gesamte Therapeutikumschicht nach dem Lösen des Schutzüberzuges darbieten.
In dieser Beziehung wird verwiesen auf die USA-Patentschrift Nr. 2, 736, 682, die brit. Patentschrift Nr. 837, 328 und 829, 055 und die deutsche Patentschrift Nr. 1027847.
Die gemäss dieser Methode hergestellten Körnchen bzw. Granalien werden in der Hauptsache in Form von Kapseln verabreicht, obwohl sie auch zu Tabletten verpresst werden können, wie das aus den USAPatentschriften Nr. 2, 887, 438, 2, 951, 792 und 2, 809, 918 und der Kanadischen Patentschrift Nr. 576, 925 hervorgeht.
Eine durchaus andere Methode ist in den brit. Patentschriften Nr. 791, 281 und 808, 014 beschrieben ; diese Methode macht Gebrauch von Ionen-austauschenden Harzen, an die das Therapeutikum chemisch gebunden wird.
Auf diese Weise kann ein Austausch-sowohl im Magen als auch im Darm - der aktiven Komponente' gegen H und Naf Ionen bewirkt werden.
Ein Nachteil dieser Methode ist jedoch die Voraussetzung, dass das Therapeutikum Gruppen besitzt, die das Binden an ein Ionen-austauschendes Harz gestatten. Sind solche Gruppen nicht vorhanden, so ist die Benutzung von Ionenaustauschern nicht möglich ; auch wenn aber solche Gruppen in dem Molekül vorliegen, so treten die gewünschten Wirkungen des öfteren nicht ein, weil ein hinreichendes Binden in manchen Fällen einen Ionenaustauscher von solcher sauren oder basischen Aktivität erfordert, dass das Therapeutikum in seiner Struktur geändert wird.
Der Austausch bzw. die Freisetzung hängt im übrigen von einer bestimmten Elektrolyt-Konzentration in Magen und Darm ab.
Im übrigen vermag der Ionenaustauscher oft sehr wichtige Kationen, wie z. B. Kaliumionen, zu binden, so dass sie aus dem Körper entfernt werden.
Eine andere angewendete Methode ist die Adsorbierung der aktiven Verbindung an ein Adsorbens.
Unter ändern Stoffen wurden für diesen Zweck Tannin und Proteine verwendet. Die praktisch erhaltenen Resultate können nicht als sehr zufriedenstellend angesprochen werden, da die Adsorbentien u. U. die aktive Substanz allzu energisch festhalten oder andere Substanzen adsorbieren, so dass bestimmte biologische
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Gleichgewichte gestört werden können.
Schliesslich wurde auch von der Matrix-Methode Gebrauch gemacht, gemäss der die aktive Verbin- dung einer unlöslichen inerten Substanz einverleibt bzw. in ihr eingebettet wird, aus der sie allmählich in das umgebende Substrat freigesetzt wird. Als Matrix-Substanz sind verschiedene Arten von Kunstharzen wie z. B. Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Acrylat, Styrol-Polymere usw. vorgeschlagen worden.
Das Therapeutikum bzw. die Droge wird mit der Matrix-Substanz gemischt und dann zu Tabletten gepresst. Eine Abänderung dieser Methode besteht darin, einen Überzug einer plastischen porigen Sub- stanz um den das Therapeutikum enthaltenden Kern herum anzubringen bzw. aufzubringen, wobei das eingeschlossene Therapeutikum durch diese Poren hindurch austritt.
Nachteilig bei dieser Methode ist, dass die plastische Schutzhülle eine nur ungenügende Durchdring- barkeit für das Vorsichgehen der Diffusion besitzen kann, so dass also das Therapeutikum nur in einem begrenzten Ausmasse freigesetzt wird.
Andere Nachteile, die sich bei umfangreicher Erprobung zeigten, sind die praktischen Schwierig- keiten der Herstellung eines zufriedenstellenden Gemisches aus unlöslichem Material und Therapeutikum.
Es wurde nun gefunden, dass die gewünschte Wirkung nur dann erhalten werden kann, wenn das
Therapeutikum bzw. Pharmazeutikum innig mit den verschiedenen Komponenten, die die Matrix bilden sollen, gemischt wird.
Vorbedingung für dieses innige Mischen ist, dass das Therapeutikum und alle die Matrix bildenden andern Ingredienzien die gleiche oder fast die gleiche Partikelgrösse aufweisen. Ist diese Bedingung nicht erfüllt, so lässt sich das innige Mischen nicht durchführen und der erstrebte Erfolg nicht erreichen.
