HU214825B

HU214825B - Eljárás spiramicint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU214825B
Application number: HU9500972A
Authority: HU
Inventors: Francois-Xavier Piot; Robert Rona
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1998-06-29
Also published as: HUT71555A; DK0662835T3; EP0662835B1; HU9500972D0; US5696095A; FI951594A; ES2094566T3; CA2146251A1; FR2696346A1; EP0662835A1; GR3021788T3; FI951594A0; DE69306263T2; WO1994007504A1; JPH08501785A; DE69306263D1; FR2696346B1; ATE145555T1

Abstract

A találmány tárgya eljárás spiramicint tartalmazó, perőrálisanbeadható gyógyszerkészítmények előállítására őly módőn, hőgy aspiramicint aceszűlfám-káliűmsóval a szőkásős gyógyszerészeti seédanyagők jelenlétében összekeverik, és perőrális beadásra alkalmasgyógyszerkészítménnyé feldőlgőzzák. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás spiramicint tartalmazó, perorálisan beadható új gyógyszerkészítmények előállítására.

Ismeretes, hogy a spiramicint (eritromicin-karbomicin-csoportba tartozó, Streptomyces ambofaciens által termelt antibiotikum; US 2,943,023 számú szabadalmi leírás) igen nehéz beadni embereknek és kiváltképpen gyermekeknek oldat, szuszpenzió vagy diszpergálható granulátum formájában, mivel keserű íze van, amit igen nehéz elnyomni (maszkírozni).

Ezt a keserű ízt például az FR 2 669 533 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon próbálták kiküszöbölni. Ehhez a spiramicint albuminnal betokolták szerves oldószereket, így izooktánt alkalmazó eljárásban, majd az oldószert eltávolították. Ez a módszer eredményesnek bizonyult, de rendkívül költséges, mivel csak kis mennyiségű készítmény előállítását teszi lehetővé, és az oldószer csak hosszadalmas és gazdaságtalan műveletekkel nyerhető vissza.

A Chem. Abst. 115(6), 1991, 57213u spiramicint nátrium-szacharináttal tartalmazó készítményt ismertet. Ennek azonban a biológiai felhasználhatósága nem kielégítő.

A találmány célkitűzése jobb ízű spiramicin készítmények előállítása oldószer alkalmazása nélkül hagyományos módszerekkel.

Megállapítottuk, hogy az aceszulfám-káliumsó [6metil-1,2,3-oxa-tiazin-4(3H)-on-2,2-dioxid káliumsó], amely édesítőszerként ismert az élelmiszer- és kozmetikai iparban, alkalmas a spiramicin keserű ízének elnyomására.

A találmány tárgya tehát eljárás a spiramicin új gyógyszerkészítményeinek előállítására, és az eljárás értelmében a spiramicint aceszulfám-káliumsóval és a szokásos aromaanyagokkal keveijük össze perorális beadásra alkalmas készítménnyé, amelyek előnyösen vízben oldódó vagy diszpergálható granulált port tartalmazó dózisok formájában (tasakokba, flakonokba vagy dobozokba kimérve) beadhatók.

Ez az új granulált forma, amelyből vízben azonnali használatra való szuszpenzió készíthető, a következő előnyökkel rendelkezik:

- könnyen alkalmazható járóbetegek kezelésére,

- pontos egységdózisok készíthetők belőle,

- vízben könnyen szuszpendálható vagy oldható,

- könnyen felszívódik.

Számos különböző készítményt állítottak már elő abból a célból, hogy megpróbálják elnyomni a keserű ízt. Egyik sem adott azokban kielégítő eredményeket a kapott vizes szuszpenzió ízét és a spiramicin felszívódása utáni biológiai felhasználhatóságát illetően. Az aceszulfám-káliumsó és a spiramicin kombinálása lehetővé tette a fenti cél elérését.

