TR201907059A2 - Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ - Google Patents
Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ Download PDFInfo
- Publication number
- TR201907059A2 TR201907059A2 TR2019/07059A TR201907059A TR201907059A2 TR 201907059 A2 TR201907059 A2 TR 201907059A2 TR 2019/07059 A TR2019/07059 A TR 2019/07059A TR 201907059 A TR201907059 A TR 201907059A TR 201907059 A2 TR201907059 A2 TR 201907059A2
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- posaconazole
- suspension
- active substance
- polysorbate
- feature
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 30
- -1 TRIAZOLE COMPOUND Chemical class 0.000 title description 4
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 39
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 18
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 18
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 12
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 12
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 10
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 10
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 claims description 6
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 4
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 8
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 229940099075 noxafil Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940096325 posaconazole oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L disodium maleate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-UAIGNFCESA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Bu buluş, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde ve bu enfeksiyonlardan korunmak için kullanılan posakonazol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kararlı oral süspansiyon formülasyonu ve onun üretim yöntemi ile ilgilidir.
Description
TARIFNAME TRIAZOL BILESIGI IÇEREN KARARLI ORAL FORMÜLASYON VE ÜRETIM YÖNTEMI Teknik Alan Bu bulus, mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde ve bu enfeksiyonlardan korunmak için kullanilan posakonazol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kararli oral süspansiyon formülasyonu ve onun üretim yöntemi ile Önceki Teknik A201 antifungal ajanlari, sistemik mantar enfeksiyonlarinin tedavisi için kullanilmaktadir. Sistemik kullanim için mevcut olan azoller iki gruba ayrilir: triazoller (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol ve izavakonazol) ve imidazoller (ketokonazol, izokonazol). Triazol ailesinin üyeleri en yaygin kullanilan antifungal ajanlardandir. Bu siniftaki ilaçlar, amfoterisin B ile gözlenen ciddi nefrotoksik etkileri olmayan birçok mantara karsi etkilidir. Posakonazol antifungal aktiviteye sahip genis spektrumlu triazol bilesigidir. ilmetil)0ksolan-3-il] metoksi]fenil]piperazin-1-yl]fenil]-2-[(28,3S)-2-hydroksi pentan-3-il] -1,2,4-triazol-3-on olup, kimyasal yapisi Formül 1"de gösterildigi Formül 1 Posakonazol, yüksek riskli hastalarda aspergilloz ve kandida nedeniyle invazif mantar enfeksiyonlarinin önlenmesinde kullanilan güçlü bir triazol antilîingal ajanidir. Posakonazol, sitokrorn P450'ye bagimli bir enzim olan l4-alfa demetilazi kuvvetle inhibe etmektedir. l4-alfa-demetilaz inhibisyonu araciligi ile lanosterolün ergosterole dönüsümünü engellemekte ve bu sayede mantar hücre zarinin bilesimini, bütünlügünü, zarin geçirgenligini degistirmekte ve sonuçta mantar hücresinin parçalanmasina yol açmaktadir. Diger azol antifungallerine kiyasla posakonazol, 14-alfa demetilazin daha güçlü bir inhibitörüdür. Posakonazol Türkiye ilaç pazarinda Merck Sharp & Dohme firmasina ait Noxafil® ticari ismi ile enterik tablet olarak (100 mg), iniî'izyon için konsantre çözelti olarak (300 mg/ml) ve oral süspansiyon olarak (40mg/ml) mevcuttur. Noxafil® oral süspansiyon, etkin madde olarak mililitresinde 40 mg posakonazol içermektedir. Noxafil® günde iki kez 10"ar ml (400 mg) seklinde uygulanmaktadir. Yemeklerle veya 