JP4564749B2 - 新規乾燥及び水性エピナスチン−シロップ製剤 - Google Patents

Description

本発明は、使用前に水と混合される粉末（ドライシロップ）の形態にある、エピナスチンの新規製剤に関する。特にエピナスチンは、アレルギー、疼痛、具体的には、慢性疼痛及び炎症性疼痛、偏頭痛、喘息、鼻炎、結膜炎及び／又は気管支炎を治療するためのものであり、(例えば、EP-B-0 035 749、 EP 1000623)。特に、その製剤は、アレルギー、皮膚炎、鼻炎、結膜炎、気管支炎及び喘息を治療するためのものである。

3-アミノ-9,13b-ジヒドロ-1H-ジベンズ-[c,f]イミダゾール[1,5‐a]アゼピンとして化学的に公知のエピナスチン及びその酸付加塩は、ドイツ特許出願P 30 08 944.2 に最初に開示されており、それは、EP 0035749のベースを形成している。
化学的にエピナスチンは、以下の一般式により表されるが、それは立体化学的性質を示していない：

エピナスチンは、遊離塩基として、又は医薬的に許容され得るそれらの塩としてのいずれかで使用され得る。好ましくは、エピナスチンは塩酸塩として使用される。
もし、本発明の文脈においてさらに明記しなければ、エピナスチンという用語は、遊離塩基に、及び医薬的に許容され得る塩に関して使用される。
その製造方法は、EP 0496306又はWO 01/40229から得ることができる。
エピナスチンは、商標名アレジオン（登録商標）として日本で市販されており、ほとんどの場合、その抗ヒスタミン作用のために使用されている。
現状では、エピナスチンの適用形態として、錠剤が好まれている。

しかし、特に、小児又は高齢者にとっては、錠剤を服用することは容易ではなく、従って、小児又は高齢者に容易に適用可能な新規製剤が必要とされる。

（発明の概要）
小児及び高齢者のような顧客のそのような群に好適な製剤は、液体製剤かも知れないことが見出された。しかし、エピナスチンは強い苦味を有することが結局分かった。
結果として、（これを解決することが本発明の一つの目的でもあるが、）エピナスチン及び／又はその医薬的に許容される得る酸付加塩の一つの、当たり障りがない(neutral)か又はよい味の液体製剤を開発する必要性があった。
本発明の他の目的は、医薬品質を急速に低下させるリスクなしに、長期間貯蔵可能な、液体エピナスチン製剤を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、液体を提供するのに扱いやすいエピナスチン製剤を生み出すことである。また、そのような液体製剤は、患者による受容を向上させるためには、分散系(dispersion)よりもむしろ溶液にすべきであろう。

（発明の詳細な説明）
本発明は、エナンチオマー、ラセミ形態又はそれらの塩のいずれかにおけるエピナスチンの粉末様製剤（ドライシロップ）に関し、それは使用前に水と混合される。それを行うためには、粉末を非常に早く水に溶解する必要性がある。
本発明の文脈において、「粉末」という用語は、「ドライシロップ」という用語と同時に使用され、それはエピナスチンの活性型、好ましくは塩酸エピナスチン及び、水と混合される時に、活性物質の水性甘味製剤を形成するのに必要な医薬的に許容され得る添加物及び佐剤との本質的に水を含まない混合物を同時に表す。

驚くべきことに、塩酸エピナスチンの水性製剤は、強い苦味の形態において、二つの異なる悪い味を生じることが見出された。一方は、即効性の苦味であり、他方は、かなり長期間味がする永続的な苦味である。
あいにく、エピナスチンの苦味は、ある従来の味マスキング剤、例えばショ糖の使用によりマスクすることはできない。
代わりに、強い苦味は、即効及び遅効性の甘味料及び嬌味嬌臭剤の組み合わせにより、克服できることが見出された。

その結果として、本発明の製剤の好ましい態様は、これらマスキング剤のそれぞれの種類の少なくとも一つを含むべきである。
即効性の苦味をマスキングするために、サッカリンナトリウム、エリスリトール及び／又はアスパルテームが有効であることが分かった。化合物の他の好適な群は、糖類及び糖誘導ポリオール類、例えば、ショ糖、Ｄ−ソルビトール、グリセリン及びＤ−マンニトールを含む。好ましくは、その製剤は、サッカリンナトリウム、エリスリトール及び／又はアスパルテームを含む。最も好ましくは、サッカリンナトリウム、エリスリトール及びアスパルテームの組み合わせである。