Gemäss der Erfindung, die sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Präparationen therapeutisch ak- tiver Stoffe mit verlängerter bzw. lang andauernder Wirkung für die orale Verabreichung bezieht, wird eine Abänderung der Matrix-Methode vorgeschlagen.
Bei der Auswahl der die Matrix bildenden Substanzen ist dafür Sorge zu tragen, dass bei der Herstel- lung der Tabletten eine solche Matrix "in statu nascendi" vorliegt.
Gemäss der Erfindung wird der gewünschte Effekt dadurch erreicht, dass das in eine Form mit lang an- dauernder bzw. verlängerter Wirkung zu bringende Therapeutikum in die gewünschte Partikelgrösse ge- bracht und innig mit einer inerten, unlöslichen Substanz etwa der gleichen Partikelgrösse gemischt wird unter Zugeben eines hydrophoben Stoffes, eines Bindemittels und eines Quellungsmittels - alle der gleichen Partikelgrösse ; mit einer ein Verklebungsmittel bzw. Verkittungsmittel gelöst enthaltenden Flüssigkeit wird dann eine harte, unlösliche Matrix gebildet.
Die Matrix wird granuliert ; die Granalien werden in der gewohnten Weise zu Tabletten verpresst.
Das Lösungsmittel der verleimend oder verkittend wirkenden Substanzen soll derart sein, dass die Matrix während der Erzeugung des Granulates gebildet wird. Das kann z. B. geschehen durch die Bildung eines Hydrates, das augenblicklich mit den andern Komponenten zu einer harten Masse bindet.
Ein erheblicher Vorteil des Verfahrens der Erfindung gegenüber den gebräuchlichen Methoden zur Herstellung von Präparationen von lang andauernder Wirkung ist der, dass das innige Mischen des Therapeutikums und der andern Bestandteile der Tablette (in dem speziellen Verhältnis) sicherstellt, dass die äussere Schicht mit dem Therapeutikum und die benachbarte Schicht bei dem Kontakt mit dem Substrat den aktiven Stoff sogleich oder fast sogleich freigibt bzw. freisetzt, so dass unmittelbar nach der Verabreichung der Tablette eine hinreichende Menge des Therapeutikums bzw. der Medizin zur Verfügung steht, um das anfängliche therapeutische Ansprechen bzw. die anfängliche therapeutische Wirkung sicherzustellen.
Die Matrix gemäss der Erfindung besitzt die Fähigkeit der allmählichen Bildung von Poren bzw.
Durchlässen, durch die der aktive Stoff der Absorption zugänglich gemacht wird.
Durch Untersuchungen wurde festgestellt, dass auf diese Weise das Therapeutikum allmählich und in passenden Mengen freigesetzt wird ; der nicht in den Oberflächenschichten bzw. äusseren Schichten der Tablette vorliegende Anteil des Therapeutikums bildet einen Vorrat, der mit einer solchen Geschwindigkeit freigesetzt wird, dass die Verfügbarkeit des Therapeutikums im Gleichgewicht mit der Menge des pro Zeiteinheit durch Biotransformation inaktivierten Therapeutikums steht.
Es wurde weiter gefunden, dass die Menge des aus der Tablette pro Zeiteinheit freigesetzten Therapeutikums genau vorbestimmt bzw. eingestellt werden kann.
Durch Mischen des Therapeutikums mit einer verhältnismässig diffusiblen bzw. diffundierbaren Substanz, die beim Diffundieren zur Bildung von Poren und Durchlässen beiträgt, wird die Menge des freigesetzten Therapeutikums zu einer Funktion des Verhältnisses von Therapeutikum zu Gesamtmengen der diffusiblen Substanz.
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Das Zusetzen einer Substanz, die wie das Therapeutikum diffundieren kann, ist von besonderer Wichtigkeit bei starken Therapeutika, die selbst in sehr geringen Mengen eingebracht einehinreichend langdauernde therapeutische Wirkung ausüben sollen. In solchen Fällen besteht infolge des sehr geringen Verhältnisses der aktiven Substanz zu der Gesamtmenge der die Tablette bildenden Stoffe die Möglichkeit, dass sich in der Matrix unzureichende Durchlässe bilden, um das vollständige Diffundieren der aktiven Substanz herbeizuführen. Es hat dann die Verlängerung der Wirkung insoweit keine praktische Bedeutung.