240 ml destekleyici besinlerle birlikte verilmelidir. Noxafil® oral süspansiyon fonnülasyonu yardimci madde olarak, polisorbat 80, simetikon, sodyum benzoat, sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit monohidrat, gliserol, ksantan zamki, sivi glikoz, titanyum dioksit, aroma ve saf su içermektedir. Posakonazol etkin maddesi ve antifungal ajan amaçli kullanimina dayali endikasyonu EP0736030B1 numarali (Schering) Avrupa patent basvurusunda bahsedilmektedir. Posakonazol polimorfizm göstermekte olup; Form l, Form ll, numarali patent basvurularinda açiklanmistir. firmasina ait patent basvurusunda, mikro parçacik formunda olan posakonazolun oral süspansiyon formundan bahsedilmektedir. Patent metninde, 40 mg/ml 1000- 1800 nm mikronize posakonazol, polisorbat 80, sodyum sitrat ve sitrik asit içeren ve pH degerini 4 ila 6 araliginda tutan tampon sistemi, ksantan zamki ve sivi seker içeren kalinlastirici ajan ve sivi tasiyicilar mevcuttur. Söz konusu süspansiyon ajanlari ve su belirli oranlarda ve belirli bir sira ile ayni kap içerisinde karistirilmaktadir. Patent içerisinde yer alan üretim yöntemi konuda uzman biri tarafindan bilinen ve gerçeklestirilebilecek sekildedir. firmasina ait patent basvurusunda, nanoparçacik formunda olan posakonazolun oral süspansiyon formundan bahsedilmektedir. Biyoyararlanimi iyilestirmek amaçli yapilan çalismada, 2000 nm'den küçük posakonazol parçaciklari kullanilmistir. Posakonazol biyofarmasötik siniflandirma sistemine (BCS) göre çözünürlügü az, geçirgenligi fazla olan 2. Sinifta yer alan bir etkin maddedir. Posakonazol suda çözünmez, lipofiliktir. pH degerine bagli bir çözünme profili göstermekte olup, düsük pH"larda çözünürlügü artmaktadir. Posakonazolun bu özelliklerinden dolayi çözünme hizi ve absorbisyonu önemlidir. Bununla birlikte, posakonazol kristal form I bilesigi oldukça lipofiliktir ve diger kristal formdaki posakonazol etkin maddelerine göre daha düsük suda çözünürlüge sahiptir. Bu nedenle, form I bilesiginin sulu bilesimlerinin, bilesigin oldukça düsük suda çözünürlügünden dolayi, mantar önleyici etkinligi ve biyoyararlanimi azalttigi bulunmustur. Buna göre, gelismis biyoyararlanimi ve iyilestirilmis çözünme profili özelliklerine sahip form I bilesiginin bir oral farmasötik bilesimine ihtiyaç duyulmaktadir. Ilaveten, oral sivi farmasötik formülasyonlarin tatmin edici bir sivi dozaj formu olusturmasi ve hazirlanmasi zordur. Stabilite, tat ve çözünürlük gibi bazi gereksinimleri karsilamak zorundadir. Sivi forrnlardaki etkin maddelerin, kati formlarma göre kimyasal ve fiziksel kararligi daha zayiftir. Ayrica, etkin madde veya yardimci maddelerden gelen eser miktarda safsizlik ve çözeltinin pH"si, etkin maddenin degredasyonuna yol açabilmektedir. Bunun disinda, hasta uyumunu saglamak adina oral sivi farmasötik formülasyonlarin hos bir tadi olmasi gerekmektedir. Oral sivi farmasötik formülasyonlar, arzu edilen çözünürlüge ve herhangi bir kalinti ve çökelti olmaksizin kullanim öncesi homojen bir yapiya sahip olmalidir. Bu nedenle stabilite, tat ve çözünürlük gibi problemleri çözmek gerekmektedir. Süspansiyon formunun yeterli bir süre için fiziksel olarak kararli (çökelme olmayacak sekilde), belirlenen süre (raf ömrü) boyunca kimyasal olarak kararli, kullanim sekline uyumlu ve raf ömrü boyunca sabit bir viskoziteye sahip olmasi, hafif bir çalkalama ile yeniden ve homojen sekilde dagilabilir olmasi gerekmektedir. Fiziksel stabilite, taneciklerin herhangi bir çökelme belirtisi olmadan esit bir sekilde dagilmis kalmasi kosulu olarak tanimlanmaktadir. Bu duruma ulasmak Süspansiyon dozaj formu ve üretim yöntemi bilinmesine ragmen, posakonazol süspansiyon dozaj formunun, özellikle arzu edilmeyen aglomerasyon / faz ayrilmasi ve yeniden dagilabilirlik (süspanse) özelliklerinin iyilestirilmesi ile ilgili yeterli bilgi literatürde yoktur. Süspansiyonlarin yeniden dagilabilirlik özellikleri, içerik homojenligini ve dogru dozaji dogrudan