即効性の苦味をマスクするための少なくとも一つのマスキング剤の量は、使用される薬剤に依存する。サッカリンナトリウムの場合、それは、粉末製剤の0.1％w/w〜2.0％w/wである。好ましくは、その量は、0.8％である。
エリスリトールの場合、粉末製剤の50％w/w〜95％w/wである。好ましくは、その量は、75〜80％w/wであり、最も好ましくは80％w/wである。
また、アスパルテームの場合、粉末製剤の１％w/w〜30％w/wである。好ましくは、その量は、5〜15％w/w、最も好ましくは10％である。
遅効性苦味をマスキングするため、グリチルリジネートは非常に有効であることが見出された。なかでも、グリチルリジン酸(glycyrrhizinic acid)及び／又はグリチルリジン酸モノアンモニウムは、好ましいものである。最も好ましいものは、グリチルリジン酸モノアンモニウムである。

粉末製剤において、グリチルリジン酸モノアンモニウムの量は、粉末製剤の0.1％w/w〜3.0％w/wである。より好ましくは、0.1〜１％w/w、最も好ましくは0.6％である。
さらに、製剤は、佐剤、中でも、例えばpH調整剤を含んでいてもよい。そのようなpH調整剤を加えて、得られる液体のpHを5〜8、好ましくは6〜7に調製することが好ましい。それらの薬剤としては、クエン酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、シトレート、アセテート、ビタミンC、塩酸、カルボネート、ホスフェート、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、水酸化−ナトリウム、−カルシウム、−カリウム及び／又は−マグネシウムが挙げられる。好ましくは、リン酸二ナトリウムのような緩衝物質である。

さらに一般的に使用される他の添加剤を、所望により、加えることもできる。
それらとしては、以下のものが挙げられる；
- 結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、デキストリン、ゼラチン及びポリビニルピロリドン、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、
- 流動化剤、例えば、二酸化シリコン水和物、ライト(light)無水珪酸、
- 臭気剤（odorizor）、例えば、サンフィックスオレンジNo.22734（商品名sunfix orange、それはオレンジフレーバー（30％w/w）、アカシア(30％w/w)及びデキストリン(40％w/w)を好ましく含む）、オレンジオイル、ハッカ油、ユーカリストロベリーフレーバー、バニラフレーバー、ヨーグルトフレーバー及び当技術分野において公知の他のフレーバー、
- 着色顔料、例えば、食用黄色No.5、また、サンセットイエローFCFとして公知のもの（6-ヒドロキシル-5-（4-スルホフェニルアゾ）-2-ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩）、後者が好ましい、酸化鉄（III）、及び他の食用有色顔料、f.e.日本において公知のもの、例えば食用赤色No.3、102、105及び106、食用黄色No.4及び当技術分野において公知の他の食用色素及び／又は
-保存剤、例えば安息香酸、それらの塩、好ましくは安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、それらの塩及び他の公知の保存剤、ここで安息香酸ナトリウムが好ましい、及び、
-発泡剤(effervescent agent)、例えば重炭酸塩。

エピナスチン又はその塩の量は、粉末製剤の0.5w/w〜5％w/wである。より好ましくは、0.5％w/w〜２％w/wの量であり、最も好ましい量は1％である。
好ましくは、粉末製剤は、エピナスチン又は医薬的に許容され得るそれらの塩ではない活性物質を含まない。
活性物質、好ましくは塩酸エピナスチン及びすべての添加剤を粉末に混合し、その後粉末を水と混合して液体製剤を好ましく得る。液体製剤は、溶液、懸濁液又はコロイドのいずれであってもよいが、好ましい液体製剤は透明かつ清澄な水溶液である。

粉末製剤を水と混合し、5〜50ml当たり250mgから10〜100ml当たり2000mgの濃度の液体を得るのが好ましく、好ましくは、その量は10ml当たり50mgから10ml当たり2000mgである。もし、塩酸エピナスチンが使用されるならば、本発明に関してその量は、遊離塩基と（ほぼ）同じである。
患者が液体製剤を容易に調製できることを確実にするために、本発明の粉末製剤（ドライシロップ）を一定のパッケージに入れる（deliver）ことができる。これらのパッケージにおいて、水および本発明の粉末製剤は、それぞれ別々に貯蔵される。さらに、そのパッケージは、その両方の成分を簡単な方法で混合することを可能にする。

