JP5762666B2 - フロログルシノールの生合成およびそれからの1,3−ジヒドロキシベンゼンの製造 - Google Patents
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Description
本発明は、海軍研究事務所(Office of Naval Research)により与えられる認可番号N00014−02−1−0725を受けた国庫補助に一部よるものである。政府は、本発明における一定の権利を有し得る。
本願は、ともに2004年10月12日に出願された、フロログルシノールの生合成およびそれからの1,3−ジヒドロキシベンゼンの製造についての米国仮出願番号60/617,959および米国仮出願番号60/618,024の一部継続である。
フロログルシノール(1,3,5−トリヒドロキシベンゼン)およびその誘導体は、商業目的のために広く使用されている。フロログルシノールおよびその誘導体、例えば、トリメチルフロログルシノールは、医薬品として、例えば、鎮痙薬として使用される。フロログルシノールは、医薬、殺菌剤、および他の有機合成における出発物質または中間体として使用される。フロログルシノールは、リグニンを含む顕微鏡検査サンプル(例えば、木材サンプル)の染色剤として使用され、染料(皮革染料、織物染料、および毛髪染料を含む)の製造においても使用される。フロログルシノールは、接着剤の製造においても、エポキシ樹脂硬化剤としても使用され、爆発物、例えば、熱および衝撃に安定な高爆発性の、1,3,4−トリアミノ−2,4,6−トリニトロベンゼン(TATB)の製造においても使用される。フロログルシノールは、抗酸化薬、安定剤、および防食剤としても機能し、複写感光紙のカップリング剤としても、人工降雨におけるヨウ化銀の代替物としても、骨サンプル脱灰剤としても、切花保存剤としても利用される。フロログルシノールは、接触水素化によってレソルシノールへも変換することができる。
本発明は、マロニル−CoAからの、最終的にはグルコースのような単純な出発物質からのフロログルシノールの生合成生産のための方法、酵素、および細胞を提供する。具体的に言えば、本発明は、4種類総てのphlABCDオペロン酵素を必要とせず、phlD酵素単独または他のフロログルシノールシンターゼを用いてフロログルシノールの商業生産が可能である、最初の、フロログルシノール合成のための完全に生合成による同化経路を提供する。生合成フロログルシノールの誘導体(例えば、レソルシノールを含む)を調製するための方法もまた提供される。フロログルシノールの生産のための酵素系、組換え細胞、および方法の使用;それによって生産されるフロログルシノール。フロログルシノール誘導体、例えば、レソルシノールの製造のための酵素系、組換え細胞、および方法の使用;それによって生産されるフロログルシノールおよび誘導体、例えば、レソルシノール。化合物または組成物、例えば、爆発性または噴射剤化合物および組成物の生産のための酵素系、組換え細胞、方法、フロログルシノール、または誘導体の使用;非爆発性、非噴射剤化合物および組成物(医薬、化粧料、染料、ポリマー樹脂、ゴム、接着剤、封止剤、被覆剤、複合材料、または積層もしくは結合材料など)の生産のための酵素系、組換え細胞、方法、フロログルシノール、または誘導体の使用。それによって生産される爆発性または噴射剤化合物および組成物;それによって生産される非爆発性、非噴射剤化合物および組成物。本発明は、以下をさらに提供する:
本発明は、フロログルシノールおよびその誘導体を生産するための方法、材料および生物を提供する。本発明は、微生物のアセチルフロログルシノール経路に関連する複数の遺伝子、例えば、phlABCDEFを発現させる代わりに、単一遺伝子を発現させることによりフロログルシノール自体を十分な濃度で生産させることができるという驚くべき発見をした研究に基づく。刊行物(米国特許第6,051,383号など)では、上述の遺伝子を使用することによりフロログルシノールが生産されるならば、そのようにする最良または唯一の経路が、その経路に少なくとももう1つの酵素を加えて、アセチルフロログルシノールを脱アセチル化することであるという可能性が極めて高いという結論に達している。
配列相同性
保存的置換
1.小型の実質的に非極性の脂肪族残基:Ala、Gly、Pro、Ser、およびThr;
2.大型の非極性脂肪族残基:Ile、Leu、およびVal;Met;
3.極性負電荷残基およびそれらのアミド:AspおよびGlu;
4.極性負電荷残基のアミド:AsnおよびGln;His;
5.極性正電荷残基:ArgおよびLys;His;ならびに
6.大型の芳香族残基:TrpおよびTyr;Phe。