etkilemektedir. Yapisal olarak itrakonazole benzeyen posakonazol, ayrica pH'a bagli çözünürlük gösteren zayif bazik bir triazol antifungaldir. Herhangi bir müdahale olmadan, ilaç asidik kosullarda çözülmekte ancak ince bagirsak üst kisminin (pH~6) ortaminda hizli bir sekilde 1 mg'in altindaki seviyelere çökmektedir. Konvansiyonel bir süspansiyon formülasyonu kullanilarak ve ticari olarak Noxafil® olarak pazarlanan formülasyon, gida etkisi ile oldukça degisken biyoyararlanim sergilemektedir. Noxafil® ürününün sahibi Merck Sharp & Dohme firmasi tarafindan, süspansiyonda biyoyararlanim konusunda yasanan sikintilardan dolayi enterik tablet dozaj formunda yeni bir posakonazol ilaç ürünü gelistirmistir, bu yöntemde sicak eriyik ekstrüzyonu (hot-melt extrusion) kullanilmistir. Posakonazolun sicaklik degisimlerine karsi duyarliligi nedeni ile hipromelloz asetat suksinat (HPMCAS) kullanilarak yüksek sicakliklarda posakonazolun degredasyonu engellenmistir (Fang ve ark. 2009). Bulus konusu formülasyon ve üretim yöntemi ile suda çözünmeyen posakonazol etkin maddesi için kararli süspansiyon haline getirilebildigi ve çalkalamaya gerek duyulmadan, çökmeden homojen süspansiyon olusturabildigi ve viskozitesini muhafaza etme egiliminde oldugu görülmüstür. Ayrica, bulus konusu formülasyon ve üretim yöntemi sayesinde iyilestirilmis çözünme profili ve iyilestirilmis tadi olan kararli oral süspansiyon gerçeklestirilmektedir. Mevcut bulus, mantar enfeksiyonu geçiren bir hastanin, antifungal olarak etkili bir miktarda posakonazol almasini saglamaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, yukarida bahsedilen tüm sorunlarin üstesinden gelen ve ilgili teknik alana ilave avantajlar getiren kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemi ile ilgilidir. Mevcut bulusun temel amaci, çevresel ve fiziksel sartlara dayanikli, uzun süreli stabiliteye ve dolayisi ile uzun süreli raf ömrüne sahip kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemi ile ilgilidir. Mevcut bulusun diger bir amaci, çözünürlügü iyilestirilmis ve dolayisi ile muhtemel emilimi ve biyoyararlanimi gelistirilmis kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemi ile ilgilidir. Mevcut bulusun baska bir amaci, yukarida sayilan özelliklerinin yaninda hasta uyuncunu gelistirmek ve tedavi etkinligini arttirmaya yardimci olmak için tadi iyilestirilmis ve terapötik olarak etkili bir dozda alinabilen kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemi ile ilgilidir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Söz konusu bulus, oral kullanim için posakonazol veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, solvatini, esterini, enantiyomerini, amorfunu veya polimorfunu içeren kararli oral süspansiyon bir formülasyonun hazirlanmasi için bir yöntem ile Söz konusu bulus, terapötik olarak etkili bir miktarda posakonazol ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren oral süspansiyon bir formülasyonun hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir. Bu bulus içerisinde bahsi geçen süspansiyon, dagilmis kati parçaciklara sahip olan bir sulu sistemi ifade eder. Burada kullanildigi gibi bir "parçacik" bir kristal, bir granül, bir topak (aglomerat) veya herhangi bir çözünmemis kati materyal olabilir. Söz konusu bulusta "stabil" ve "kararli" kelimeleri, partiküllerin önemli ölçüde topaklanma (flocculation) veya keklesme (caking) veya birlesme (aggregation, crsytal growth) veya çökelme (agglomeration) veya faz ayrilmasi olmadigi; baska bir sekilde partikül boyutunda artis olmadigi, posakonazol partiküllerinin fiziksel yapisinin bir formdan baska bir forma zaman içerisinde degismedigi; posakonazol parçaciklarinin kimyasal olarak kararli oldugu; posakonazol veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun veya türevinin, bulusun hazirlanmasi sirasinda etkin maddenin erime noktasinda (Posakonazol form I, e.d. 164°C, EP1021439B 1) veya üstünde bir sicaklik uygulanmadigi anlamina