Gemäss der Erfindung sind als inerte unlösliche Substanzstoffe Stoffe wie Calciumsulfat 1/2 HO, wässeriges Calciumphosphat und Florite (ein Mineralgemisch mit Aluminiumoxyd als Hauptbestandteil) be- vorzug. Geeignete hydrophobe Stoffe sind die nichthydrophilen Salze der nichttoxischen Erdalkalimetalle wie z. B. Calcium-oder Magnesium -stearat oder. palmitat, neben den entsprechenden Aluminiumsalzen. Es können weiter hydrierte und natürliche tierische und pflanzliche Fette und Mineralwachse, die bei Körpertemperatur fest sind, verwendet werden. Als Quellungs- oder Bindemittel können mit Wasser quellbare Substanzen verwendet werden, wie z. B. Methyl- und Äthyl-Cellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat oder Prolamine, wie Zein, Kafirin, Hordein und Gliadin oder Gemische dieser Stoffe.
Als Granulierflüssigkeit kann eine Lösung von 30 Kolophonium in 77% Alkohol eine Lösung von 2% Kolophonium und l% Polyvinylpyrrolidon in 80% Alkohol, eine Lösung von l% Kolophonium
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Wichtigkeit, da ein zu hoher Gehalt an Bindemittel ein Ankleben des Granulats an den Stempeln bewirkt, während ein zu geringer Gehalt zu Tabletten nicht hinreichender Festigkeit führt.
Das verleimende Mittel, z. B. Kolophonium, soll das Zerfallen der Körnchen verhindern.
Die nach der Erfindung hergestellten Tabletten weisen eine solche Konsistenz auf, dass selbst nach 24stündigem Aufbewahren in künstlichen Magen- und Darmsäften ein Zerfallen nicht eintritt ; die Tabletten behalten ihre ursprüngliche Form ; eine Prüfung auf einen Gehalt an restlichen Therapeutikum aber zeigt, dass es vollkommen erschöpft ist. In Fällen, in denen die Menge an aktiver Substanz verhältnismässig gross ist, bildet die verbleibende Matrix gemäss der Erfindung eine zusammendrückbare Masse von einem das Intaktbleiben sichernden Zusammenhalt.
Das Trocknen des Granulats soll vorzugsweise bei 400C nicht übersteigender Temperatur vorgenommen werden ; als besonders günstig hat sich der Bereich zwischen 35 und 400C erwiesen.
Beim Herstellen des Granulats muss Sorge dafür getragen werden, dass die grob granulierte Masse der Trocknung erst nach dem Härten bei Raumtemperatur unterworfen wird.
Die Menge der Granulierflüssigkeit soll so gewählt werden, dass die Masse nicht zu feucht. wird.
In der Granulierflüssigkeit vorhandenes Wasser wandelt das Calciumsulfat 1/2 HO oder das Calciumphosphat in eine höher hydratisierte Form um. Zusammen mit den Quellungs- und Bindemitteln führt es zur Bildung harter Körnchen bzw. Granulate, die eine hinreichende gegenseitige und innere Festigkeit infolge der Wirkung des anwesenden Verleimungsmittels aufweisen. Das Komprimieren bzw. Verpressen führt zu einer festen Tablette, aus der das Therapeutikum lediglich durch Diffusion freigesetzt werden kann. Als Resultat dieses Diffusionsprinzips werden Einflüsse der Bedingungen in Magen und Darm fast vollständig ausgeschaltet. Weder die Acidität noch das mögliche Vorliegen von Elektrolyten beeinflusst die Diffusionsgeschwindigkeit.
Da die Matrix-Substanz von den Magen-und/oder Darmsäften unbeeinflusst bleibt, so besteht keine oder nur eine sehr geringe Möglichkeit, dass die allmählich gebildeten Poren und Durchlässe verstopft werden, u. zw. unabhängig von der Länge des Aufenthaltes im Magen und/oder Darm.
Das Verfahren gemäss der Erfindung'kann also bei der Herstellung von Präparationen mit langdauernder Wirkung bei allen Therapeutika, die diese Form für ihre medizinische Wirkung benötigen, angewendet werden.
Infolge des hohen Grades der Unabhängigkeit der Präparationen gemäss der Erfindung von den speziellen Bedingungen im Magen und Darm können sie in all den Fällen gegeben werden, in denen die Wirkung des Therapeutikums über eine lange bzw. verlängerte Zeitdauer hinaus erwünscht ist.