好ましい実施形態において、保存的アミノ酸置換は、天然残基(保存的置換)対として記載した以下のうちのいずれか1つのものとなる:Ala(Ser);Arg(Lys);Asn(Gln;His);Asp(Glu);Gln(Asn);Glu(Asp);Gly(Pro);His(Asn;Gln);Ile(Leu;Val);Leu(Ile;Val);Lys(Arg;Gln;Glu);Met(Leu;Ile);Phe(Met;Leu;Tyr);Ser(Thr);Thr(Ser);Trp(Tyr);Tyr(Trp;Phe);およびVal(Ile;Leu)。
フロログルシノールおよびその誘導体の生産
・アセチル活性化−第1のステップはアセチル基の活性化を必要とする。これはアセチル基をマロニル−CoAから酵素へと転移するマロニル−CoAの脱炭酸により起こり、それによって酵素活性化アセチルチオエステルが生成される(図3の「R」は酵素またはそれと結合している部分を表す);別の実施形態では、その第1のステップは、酵素活性化マロニルチオエステルを生成するために、全マロニル基の活性化を必要とする;
・鎖伸長−次の段階は、酵素活性化3−ケトブタノアートチオエステルを生成し、その後、酵素活性化3,5−ジケトヘキサノアートチオエステルを生成するために、アセチル基を追加的に転移させる2回の連続したマロニル−CoAの脱炭酸を必要とする;別の実施形態では、連続転移により酵素活性化3−ケトグルタラートチオエステルおよび3,5−ジケトピメラートチオエステルを生成する;
・環化−最終ステップは、フロログルシノールを生成するために、3,5−ジケトヘキサノアートチオエステル中間体の環化を必要とする;別の実施形態では、3,5−ジケトピメラートエステルの脱炭酸を行って、フロログルシノールへと環化する。
3つのステップ総てがフロログルシノールシンターゼによって触媒される。
全細胞発酵様式
全細胞発酵条件
炭素源
プラスミド pJA3.131A(KanR、lacIQ、PT7−phlD、serA)をserA−大腸菌株BL21(DE3)、W3110(DE3)、およびJWF1(DE3)[すなわち、RB791serA−(DE3)]、ならびに株KL3(DE3)[すなわち、AB2834(serA::aroB)](大腸菌株RB791およびAB2834はthe E. coli Genetic Stock Center, New Haven, CT, USAから入手可能である)に染色体的にトランスフェクトする。総てのDE3株は、λDE3プロファージの細胞染色体への組込みによって得られる。細胞はフェドバッチ条件により無機塩および制限グルコース下で培養する。総ての形質転換株はフロログルシノールをかなりのレベルで発現するが、BL21株およびW3110株は、それぞれ、3.0g/Lおよび3.1g/L フロログルシノールという優れた力価を示し;培養物に補給されたグルコースの量に対して、これらの株は、グルコース100モル当たりフロログルシノール4.4および3.1モル(%mol/mol)という優れたフロログルシノール収率を与える。
発酵中のフロログルシノールの細胞毒性およびフロログルシノール合成抑制を減少させるまたは排除するために、陰イオン交換樹脂カラムに基づく抽出発酵を用いて、フロログルシノールを取り出す。攪拌槽型反応器には陰イオン交換カラムを貫通し、その槽へと戻る管系があり;その管系は培地をカラム中で循環させるために蠕動ポンプを装備している。AG1−X8樹脂80mL(ベット容量)を充填したBio−Rad Econo カラム(25×200mm)は、in situ抽出の前に15ベッド容量のKH2PO4(0.8M)で洗い流して、第三級アンモニウム塩をリン酸塩形態に変える。培養培地のフロログルシノール濃度を約1.5g/L未満に維持するために、各発酵につき合計3〜5本のカラムを使用し;各カラムを約6〜12時間使用した後、別のカラムと取り替える。総てのカラムを流動床様式で操作し、循環流速は約8〜12mL/分とする。
上述の形質転換W3110株の抽出発酵および非抽出発酵において様々な二重温度発酵プロフィールを用いる。グルコースはpO2カスケード制御によりを着実に供給し、排出CO2レベルは発酵が終了するまで定常レベルで維持する。両タイプの発酵において、開始時36℃の温度を発酵中に低下させるとフロログルシノールの力価および収率が大幅に高まり、抽出発酵での結果でより顕著であることが分かる。独立した発酵において12時間の時点(IPTGによる最初の誘導時)、15時間の時点(維持期開始時)、または30時間の時点で30℃へと温度を変化させる。15時間の時点で温度変化を起こした場合に優れた結果が得られ、抽出発酵は合計60時間行うことができる。これらの条件下で、W3110serA−(DE3)/pJA3.131Aは収率11%(mol/mol)において15g/Lフロログルシノールを合成する。非抽出発酵と比べると、抽出発酵では発酵中ずっとフロログルシノール産生が衰えず、PhlD特異活性が安定し、細胞生存力が維持され、最大発酵時間がより長いことが分かる。
Claims (23)
- フロログルシノールを生産する方法であって、
(A)
(1)