gelmektedir. Burada kullanildigi sekliyle "terapötik olarak etkili miktar" ifadesi, ilacin bu tür bir tedaviye ihtiyaci olan hastaya verildigi, spesifik farmakolojik yaniti saglayan ilaç dozu anlamina gelmektedir. Söz konusu bulus, posakonazol veya farrnasötik olarak kabul edilebilir tuz, solvat, ester, polimorf, amorf, enantiyomer veya karisimini ve de bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde/tasiyici içeren uzun süreli (long-term) fiziksel ve kimyasal olarak kararli oral sivi süspansiyon formülasyonu ve onun üretim yöntemini gerçeklestirmektir. Mevcut bulus konusu üretim yönteminde su, süspansiyon ajanlari ve posakonazol kullanilmaktadir. Mevcut bulus, söz konusu posakonazol süspansiyon formülasyonunun hazirlanmasi için gelistirilmis bir üretim yöntemi gerçeklestirmektir. Bulus konusu yöntemde posakonazol oral süspansiyon hazirlanirken birbirinden bagimsiz karisimlar hazirlanmakta ve sonrasinda karistirilmaktadir. Mevcut bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu kararli bir süspansiyon formülasyonun hazirlanmasi için bir yöntem olup asagidaki basamaklari içermektedir: a) Ksantan zamki, sivi glikoz, simetikon ve su belli miktarlarda tartilir ve karistiriciya alinarak karistirilir. (ilk karisim) b) Sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit, sodyum benzoat, kiraz aromasi ve titanyum dioksit belli miktarlarda tartilir ve karistiriciya alinarak c) Gliserol, polisorbat 80 ve posakonazol belli miktarlarda tartilir ve karistiriciya alinarak karistirilir. (üçüncü karisim) cl) b) ve c) basamaklarinda elde edilen karisimlar sirasi ile veya birlikte a) basamaginda elde edilen karisima ilave edilir ve karistirilir. e) Son karistirma islemi ile elde edilen homojen karisimin dolum ve ambalajlama islemi yapilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda söz konusu yöntem ile hazirlanan formülasyon, mikronize formda posakonazol veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu veya türevini içermektedir. Tercihen posakonazol etkin maddesi mikronize (IOOnm°dan küçük) veya mikronize olmayan (100um'dan büyük) boyutta kullanilabilmektedir. Söz konusu bulusta, "mikronize" terimi parçacik büyüklügü dagilimi boyutu (d90) 2 ila 5 um araliginda olan posakonazol parçaciklari için kullanilmaktadir. Bulusu tercih edilen uygulamasinda, posakonazol etkin maddesi tercihen 3 ila 4 um araliginda, daha da tercihen 3.1 umldir. Lazer difraksiyon yöntemi ile ölçülmüstür. Bulus içeriginde yer alana posakonazol etkin maddesi, tercihen kristal polimorftur; daha da tercihen form Pdir. (Form I: EP1021439B `1) Bulus tercihen, 30 ila 50 mg/ml araliginda, tercihen 35 ila 45 mg/ml araliginda, daha da tercihen 40mg/ml degerinde posakonazol içermektedir. Bulus konusu yöntem ile hazirlanan formülasyon, mikronize edilmis posakonazol parçaciklari ile birlikte en az bir antimikrobiyal koruyucu, tatlandirici/tat verici, çözücü, emülgatör, tampon ajani, köpük kesici, pH ayarlayici, Viskozite ajani, opaklastirici ve çözücü içermektedir. Bu bulus, uygun yardimci maddeleri bir arada ve spesifik oranlarda kullanmak suretiyle, arzu edilen stabilitenin saglanmasini, raf ömrü boyunca herhangi bir faz ayrilmasi ya da çökelti olmaksizin uygun çözünürlüge ve raf ömrü boyunca sabit vizkoziteye ulasilmasini saglayan kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemidir. Mevcut bulus, 25°C ila 40°C' sicaklik araliginda en az 6 ay fiziksel kararliligini koruyan kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemini gerçeklestirmektir. Tercihen, 25°C sicaklikta en az 12 ay kararli kalmaktadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde sodyum benzoat, potasyum sorbat, benzoik asit, benzokonyum klorür, etil paraben, butil paraben, metil paraben, propil paraben, izopropil alkol grubundan seçilen en az bir antimikrobiyal koruyucu kullanilmaktadir. Tercihen, sodyum benzoat kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda antimikrobiyal koruyucu (a/H) %0,05 