Die nach der Erfindung hergestellten Präparationen unterliegen nur den Beschränkungen, denen Therapeutika in Präparationen mit verlängerter Wirkung überhaupt unterliegen.
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<tb>
<tb> Disipal <SEP> # <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Zem <SEP> 80 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 145 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die durch ein Sieb der gewünschten Maschengrösse geschickten Substanzen werden innig miteinander gemischt. Aus diesem Gemisch wird durch Anfeuchten mit einer hinreichenden Menge Wasser in üblicher Weise ein Granulat hergestellt. Für 20 000 Tabletten werden etwa 1600 ml Wasser verwendet.
Die Masse wird in kleine Stückchen zerteilt und durch ein Sieb Nr. 10, Maschengrösse etwa 2 mm, hindurchgepresst und dem Härten bei Raumtemperatur während 12 - 24h überlassen. Das Granulat wird dann in einem Trockenraum bei 35 - 400C getrocknet. Die Granalien, die eine hohe Härte aufweisen, werden durch einen Trockengranulator mit einem 20-Maschensieb (Öffnungen etwa 0, 8 mm) durchgeschickt und innig gemischt. Es werden keine weiteren Zusätze zugefügt. Sie werden dann mit normalem Druck unter Verwendung von Stempeln mit 8 9 mm Durchmesser zu Tabletten von 350 mg verpresst. Gewünschtenfalls können die Tabletten in einer üblichen Umhüllungsapparatur überzogen, gefärbt und poliert werden.
Erprobungen :
Während der Erprobung einer Anzahl von gemäss diesen Beispielen hergestellten Tabletten "in vitro" ergaben sich die folgenden Werte für die Freisetzung (zusammengerechnete Prozente des Therapeutikums als Funktion der Zeit) :
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<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 18, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 1h <SEP> 30,5%
<tb> 2h <SEP> 47, <SEP> 50/0 <SEP>
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 3h <SEP> 61, <SEP> 00/0 <SEP>
<tb> 4h <SEP> 73, <SEP> 1%
<tb> 5h <SEP> 81, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP>
<tb> 6h <SEP> 89, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP>
<tb> 7h <SEP> 96, <SEP> 5%
<tb>
Beispiel 2 : Die folgenden Stoffe werden in den angegebenen Mengen - bezogen auf eine Tablette-verwendet :
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<tb>
<tb> Disipal <SEP> ü <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 80 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 145 <SEP> mg
<tb>
Die durch ein Sieb der gewünschten Maschengrösse durchgeschickten Stoffe werden innig miteinander gemischt.
Für die Granulierung wird die erforderlicheMenge einer Lösung von 30/0 Kolophonium in 77% igem Al- kohol (für 20000 Tabletten etwa 1200 ml) verwendet. Die Weiterbehandlung geschieht wie bei Beispiel 1.
Tabletten von 350 mg werden mit normalem Druck unter Verwendung von Stempeln von 8 - 9 mm
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Durchmesser gepresst ; sie können gewünschtenfalls in einer Überzugsvorrichtung mit einer Zuckerschicht überzogen, gefärbt und poliert werden.
Vor der Ablieferung wurden die Tabletten in vitro auf die. Freisetzung von Disipal # untersucht.
Bei dieser Untersuchung einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten wurden folgende Werte für die Freisetzung festgestellt :
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<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 37 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung <SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 15, <SEP> 6% <SEP>
<tb> lh <SEP> 22, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 31, <SEP> 5% <SEP>
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 3h <SEP> 43, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 4h <SEP> 51,4%
<tb> 5h <SEP> 59, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 6h <SEP> 66, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 7h <SEP> 71, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 8h <SEP> 78, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 9h <SEP> 83, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 10h <SEP> 88, <SEP> 20/0 <SEP>
<tb> llh <SEP> 93, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 12h <SEP> 97.
<SEP> 50/0 <SEP>
<tb>
Das Zusetzen des Verleimungsmittels., Kolophonium, verzögert die Diffusionsgeschwindigkeit, so dass die Freisetzung während 12h geschieht, während bei der des Beispiels 1 die Freisetzung in 7h beendet war.
Beispiel 3 : Für die Herstellung von Tabletten wurden die folgenden angegebenen Stoffe in den angegebenen, sich auf eine Tablette beziehenden Mengen verwendet :
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<tb>
<tb> Orphenadrini <SEP> citras <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 80 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 20 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 145 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Im übrigen wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 vorgegangen.