(a)PhlD酵素を含んでなり、かつ、機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを含まない、単離もしくは組換え酵素系、
(b)機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを発現しない、組換えPhlD発現細胞、または
(c)その細胞でのPhlDの発現をさらに増強させるように遺伝子操作されている組換えPhlD過剰発現細胞、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、マロニル−CoAをフロログルシノールへと変換することができる;および
(2)マロニル−CoA、または該酵素系、組換えPhlD発現細胞もしくは組換えPhlD過剰発現細胞がマロニル−CoAへと変換することができる別の炭素源の少なくとも1つ
を提供するステップ;および
(B)
(1)該マロニル−CoAと該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞とを、そこからフロログルシノールを合成することができる条件下で接触させるステップ、または
(2)該別の炭素源と該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞とを、該炭素源をマロニル−CoAへと変換することができ、そこからフロログルシノールを合成することができる条件下で接触させるステップ、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、マロニル−CoA合成酵素をさらに含んでなる、
を含んでなり、それによりフロログルシノールを得る、方法。 - 酵素系または組換えPhlD発現細胞が、機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素のいずれも有さない、請求項1に記載の方法。
- 酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、マロニル−CoAシンセターゼ、マロニル−CoAデカルボキシラーゼ、またはアセチル−CoAカルボキシラーゼのうちのいずれかであるマロニル−CoA合成酵素を含んでなる、請求項1に記載の方法。
- 噴射剤化合物または爆発性化合物を生産するための方法であって、
(A)(1)PhlD酵素を含んでなり、かつ、機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを含まない、単離もしくは組換え酵素系、または(2)機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを発現しない、組換えPhlD発現細胞、または(3)その細胞でのPhlDの発現をさらに増強させるように遺伝子操作されている組換えPhlD過剰発現細胞の作用によりフロログルシノールを生合成すること、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、マロニル−CoAをフロログルシノールへと変換することができる;および
(B)それによって生合成されたフロログルシノールを化学修飾して、またはそれから製造されるレソルシノールを化学修飾して、噴射剤化合物または爆発性化合物を生産すること
を含んでなる、方法。 - フロログルシノールが
(A)(1)(a)前記酵素系(A)(1)、または(b)前記組換えPhlD発現細胞(A)(2)、または(c)前記組換えPhlD過剰発現細胞(A)(3)、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、炭素源をフロログルシノールへと変換することができる;および
(2)マロニル−CoA、または該酵素系、組換えPhlD発現細胞もしくは組換えPhlD過剰発現細胞がマロニル−CoAへと変換することができる別の炭素源の少なくとも1つ
を提供するステップ;および
(B)(1)該マロニル−CoAと該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞とを、そこからフロログルシノールを合成することができる条件下で接触させるステップ、または
(2)該別の炭素源と該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞とを、その炭素源をマロニル−CoAへと変換することができ、そこからフロログルシノールを合成することができる条件下で接触させるステップ、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、マロニル−CoA合成酵素をさらに含んでなる、