ila Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde sorbitol, sükroz, sivi glikoz, gliserol, maltitol solüsyonu, früktoz. grubundan seçilen en az bir tasiyici ve tat verici kullanilmaktadir. Tercihen, gliserol ve sivi glikoz kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda tasiyici (a/H) %5 ila %60 arali gindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde polisorbat, makrogol, hidroksi stearat, ve sorbitan grubundan seçilen en az bir iyonik olmayan surfaktant kullanilmaktadir. Tercihen, polisorbat 80 kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda iyonik olmayan surfaktant (a/H) %1 ila %10 araligindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde aroma grubundan seçilen en az bir tat verici kullanilmaktadir. Tercihen, kiraz aromasi kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda aroma (a/H) %0,1 ila %1 arali gindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde sodyum fosfat, sodyum asetat, sodyum karbonat, sodyum borat, sodyum hidroksit, sodyum laktat, trietinolamin, sodyum maleat, sodyum sitrat dihidrat grubundan seçilen en az bir tampon ajani kullanilmaktadir. Tercihen, sodyum sitrat dihidrat kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda tampon ajani (a/H) %0,02 ila %0,l araligindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde dimetikon, simetikon, oleil alkol, polipropilen glikol 2000 grubundan seçilen en az bir köpük kesici kullanilmaktadir. Tercihen, simetikon kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda köpük kesici (a/H) %0,01 ila %0,l araligindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde o-fosforik asit, hidroklorik asit (seyreltik), sitrik asit, asetik asit, askorbik asit grubundan seçilen en az bir pH ayarlayici kullanilmaktadir. Tercihen, sitrik asit kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda pH ayarlayici (a/H) %0,0l ila %0,1 arali gindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde guar gum, metil selüloz, etil selüloz, ksantan zamki, hidroksipropil selülöz, hidroksi propil metil selülöz, karboksi metil selülöz, polietilen glikol, jelatin grubundan seçilen en az bir vizkozite ajani kullanilmaktadir. Tercihen, ksantan zamki kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda vizkozite ajani (a/H) %0,01 ila %0,1 araligindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu üretim yönteminde metal oksit grubundan seçilen en az bir opaklastirici kullanilmaktadir. Tercihen, titanyum dioksit kullanilir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda opaklastirici (a/H) %0,1 ila %1 araligindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, SÖZ konusu üretim yönteminde saf su çözücü olarak kullanilmaktadir. Söz konusu bulus, süspansiyon içerisinde parçaciklarin dagilabilirligini kolaylastirmakta ve homojenligini saglamaktadir. Mevcut bulus, parçaciklarin çalkalamaya gerek duyulmadan, dipte çökelti olusturmadan süspansiyon içerisinde homojen halde kalmasini saglamaktadir. Ideal bir farmasötik sivi süspansiyon formülasyonunda, çözünmeyen parçaciklar hastanin ilaci kullanimi sirasinda esit olarak dagilmis olmalidir. Bu sekilde çalkalamaya gerek duyulmadan dogru ve istenilen terapötik etkiyi gösterecek miktarda ilacin alinmasi saglanmaktadir, Mevcut bulus konusu yöntem ile herhangi bir çalkalama islemine gerek duyulmadan raf ömrü boyunca kararli olan (çökelti ve faz ayrimi olusturmayan) posakonazol içeren oral süspansiyon elde edilmektedir. Bulusa ait süspansiyonda katilarin keklesmesi yoktur. Bu sasirtici özellik, mevcut bulusun sulu süspansiyonunu alan mantar enfeksiyonu olan bir hastanin, antifungal olarak etkili bir miktarda posakonazol almasini saglamaktadir. Ek olarak, bulusa ait süspansiyon, homojen ve kararli yapisi sayesinde, baslangiçta hazirlanan süspansiyon ile büyük ölçüde (+/-%1) ayni antifungal olarak etkili miktarda posakonazol saglamaktadir. Bulus konusu yöntem ile hazirlanan formülasyon asagidaki oranlarda (agirlik/hacim; "a/H") etkin madde ve yardimci maddeleri içennektedir: - % 4 oraninda posakonazol etkin madde - % 0,01-0,l oraninda simetikon - % 0,05-0,3 oraninda sodyum benzoat - % 1-10 oraninda polisorbat 80 - % 5-30 oraninda gliserol - % 0,01-0,1 oraninda ksantan zamki - % 0,02-0,l oraninda sodyum sitrat dihidrat - % 0,01-0,1 oraninda sitrik asit - % 0,1-1 oraninda kiraz aromasi - % 0,1-1 oraninda titanyum dioksit - kati miktarda saf su. Bulus konusu yöntemde posakonazol oral süspansiyon hazirlanirken birbirinden bagimsiz karisimlar hazirlanmakta ve polisorbat 80 ile etkin madde posakonazol gliserol solüsyonuna eklenmektedir. Bu uygulama, posakonazol süspansiyon formülasyonunun kararliginda etkili olup, posakonazolun hem çözünürlügü hem de ilacin disolüsyon hizini etkilemektedir. Yapilan denemelerde, tek bir kapta tüm yardimci maddeler eklenerek hazirlanan ve polisorbat 80 ile etkin maddenin gliserol içerisinde belirli bir süre karistirilmadigi süspansiyonlarin çözünme hizlarinin yeterli olmadigi belirlenmistir. Söz konusu bulusta, sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit, sodyum benzoat, titanyum dioksit sulu karisim içerisinde; simetikon ve ksantan zamki dispersiyonu sivi glikoz karisimi içerisinde, polisorbat 80 ile etkin madde gliserol içerisine karistirilarak istenilen süspansiyon elde edilmektedir. Söz konusu bulusa göre, istenilen çözünme profili, üretim yönteminde yardimci maddeler polisorbat 80, gliserol ve posakonazol form I etkin maddesinin diger yardimci maddelerden ayri karisimda hazirlanmasi ve belirlenen optimum sürede ve de miktarlarda/oranlarda karistirilmasi vasitasi ile saglanmistir.10 Bulus, 40 mg/ml mikronize posakonazol form I içeren kararli sivi süspansiyon formülasyonunun hazirlanmasi için bir yöntem olup, asagidaki adimlari içermektedir: a) Ksantan zamki ve nihai saf su hacminin yaklasik %2075inin karistirilmasi b) a) adimindaki karisima sirasi ile sivi glikoz ve simetikon ilave edilerek karistirilmasi (birinci karisim) c) Sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit, sodyum benzoat, kiraz aromasi ve titanyum dioksitin ve nihai saf su hacminin yaklasik %80'inin bir karistiriciya alinarak karistirilmasi (ikinci karisim) d) Posakonazol, gliserol ve polisorbat 80"in karistiriciya alinarak karistirilmasi (üçüncü karisim) e) c) ve d) adimlarinda elde edilen karisimlarin sirasi ile veya birlikte b) basamaginda elde edilen karisima ilave edilerek karistirilmasi f) Homojen hale gelene kadar nihai karisimin karistirilarak süspansiyon elde edilmesidir. Bulus konusu yöntemde, yaklasik ifadesi etkin madde, yardimci madde ve suyun agilik/hacim yüzde oranlarindan bahsedilirken kullanilmakta olup; yaklasik ifadesi "± %2" anlamina gelmektedir. Bulus konusu yöntemde, nihai saf su hacminin yaklasik %20'si, oda sicakliginda bir karistirici vasitasi ile donatilmis uygun bir kaba konulur. Ksantan zamki (5000 rpm-10000 rpm hizda) sürekli karistirilarak yavasça eklenir. Ksantan zamki eklendikten sonra homojenizatör yardimi ile karistirilmaya devam edilir. Sivi glikoz ve simetikon sirasi ile ve sürekli karistirilarak yavasça eklenir. Bes dakika boyunca veya çözülene/dagilana kadar karistirilir. Bu yöntem adimlari sonucunda, 1. karisim elde edilir. Bulus konusu yöntemde, nihai saf su hacminin yaklasik %80'si, oda sicakliginda bir karistirici vasitasi ile donatilmis uygun bir kaba konulur. Sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit, sodyum benzoat, kiraz aromasi ve titanyum dioksit eklenir ve dakika boyunca veya çözülene/dagilana kadar karistirilir. Bu yöntem adimlari sonucunda, 2. karisim elde edilir. Bulus konusu yöntemde, gliserol oda sicakliginda bir karistirici vasitasi ile donatilmis uygun bir kaba konulur. Içerisine posakonazol ve polisorbat 80 eklenir, tamamen dagilana kadar sabit hizda (5000-15000 rpm) belirli bir süre karistirilir. Bu yöntem adimlari sonucunda, 3. Karisim elde edilir. Bulus konusu yöntemde, 2. ve 3. karisimlar sirasi