Das Granulieren wurde jedoch durchgeführt mit einer hinreichenden Menge einer Lösung von 30 Kolophonium in 77"%obigem Alkohol. Für 20000 Tabletten waren etwa 1400 ml Granulierflüssigkeit erforderlich. Das übrige Verfahren entspricht dem des Beispiels 1. Tabletten von 350 mg wurden mit normalem Druck mit Stempeln von 8-9 mm Durchmesser gepresst. Auch hier wieder können die Tabletten unter Verwendung der bekannten Überzugspfannen überzogen werden mit einer Zuckerschicht und gewünschtenfalls gefärbt und poliert werden.
Vor der Verabreichung wurde eine Anzahl von Tabletten in vitro auf die Freisetzung von Orphenadri- ni citras geprüft. Es wurden bei Tabletten gemäss diesem Beispiel. folgende Werte erhalten :
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<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 17, <SEP> 2%
<tb> 1h <SEP> 24, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 33, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Künstl.
<SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 4h <SEP> 46, <SEP> 2pro <SEP>
<tb> 6h <SEP> 57, <SEP> 9% <SEP>
<tb> 8h <SEP> 68, <SEP> 3% <SEP>
<tb> 10h <SEP> 77, <SEP> 9% <SEP>
<tb> 12h <SEP> 86, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 14h <SEP> 93, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 16h <SEP> 99, <SEP> 30/0 <SEP>
<tb>
Die Werte zeigen, dass die Freisetzung in vitro in hohem Masse verzögert wird infolge der geringen Löslichkeit des Orphenadrini citras in dem Substrat ; die Freisetzung ist erst nach 16h beendet. Die Geschwindigkeit der Freisetzung kann jedoch durch Änderung der Matrix beschleunigt werden, wie das in Beispiel 4 angegeben ist.
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Beispiel 4 : Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in der angegebenen Menge, bezogen auf eine Tablette, verwendet.
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<tb>
<tb> Orphenadrini <SEP> citras <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 80 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Florite <SEP> 45 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calcii <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 100 <SEP> mg
<tb>
"Florite" ist ein wasserunlösliches, nichtquellendes Mineralprodukt ; es besteht aus einem Gemisch von
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Ausnahme der Partikelgrösse ohne weitere Behandlung den andern Bestandteilen zugefügt werden können. Eine Lösung von 30/0 Kolophonium in zigen Alkohol wird für das Granulieren verwendet ; für 20000 Tabletten werden etwa 1800 ml verwendet.
Die Behandlung geschieht im übrigen nach Beispiel 1. Tabletten von 350 mg werden mit normalem Druck mit Stempeln von 8 - 9 mm Durchmesser gepresst. Sie können erforderlichenfalls mit einem gefärbten oder ungefärbten Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne versehen und poliert werden. Vor der Verabreichung werden diese Tabletten auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Orphenadrini citras an das Substrat untersucht. Die folgenden Werte wurden bei einer Untersuchung einer Anzahl gemäss diesem Beispiel hergestellter Tabletten festgestellt.
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<tb>
<tb>
Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 14,0% <SEP>
<tb> Ih <SEP> 17, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 25, <SEP> 0%
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 4h <SEP> 39, <SEP> 40/0 <SEP>
<tb> 6h <SEP> 60, <SEP> 80/o
<tb> 8h <SEP> 76, <SEP> 8%
<tb> 10h <SEP> 90, <SEP> 3%
<tb> llh <SEP> 96, <SEP> 60/0 <SEP>
<tb>
Der Zusatz von"Florite"macht die Matrix zugänglicher für das Substrat, so dass die Diffusion beschleunigt wird. Die Freisetzung während der ersten Stunden wird dagegen, verglichen mit den Beispielen 2 und 3, verlangsamt. Florite hält zunächst die durchtretende Flüssigkeit zurück und beschleunigt die Diffusion erst, wenn die gesamte Substanz mit der Flüssigkeit gesättigt ist, was die Werte für die Freisetzung von 4h ab zeigen.
Bezüglich der biologischen Halbwertzeit des Therapeutikums kann die Herstellung von Präparationen mit einer langsamen oder einer raschen anfänglichen Freigabe notwendig sein.
Durch eine sorgfältige Auswahl der für die Herstellung der Matrix erforderlichen Komponenten kann diesem Erfordernis Rechnung getragen werden.