を含み、それによってフロログルシノールを得る工程によって生合成される、請求項4に記載の方法。 - 酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、マロニル−CoAシンセターゼ、マロニル−CoAデカルボキシラーゼ、またはアセチル−CoAカルボキシラーゼのうちのいずれかであるマロニル−CoA合成酵素をさらに含んでなる、請求項5に記載の方法。
- 酵素系または組換えPhlD発現細胞が、機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素のいずれも有さない、請求項5に記載の方法。
- 別の炭素源が提供され、該別の炭素源と酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞とを接触させる、請求項1または5に記載の方法。
- 炭素源が、糖類、脂肪族ポリオール、またはそれらの組合せを含む単純な炭素源である、請求項8に記載の方法。
- 炭素源がグルコース、キシロース、アラビノース、グリセロール、またはそれらの組合せを含んでなる、請求項9に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が提供され、前記接触(B)ステップが、該細胞を炭素源を含む増殖培地において培養することを含む、請求項8に記載の方法。
- 培養が抽出発酵として実施される、請求項11に記載の方法。
- 培養が二温度発酵プロフィールでの高温から低温への切替を含んでなる、請求項11に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が提供される、請求項1または5に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、機能的なphlD遺伝子を含んでなり、かつ、phlA、phlB、およびphlC遺伝子の少なくとも1つを含まない、請求項14に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、機能的なphlA、phlB、およびphlC遺伝子のいずれも含まない、請求項15に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、機能的なphlA、phlB、phlCおよびphlD遺伝子を有する細胞を提供すること、並びにその総てのphlA、phlB、およびphlC遺伝子を不活化すること、を含む工程によって生産される、請求項16に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、機能的なphlA、phlB、phlCおよびphlD遺伝子のいずれも有さない細胞を提供すること、およびphlD遺伝子をその細胞に挿入すること、を含む工程によって生産される、請求項16に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、マロニル−CoAシンセターゼ、マロニル−CoAデカルボキシラーゼ、またはアセチル−CoAカルボキシラーゼのうちのいずれかであるマロニル−CoA合成酵素をコードする遺伝子を該細胞に挿入することをさらに含む工程によって生産される、請求項16に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、酵母、真菌、または細菌である、請求項14に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、細菌である、請求項20に記載の方法。
- 組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞が、エシェリキア属(Escherichia)またはシュードモナス属(Pseudomonas)のうちのいずれかのメンバーである、請求項21に記載の方法。
- レソルシノールの調製のための工程であって、
(A)(1)(a)PhlD酵素を含んでなり、かつ、機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを含まない、単離もしくは組換え酵素系、または(b)機能的なPhlA、PhlB、およびPhlC酵素の少なくとも1つを発現しない、組換えPhlD発現細胞、または(c)その細胞でのPhlDの発現をさらに増強させるように遺伝子操作されている組換えPhlD過剰発現細胞の作用によりフロログルシノールを生合成すること、ここで、該酵素系、組換えPhlD発現細胞または組換えPhlD過剰発現細胞は、マロニル−CoAをフロログルシノールへと変換することができる;および
(2)水素およびロジウム触媒を提供すること;および
(B)それによって生合成されたフロログルシノールと該水素およびそのロジウム触媒とを、該フロログルシノールが水素化されてレソルシノールが生成される条件下で接触させること
を含み、それによってレソルシノールを調製する、工程。
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