ile veya birlikte 1. karisima eklenir ve tamamen dagilana kadar uygun bir homojenizatör kullanilarak süspansiyon elde edilene kadar karistirilir. Bulus konusu yöntem, sicaklik degisimlerine hassas olan posakonazol etkin maddesini içeren ve çözünme profili iyilestirilmis kararli bir süspansiyon formülasyonu hazirlanmasini saglamaktadir. Bulus konusu yöntemde, tüm adimlar oda sicakliginda gerçeklestirilmektedir. Bulus konusu yöntem, posakonazolin degredasyonuna sebebiyet verecek yüksek bir sicaklik derecesine ihtiyaç duyulmamadan gerçeklestirilmistir. Bulus konusu yöntem ile üretilen süspansiyon formülasyonunun tercih edilen uygulamada pH degeri 4,5 ila 6,5 araliginda, daha da tercihen 5,0 ila 5,5 arali gindadir. Söz konusu yöntemde polisorbat 80, gliserol ve etkin maddenin belirli bir süre boyunca diger süspansiyon ajanlarindan ve saf sudan ayri olarak karistirilmasi ile kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemi gerçeklestirmektir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, ifade edilen "belirli bir süre" 25 ila 35 dakika araliginda, tercihen 30 dakikadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda süspansiyonda yer alan gliserol ve polisorbat 80°nin agirlik/hacimce birbirine orani 4:l oranindadir; posakonazol ve10 gliserolün agirlik/hacimee birbirine orani l:5 oranindadir; posakonazol ve polisorbat 80`nin agirlik/hacimee birbirine orani 421 oranindadir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, 40 mg/ml posakonazol etkin maddesi içeren süspansiyon için 200 mg/ml gliserol ve 50 mg/ml polisorbat 80 kullanilmaktadir. Bulus konusu yöntem ile elde edilen farmasötik formülasyon, yüksek riskli hastalarda aspergilloz ve kandida nedeniyle invazif mantar enfeksiyonlarinin önlenmesinde kullanilmaktadir. Mevcut bulus, çözünme ortami kullanilarak 50 rpm"de USP aparat II (pedal) yöntemiyle test edildiginde, etkin maddenin ilk 15 dakikada en az %85"i ve bir saatin sonunda %100,ü (tamaminin) salinan bir çözünme profiline sahip kararli bir posakonazol süspansiyon formülasyonunun üretim yöntemidir. Zamana bagli çözünen etkin madde miktarlari, HPLC ile belirlenmistir. Bulus konusu süspansiyonun hazirlanmasi için gelistirilen yöntem ile topaklanma (flokülasyon) ve/Veya keklesine (caking) ve/Veya birlesme (aggregation) ve/veya çökelme (aglomerizasyon) olmadan raf ömrü boyunca (en az 12 ay) kararli kaldigi bulunmustur. Tercih edilen bir düzenlemede, bulus konusu yöntem ile hazirlanan farmasötik süspansiyon, -10 mV ile -80 mV arasinda, tercihen -30 mV ile -70 mV arasinda bir zeta potansiyeli sergilemektedir. Asagidaki örnekler bulus konusunu daha iyi anlatmak için olup bulus konusu, bu örneklerle sinirli degildir. TR TR
Claims (10)
1. Posakonazol kristal form I içeren kararli oral sivi süspansiyon formülasyonunun hazirlanmasi için bir yöntem, a) Ksantan zamki ve nihai saf su hacminin yaklasik %207sinin karistirilmasi, b) a) adimindaki karisima sirasi ile sivi glikoz ve simetikon ilave edilerek karistirilmasi (birinci karisim), c) Sodyum sitrat dihidrat, sitrik asit, sodyum benzoat, kiraz aromasi ve titanyum dioksitin ve nihai saf su hacminin yaklasik %80”inin bir karistiriciya alinarak karistirilmasi (ikinci karisim), d) Posakonazol, gliserol ve polisorbat 80'in karistiriciya alinarak belirli bir süre karistirilmasi (üçüncü karisim), e) 0) ve d) adimlarinda elde edilen karisimlarin sirasi ile veya birlikte b) basamaginda elde edilen karisima ilave edilerek karistirilmasi adimlarini içermekte olup, özelligi d) adimindaki belirli sürenin 30 dakika olmasidir.
2. Istem ljdeki gibi bir yöntem olup özelligi, burada kullanilan etkin madde ve gliserolün agirlik/hacimce birbirine orani 1:5”dir.
3. Istem 2”deki gibi bir yöntem olup özelligi, burada kullanilan etkin madde ve polisorbat 80'in agirlik/hacimce birbirine orani 4: 1 ”dir
4. Istem 1 ila 3°ten herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi etkin maddenin mikronize formda kullanilmasidir.