Beispiel 5 : Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in der angegebenen Menge - die sich bezieht auf eine Tablette-verwendet :
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<tb>
<tb> Orphenadrini <SEP> citras <SEP> 120 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 40mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 160 <SEP> mg
<tb>
Das Verfahren entspricht dem des Beispiels 1 ; 310 Kolophonium in 77%igem Alkohol wird für das Granulieren verwendet ; für 20000 Tabletten sind etwa 1500 ml Granulierflüssigkeit erforderlich. Mit normalem Druck werden Tabletten von 375 mg gepresst. Der Durchmesser der Tablette betrug 8 - 9 mm.
Erforderlichenfalls können sie mit einem gefärbten Zuckerüberzug versehen und poliert werden in einer üblichen Überzugspfanne.
Eine Anzahl von Tabletten wurden in vitro auf die Freisetzung von Orphenadrini citras an das Substrat untersucht.
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<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 15, <SEP> 3% <SEP>
<tb> lh <SEP> 24, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 37, <SEP> 1%
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 3h <SEP> 45, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 4h <SEP> 55, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 5h <SEP> 63, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 6h <SEP> 70, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> 0 <SEP>
<tb> 7h <SEP> 78, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 8h <SEP> 84, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 9h <SEP> 90, <SEP> 00 <SEP> ;
<SEP> 0 <SEP>
<tb> 10h <SEP> 96, <SEP> 2% <SEP>
<tb>
Soll die Freisetzung weiter beschleunigt werden, so kann das Granulieren durchgeführt werden mit 70% igem Alkohol oder mit einer Lösung von 1% Kolophonium in zigen Alkohol. Soll die Freisetzung verzögert werden, so kann das Granulieren durchgeführt werden mit einer Lösung von 2% Kolophonium und 1% Polyvinylpyrrolidon in 80%igem Alkohol. Die Freisetzung kann verzögert werden auch durch Erhöhung des Gehaltes an dem, hydrophoben Stoff.
Ausser Disipal UR oder Orphenadrini citras, Therapeutika, die in Tagesdosen von 100 mg oder mehr gegeben werden, eignen sich für die orale Verabreichung mit verlängerter Wirkung auch kräftige Therapeutika, die in sehr geringen Mengen starke Wirkung ausüben ; sie können mit Vorteil in Form solcher Präparationen gebracht werden, wie das in dem folgenden Beispiel veranschaulicht wird.
Beispiel 6 : Es werden die folgenden Stoffe in den angegebenen Mengen - die sich auf eine Tablette beziehen-verwendet.
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<tb>
<tb>
Physostigmini <SEP> salicylas <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> zein <SEP> 40 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
Die Bestandteile werden auf den erforderlichen Feinheitsgrad gebracht und in einem Mischer sehr innig gemischt.
Für das Granulieren wird eine 3% igue Kolophoniumlösung in 770/obigem Alkohol verwendet (wobei etwa 600 ml Granulierflüssigkeit für die Herstellung von 20 000 Tabletten verwendet werden).
Die Masse wird durch ein 20-Maschensieb gegeben (Maschenöffnungen von 0, 8 mm) und dem Härten bei Raumtemperatur während 12-24h überlassen. Es wird dann in Trockenräumen bei 35 - 400C getrocknet.
Das harte Granulat wird durch einen Trockengranulator mit einem 50-Maschensieb (Öffnungen etwa 0,3 mm) gegeben und von neuem homogenisiert ohne weitere Zusätze ; das Material wird dann zu Tabletten von 145 mg und 6-7 mm Durchmesser gepresst.
Die Tabletten können erforderlichenfalls mit einem gefärbten Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne versehen und poliert werden.
Die Tabletten wurden in vitro auf die Freisetzung von Physostigmini salicylas an das Substrat untersucht, wobei die Untersuchung einer Anzahl von Tabletten gemäss diesem Beispiel die folgenden Freisetzungswerte ergab :
EMI8.3
<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP>
<tb> 1h <SEP> 14, <SEP> 5%
<tb> 2h <SEP> 21, <SEP> 6%
<tb> Künstl.
<SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 4h <SEP> 30, <SEP> 7% <SEP>
<tb> 6h <SEP> 37,4%
<tb> 8h <SEP> 43, <SEP> 6%
<tb> 10h <SEP> 50, <SEP> 0%
<tb> 132 <SEP> 56, <SEP> 21o
<tb> 15h <SEP> 62, <SEP> 0%
<tb> 18h <SEP> 71, <SEP> 0%
<tb> 24h <SEP> 86, <SEP> 2%
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Diese Freisetzungswerte sind von ausserordentlicher Bedeutung und Wichtigkeit im Falle von Therapeutika mit einer sehr langen biologischen Halbwertzeit, wie im vorliegenden Fall ; innerhalb von 2h wurden etwa 20% (bzw. 1 mg) des aktiven Bestandteiles für die Resorption freigegeben, wonach verhältnismässig geringe Anteile der Vorratsmenge zur Sicherstellung des therapeutischen Spiegels abgegeben werden. Soll der Diffusionsvorgang beschleunigt werden, so kann unter mehreren Möglichkeiten gewählt werden.
Eine elegante Methode ist das Zumischen eines diffundierbaren Zusatzstoffes zu dem Therapeutikum und seine Verteilung mit den üblichen Bestandteilen der Matrix.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf solche Abänderungen.
Beispiel 7 : Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden aufgeführten Stoffe in den angegebenen-sich auf eine Tablette beziehenden - Mengen verwendet :
EMI9.1
<tb>
<tb> Physostigmini <SEP> salicylas <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Natrii <SEP> Phosphas <SEP> sec. <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 40 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 60 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Die aktive Komponente wird zunächst innig mit dem Natrii Phosphas gemischt ; das Gemisch wird weiter behandelt, wie in Beispiel 6 angegeben, d. h., die Granalien werden mit normalem Druck zu Tabletten von 145 mg und 6 - 7 mm Durchmesser verpresst.
Die Tabletten können mit einem gefärbten und polierten Zuckerüberzug versehen sein.
Untersuchungen der Freisetzung von Physostigmini Salicylas an das Substrat in vitro ergaben folgende Werte :
EMI9.2
<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 37 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung <SEP>
<tb> 30min <SEP> 15, <SEP> 0%
<tb> Ih <SEP> 20, <SEP> 9% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 28, <SEP> 1% <SEP>
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 4h <SEP> 40, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 6h <SEP> 50, <SEP> 50/0 <SEP>
<tb> 8h <SEP> 59, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 10h <SEP> 68, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 13h <SEP> 80, <SEP> 50/0 <SEP>
<tb> 15h <SEP> 88, <SEP> 80/0 <SEP>
<tb> 18h <SEP> 99, <SEP> 0% <SEP>
<tb>
Es kann erwünscht sein, die Geschwindigkeit der Freisetzung weiter zu erhöhen. Dies kann erreicht werden durch Erhöhung des Gehaltes an dem diffundierbaren Zusatzstoff, wie sich das aus dem folgenden Beispiel ergibt.
Beispiel 8 : Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in den angegebenen Mengen - die sich auf eine Tablette beziehen-verwendet.
EMI9.3
<tb>
<tb>
Physostigmini <SEP> Salicylas <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Natrii <SEP> Phosphas <SEP> sec. <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Zein <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 60 <SEP> mg
<tb>
Nach der Herstellung des Granulats gemäss den Vorschriften der Beispiele 6 und 8 werden Tabletten von 160 mg und 6 - 7 mm Durchmesser gepresst; gewünschtenfalls kann ein gefärbter Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne aufgebracht werden.
Untersuchungen in vitro der Freisetzung von Physostigmini Salicylas ergaben folgende Werte :
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30min <SEP> 12, <SEP> 0% <SEP>
<tb> Ih <SEP> 18, <SEP> 50/0 <SEP>
<tb> 2h <SEP> 26,8%
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 37 <SEP> 4h <SEP> 42,8%
<tb> 6h <SEP> 57, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 8h <SEP> 70, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 10h <SEP> 83, <SEP> 0% <SEP>
<tb> llh <SEP> 89, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 12h <SEP> 94, <SEP> 7% <SEP>
<tb> 13h <SEP> 99, <SEP> 8% <SEP>
<tb>
Das Verfahren der Erfindung wurde bei Ephedrinchlorhydrat mit einer 12h-Wirkung bei Verabreichung von Tabletten gemäss dem folgenden Beispiel angewendet.
Beispiel 9 : Für die Herstellung von Tabletten wurden die unten angegebenen Substanzen in den angegebenen Verhältnismengen, die sich auf eine Tablette beziehen, verwendet.