A spiramicin orálisan beadható új granulált gyógyszerformáinak előállítását úgy végezzük, hogy spiramicint és szacharózt előnyösen 1:1-1:9 tömegarányban nedvesen granulálunk, majd az így kapott granulátumot, az aceszulfámot, az aromaanyagokat és a maradék szacharózt szárazon összekeveijük.

A találmány szerinti új készítmények előnyösen a következő komponensek alábbi mennyiségeit tartalmazzák:

- spiramicin 100 000-5 000 000 NE,

- aceszulfám-káliumsó 10-20 mg,

- aromaanyagok 20-200 mg,

- szacharóz amennyi elég 1-20 g-hoz.

Még előnyösebben az új készítmények a komponensek következő mennyiségeit tartalmazzák:

- spiramicin 375 000 NE,

-aceszulfám-káliumsó 10-20 mg,

- aromaanyagok 60 mg,

- szacharóz amennyi elég 3 g-hoz.

A fenti készítmény nemcsak előnyös, de a hatóanyag keserű ízének kívánt elnyomásától függően további aceszulfám-káliumsó mennyiség hozzáadásával változtatható. Az aromaanyagokat a gyermek ízléséhez és korához alkalmazzuk.

Ezek a készítmények egyformán beadhatók a fent említett dózisformákban vagy oldat, vagy azonnali használatra való szuszpenzió alakjában.

A találmány szerinti készítményeket közelebbről az 20 alábbi példák szemléltetik, amelyek azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. összehasonlító kísérlet

Összetétel:

spiramicin

86,190 mg (375 000 NE)

70,00 mg amennyi elég 950 mg-hoz

25,00 mg eudragit E 100 mannit nátrium-szacharinát epararoma kolloid szilícium-dioxid cellulóz, mikrokristályos polividon szacharóz

40,00 mg

12.50 mg 25,00 mg

100,00 mg

97.50 mg

1250,00 mg

A fenti típusú készítményekkel végzett kísérleteket leállították, mivel annak ellenére, hogy az ízét sikerült elnyomni, a biológiai felhasználhatóság rossz eredményt mutatott.

2. összehasonlító kísérlet

Egy egyszerű és ésszerű összetétel kidolgozása:

- cukrot és spiramicint tartalmazó granulált (koncentrált) készítmény előállítása;

- az elsődleges granulátum aromatizálása külső fázisú édesítőszerek és aromaanyagok egyszerű bekeverésével.

Az elsődleges granulátumot egy „Turbosphere” típusú keverő-granuláló-szárító berendezésben állítottuk elő, és a végső keveréket egy gravitációs keverőben.

Az elméleti egységrecept:

spiramicin bázis 375 000 NE (81,156 mg) szacharóz amennyi elég 1000,00 mg-hoz szacharóz (Alveo sucre) 1960,000 mg ) külső banánaroma 40,000 mg) fázis

3000,000 mg

A biológiai felhasználhatóság tanulmányozása a 2. összehasonlító kísérlet szerinti granulátum és a kereskedelmi szirup biológiai egyenértékűségét mutatta, de az íz elfogadhatóságára végzett kísérletek azt mutatták,

HU 214 825 Β hogy a termék aromatizálása még tökéletesítésre szorul.

3. és 4. összehasonlító kísérlet

Az általában használt édesítőszerek (nátriumszacharinát, nátrium-ciklamát) nem elfogadhatóak az ízre gyakorolt nem megfelelő hatásuk miatt.

A készítmények közül kettővel (az egyik nátriumszacharináttal, a másik aszpartámmal) elfogadhatósági tesztet végeztünk. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti. Az aszpartámmal a teszt elfogadhatósága kielégítő volt, de a termék kölcsönhatásba lépett a spiramicinnel, és ez használatát lehetetlenné tette.

5. összehasonlító kísérlet

Megpróbáltuk elnyomni a spiramicin keserű ízét xantángumival keverve, de az ízlési tesztek nem voltak meggyőzőek.