5. Istem 4'e göre bir yöntem olup, özelligi etkin madde parçacik büyüklügü dagilimi boyutunun (d90) 2 ila 5 um araliginda, daha da tercihen 3 ila 4 um araliginda mikronize formda kullanilmasidir.
6. Istem 1 ila 5”ten herhangi birine göre bir yöntem olup, özelligi etkin maddenin 5 30 ila 50 mg/ml araliginda, tercihen 35 ila 45 mg/ml araliginda, daha da tercihen 40mg/m1 olarak kullanilmasidir.
7. Istem 1 ila 6°dan herhangi birindeki gibi bir yöntem ile elde edilen süspansiyon olup, özelligi etkin madde ve yardimci maddelerin asagidaki oranlarda (agirlik/hacim) olmasidir: 10 - % 4 posakonazol etkin madde - % 0,01-0,1 araliginda simetikon - % 0,05-0,3 araliginda sodyum benzoat - % 1-10 araliginda polisorbat 80 - % 5-30 araliginda gliserol 15 - % 0,01-0,l araliginda ksantan zamki - % 20-60 araliginda sivi glikoz - % 0,02-0,1 araliginda sodyum sitrat dihidrat - % 0,01-0,l araliginda sitrik asit - % 0,1-1 araliginda kiraz aromasi 20 - % 0,l-l araliginda titanyum dioksit - kafi miktarda saf su.
8. lstem 7adeki gibi bir süspansiyon olup, özelligi pH degerinin 5,0 ila 5,5 araliginda olmasidir.
9. Istem 8,deki gibi bir süspansiyon olup, özelligi USP aparat Il (pedal) SLS çözünme ortaminda asagidaki çözünme profiline sahip olmasidir: - ilk 15 dakikada en az %85'inin salimi
10. Istem 7 ila 9'dan herhangi birindeki gibi bir süspansiyon olup, özelligi yüksek riskli hastalarda aspergilloz ve kandida nedeniyle invazif mantar enfeksiyonlarinin önlenmesine yönelik bir ilacin imalatinda kullanilmasidir.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/07059A TR201907059A2 (tr) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR2019/07059A TR201907059A2 (tr) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201907059A2 true TR201907059A2 (tr) | 2020-11-23 |
Family
ID=75527213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2019/07059A TR201907059A2 (tr) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| TR (1) | TR201907059A2 (tr) |
-
2019
- 2019-05-10 TR TR2019/07059A patent/TR201907059A2/tr unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5775464B2 (ja) | 非晶質ｃｄｄｏ−ｍｅを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
| EP4035657A1 (en) | Drug composition containing abiraterone acetate, and preparation method therefor and application thereof | |
| CA2567075A1 (en) | Pharmaceutical suspension composition | |
| US10251891B2 (en) | Aprepitant oral liquid formulations | |
| BR112012033077B1 (pt) | composição farmacêutica para administração intravenosa, uso de uma composição farmacêutica, e, kit | |
| TW201639580A (zh) | 阿比特龍乙酸錯合物，其製造方法及包含其的醫藥品組成物 | |
| JP2020506245A (ja) | ラモトリギン懸濁液剤形 | |
| CN102481287A (zh) | 含维生素c或其衍生物的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| EP3508203A1 (en) | Aqueous suspension preparation | |
| TR201907059A2 (tr) | Tri̇azol bi̇leşi̇ği̇ i̇çeren kararli oral formülasyon ve üreti̇m yöntemi̇ | |
| EP4257119A1 (en) | Olaparib solid dispersion composition with improved stability and bioavailability | |
| WO2009112800A1 (en) | Losartan composition | |
| CA3207185A1 (en) | High loading oral film formulation | |
| EP3760205A1 (en) | Aqueous suspension-type pharmaceutical preparation | |
| EP2558079B1 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
| AU2016301816B2 (en) | Deferasirox-containing powder and method for preparing same | |
| JP2024518225A (ja) | 医薬組成物及びアプレピタント注射液並びに凍結乾燥粉末注射剤 | |
| TWI619716B (zh) | 含維生素ｃ或其衍生物的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 | |
| WO2023285981A1 (en) | Stable pharmaceutical liquid composition of nilotinib | |
| CN111989101A (zh) | 具有受控溶出的水性悬浮液型药物制剂 | |
| JPH1036253A (ja) | 水性懸濁点眼剤 | |
| TW201302755A (zh) | 含胺基酸穩定劑的替莫唑胺醫藥組成物及其製備方法 |