その結果として、また、本発明は、二つの成分、a)本発明の粉末製剤及びb)水、を含むキットに関連し、ここで両方の成分は互いに分離されている。
当技術分野の状況において、特別なキャップを有する幾つかのボトルは、この問題を解決するために公知である。ほとんどの場合、そのようなパッケージにおいて、液体溶媒は、ガラス、プラスチック及び金属等のボトルに貯蔵することが可能であるが、一方、ボトルを閉鎖するキャップは、乾燥粉末製剤を取るためのチャンバーを含む。使用する前に、患者は、キャップの粉末を取り、ボトルにおいてそれを水と混合することができる。この混合プロセスは、いずれも意識的に行われることが可能であり、それは、患者が粉末を自発的に取り、水にそれを入れることを意味する。他の態様において、患者は、より自動的な方法において、その混合プロセスを開始することが可能でありし、それは、例えば、キャップ又はボトルを単にねじり、押し、振ることにより、粉末を含有するチャンバーに仕切りを収納すること及び、そうしてそれをキャップからボトルに落とすことによる。

そのようなパッケージングは、例えば、EP 0599189、EP 0344849、EP 0217425、EP 0093090、US 3802604等に記載されている。これにより、これら装置(device)のすべては、参照文献としてここに含まれるものとする。他に、同様の装置が使用されてもよい。そのようなパッケージ形態の他に、ドライシロップ製剤は、アルミニウム又はプラスチックバッグに、又は、アルミニウム又はプラスチックボトルに貯蔵することも可能である。その後、そのような貯蔵した粉末を、予め計量された量の水と使用することが可能であり、他のパッケージに貯蔵されるか、又は新たに充填された飲料水が使用される。
他のパッケージシステムを使用してもよい。
本発明の文脈において、粉末製剤を、水に溶解される錠剤、例えば発泡錠にプレスすることも可能である。そのような態様において、錠剤は、（粉末製剤と同様に）発泡剤、例えば重炭酸塩をさらに含んでいてもよい。

表１

* 水の量は明らかではない。しかし、好ましくは、粉末１ｇが水5〜50 mlに容易に溶解するのがよい。
^# 透明を意味する清澄。

表２

^*オレンジフレーバー(30%w/w)、アカシア (30%w/w)及びデキストリン(40%w/w)を含有するサンフィックスオレンジNo.22734 (商品名)。
^**食用黄色no.5の他の名称はサンセットイエロー FCF (6-ヒドロキシル-5-(4-スルホフェニルアゾ)-2-ナフタレンスルホン酸の二ナトリウム塩。
^*** 水の量は明らかではないが、好ましくは、粉末１gが水10〜100 mlに容易に溶解するのがよい。
^# 透明を意味する清澄。

Claims (7)

1. 塩化エピナスチン、グリチルリジン酸モノアンモニウム、サッカリンナトリウム、フマル酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、エリスリトール及びアスパルテームを含む医薬粉末製剤。
2. 製剤が、塩化エピナスチン、グリチルリジン酸モノアンモニウム、サッカリンナトリウム、フマル酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、エリスリトール、アスパルテーム及びヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１に記載の医薬粉末製剤。
3. 製剤が、塩化エピナスチン、グリチルリジン酸モノアンモニウム、サッカリンナトリウム、フマル酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、エリスリトール、アスパルテーム、ヒドロキシプロピルセルロース及び二酸化シリコン水和物を含む請求項２に記載の医薬粉末製剤。
4. 製剤が、5mgの塩化エピナスチン、6mgのグリチルリジン酸モノアンモニウム、5mgのサッカリンナトリウム、5mgのフマル酸ナトリウム、15mgのリン酸二ナトリウム、904mgのエリスリトール及び60mgのアスパルテームを含む請求項１に記載の医薬粉末製剤。
5. 製剤が、10mgの塩化エピナスチン、6mgのグリチルリジン酸モノアンモニウム、8mgのサッカリンナトリウム、5mgのフマル酸ナトリウム、15mgのリン酸二ナトリウム、835mgのエリスリトール及び100mgのアスパルテームを含む請求項１に記載の医薬粉末製剤。
6. 製剤が、10mgの塩化エピナスチン、6mgのグリチルリジン酸モノアンモニウム、8mgのサッカリンナトリウム、5mgのフマル酸ナトリウム、15mgのリン酸二ナトリウム、835mgのエリスリトール、100mgのアスパルテーム及び20mgのヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項２に記載の医薬粉末製剤。
7. 製剤が、10mgの塩化エピナスチン、6mgのグリチルリジン酸モノアンモニウム、8mgのサッカリンナトリウム、5mgのフマル酸ナトリウム、15mgのリン酸二ナトリウム、835mgのエリスリトール、100mgのアスパルテーム、20mgのヒドロキシプロピルセルロース及び1mgの二酸化シリコン水和物を含む請求項３に記載の医薬粉末製剤。