Táblázat

	Összehasonlító kísérletek	Találmány szerinti kísérletek
	5	2	4	3	1	2
Spiramicin	375 000 NE	375000 NE	375 000 NE	375 000 NE	375 000 NE	375 000 NE
Szacharóz		szükség szerint 1 g-hoz		szükség szerint 1 g-hoz	szükség szerint 1 g-hoz	szükség szerint 165 mg-hoz
Amidőn	3,5 mg
Xantángumi	15 mg
P.V.P.			100 mg
Aceszulfám-ká- liumsó					20 mg	10 mg
Aszpartám				10 mg
Szaharinát			25 mg
Eudragit E			70 mg
Mannit			800 mg
Aromaanyagok	20 mg	40 mg	40 mg	20 mg	60 mg	60 mg
Szacharóz	szükség szerint 2,5 g-hoz	szükség szerint 3 g-hoz	szükség szerint 1,25 g-hoz	szükség szerint 3 g-hoz	szükség szerint 3 g-hoz	szükség szerint 3 g-hoz
Minősítés 20-ra	6,25	rossz		14	15	elfogadható
Megjegyzések			nem bioekvivalens	kölcsönhatás a spiramicin és az aszpartám között

Találmány szerinti kísérletek A tasakok elkészítését három fázisban végezzük:

a) Moritz-féle keverő-granuláló-szárító berendezésben elkészítjük az elsődleges koncentrált granulátumot (165 mg 3 g-os tasakra, amely 375 000 NE spiramicint tartalmaz) spiramicin bázis szacharóz (igen finom cukor) víz g-os tasakonként 375 000 NE (84,081 mg),

b) elkészítjük a végső granulátumot kocka alakú gravitációs keverőben elsődleges granulátum 165,00 mg, aceszulfám-káliumsó 10,00 mg, eperaroma, por alakú 30,00 mg málnaaroma, por alakú 30,00 mg szacharóz*³ amennyi elég 3000,00 mg-hoz;

^s Igen finom cukor és Alveo-cukor körülbelül 1:1 arányban;

amennyi elég 165,00 mg-hoz, körülbelül 5% a masszában.

A granulálás alatt a terméket kettős köpeny segítségével körülbelül 55 °C-ra melegítjük és 30 percig körülbelül 100 fordulat/perc sebességgel keverjük. A szárításhoz körülbelül 20 fordulat/perc sebességű keverést alkalmazunk a fenti hőmérsékletet fenntartva, de a nyomást 60 percre 6-20 kPa-ra csökkentve.

Ezután a terméket körülbelül 30 perc alatt szobahőmérsékletre lehűtjük.

A granulátumot 0,71 mm lyukbőségű szitán megszitáljuk;

c) a végső keverék elosztása a következőképpen:

- 3 g 375 000 NE dózishoz,

- 6 g 750 000 NE dózishoz,

- 12 g 1 500 000 NE dózishoz tasakonként, amely papír/alumínium/polietilén összetételű.

Ez a készítmény világos javulást mutat a technika állása szerinti készítményekhez viszonyítva mind a spiramicin ízének, mind mellékízének a maszkírozása szempontjából.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás perorális beadásra alkalmas, spiramicint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a spiramicint aceszulfám-káliumsóval a szokásos gyógyszerészeti segédanyagok jelenlétében összekeverjük, és perorális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben szuszpendálható vagy oldható granulátumot állítunk elő.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 100000-5 000000 NE spiramicint,

10-20 mg aceszulfám-káliumsót, 20-200 mg aromaanyagot és 1-10 g tömeghez elegendő mennyiségű szacharózt keverünk össze.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
5 hogy 375 000 NE spiramicint, 10-20 mg aceszulfámkáliumsót, 60 mg aromaanyagot és 3 g tömeghez elegendő mennyiségű szacharózt keverünk össze.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a spiramicint és a szacharóz leg10 alább egy részét nedvesen granuláljuk, majd az aceszulfám-káliumsót, az aromaanyagokat és adott esetben a szacharóz maradék részét szárazon hozzákeverjük.