EMI10.2
<tb>
<tb> Ephedrini <SEP> HCI <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Zem <SEP> 30 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Sulfas <SEP> 1/2 <SEP> aq. <SEP> 75 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Das Herstellungsverfahren entspricht dem des Beispiels 6 ; es werden Tabletten von 150 mg gepresst.
Sie können mit einem gefärbten Zuckerüberzug versehen und poliert sein.
Eine Untersuchung der Freisetzungswerte einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten ergab folgende Werte :
EMI10.3
<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung <SEP>
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 27, <SEP> 1% <SEP>
<tb> Ih <SEP> 34, <SEP> 2%
<tb> 2h <SEP> 46, <SEP> 3%
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> 3h <SEP> 52. <SEP> 40/0 <SEP>
<tb> 4h <SEP> 60, <SEP> 80/0 <SEP>
<tb> 6h <SEP> 73, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 8h <SEP> 80, <SEP> 1% <SEP>
<tb> 10h <SEP> 90, <SEP> 0% <SEP>
<tb> 12h-98, <SEP> 0% <SEP>
<tb>
.
Beispiel 10 : Für die Herstellung von Tabletten werden die im folgenden angegebenen Stoffe in dem angegebenen Mengenverhältnis - die Zahlen beziehen sich auf eine Tablette-verwendet :
EMI10.4
<tb>
<tb> Ephedrini <SEP> HCl <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> zein <SEP> 30 <SEP> mg <SEP>
<tb> Äthylcellulose <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> Calc. <SEP> Stearas <SEP> 10 <SEP> mg <SEP>
<tb> Calc. <SEP> Phosphas <SEP> anhydric. <SEP> 75 <SEP> mg
<tb>
Die Herstellung entspricht der im Beispiel 6 beschriebenen ; für die Granulierung wird eine Lösung von 3% Kolophonium in zigen Alkohol verwendet, wobei für 20 000 Tabletten etwa 600 ml verwendet werden. Aus dem Granulat werden mittels Stempeln Tabletten von 150 mg und 6 - 7 mm Durchmesser hergestellt.
Die Tabletten können gewünschtenfalls mit einem gefärbten und/oder polierten Zuckerüberzug in einer üblichen Überzugspfanne versehen werden.
Untersuchungen über die Freisetzung von Ephedrinchlorhydrat an das Substrat in vitro bei einer Anzahl von nach diesem Beispiel hergestellten Tabletten ergab folgende Werte :
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
<tb>
<tb> Künstl. <SEP> Magen-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 370 <SEP> Zeit <SEP> % <SEP> Freisetzung
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 26, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Ih <SEP> 38, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 2h <SEP> 52, <SEP> 2% <SEP>
<tb> Künstl. <SEP> Darm-Flüssigkeit <SEP> von <SEP> 37 <SEP> 3h <SEP> 64, <SEP> 8% <SEP>
<tb> 4h <SEP> 72, <SEP> 7% <SEP>
<tb> 5h <SEP> 78, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 6h <SEP> 84, <SEP> 5% <SEP>
<tb> 7h <SEP> 88, <SEP> 70/0 <SEP>
<tb> 8h <SEP> 93,6%
<tb> 9h <SEP> 98, <SEP> 3%
<tb>
EMI11.2
dem Beispiel 9 hergestellten Tabletten erst nach 12h vollendet war.
Die Werte für die Anfangs-Freisetzung, d. h. die Freisetzung innerhalb einer Stunde, die gemäss der Erfindung bestimmt wird durch das innige Mischen der Komponenten derart, dass die Aussenschicht der Tablette zusammen mit der angrenzenden Schicht 35% der gesamten Menge des einverleibten Therapeutikums aufweist, waren in den beiden Fällen fast identisch, was sich in einem optimalen Blutspiegel auswirkt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Präparationen mit langandauernde Wirkung für orale Verabreichung unter Einbetten der therapeutisch wirksamen Verbindung in eine Matrix-Masse, dadurch gekennzeichnet, dass die an sich bekannten Bestandteile, wie die aktive Substanz, eine inerte unlösliche Substanz, eine hydrophobe Substanz, ein Bindemittel und ein Quellungsmittel auf den gleichen Grad der Komfeinheit bzw. Korngrösse gebracht und innig miteinander gemischt werden, wonach mittels einer, gegebenenfalls ein verklebendes Mittel enthaltenden Granulierflüssigkeit eine harte, unlösliche Matrix gebildet und diese zu Granalien verarbeitet wird, die gewünschtenfalls zu geformten Präparationen z. B. Tabletten gepresst werden können.