JPH08501785A - スピラマイシンの新規な薬学的調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口投与するための液状の、スピラマイシンとアセスルフェームの会合体を含有する、スピラマイシンの新規な調合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】スピラマイシンの新規な薬学的調合物 本発明はスピラマイシンの新規な薬学的調合物に関する。それは特に経口的に 投与するための新規な調合物に関する。 スピラマイシンはその苦味を遮蔽するのが極端に難しいため人間そして特に子 供に対して溶液、懸濁液または分散性顆粒の形態で投与することが非常に難しい ことが長年にわたり知られている。 例えばフランス特許第２，６６９，５３３号として公告されている特許出願に 記載されている調合物では、この苦味を遮蔽する試みがなされている。この調合 物では、例えばイソオクタンの如き有機溶媒の使用および工程終了時のそれらの 除去を必要とする技術によりスピラマイシンをアルブミンによりカプセル化する 。この技術は非常に有効であるが、少量の薬学的組成物しか製造できず且つ時間 が長くしかも費用がかかる溶媒再循環段階を必要とするため非常に不経済である 。 本発明は製造のために溶媒を用いずに味のよいスピラマイシン調合物を製造可 能にした。 それはスピラマイシンの苦味を遮蔽する甘味剤を使用することからなる。この 甘味剤はカリウムアセスルフェーム（potassium acesulfame）である。 本発明は従って、水中に溶解または分散させようとする顆粒化された粉末を含 有する投与形態（サシェ、瓶または目盛り付きパック）で投与するための、スピ ラマイシン、アセスルフェームおよび香料剤を基にしたスピラマイシンの新規な 薬学的形態に関する。 使用直前に水中に懸濁させることができるこの新規な顆粒化された形 態は下記の利点を有する： −通院処置中の使用の容易さ、 −単位投与量の正確さ、 −水中への容易な懸濁または溶解、 −容易な吸収。 苦味を遮蔽しようとするため多種の調合試験が行われてきている。得られる水 性懸濁液の味に関してまたは吸収後のスピラマイシンのバイオアベイラビリティ 関して、それらのいずれも満足のいく結果を与えなかった。カリウムアセスルフ ェームおよびスピラマイシンの間の会合体がこの目的を達し得た。 経口的投与のためのスピラマイシンの新規な粒状化された薬学的形態の製造方 法は、好適には１／１〜１／９の重量比のスピラマイシンおよびスクロースの湿 潤粒状化を行い、次に前に得られた顆粒、アセスルフェーム、香料および残りの スクロースの混合物を乾燥状態で製造することからなる。 本発明に従う新規な調合物は好ましくは −スピラマイシン １００，０００〜５，０００，０００ＩＵ −カリウムアセスルフェーム １０〜２０ｍｇ −香味料 ２０〜２００ｍｇ −スクロース １〜１０ｇにするのに充分な量 を含有する。 それらはさらに好ましくは −スピラマイシン ３７５，０００ＩＵ −カリウムアセスルフェーム １０〜２０ｍｇ −香味料 ６ｍｇ −スクロース ３ｇにするのに充分な量 を含有する。 上記組成物は単に好適例にすぎず、追加量のカリウムアセスルフェームを加え ることにより活性成分の苦味の希望する遮蔽度に応じて適合される。香味料は味 および子供の年令に適合される。 これらの調合物は上記の投与形態であってもまたは使用直前に製造する溶液も しくは懸濁液の形態であってもよい。 本発明を下記の実施例によりさらに完全に記載するが、それらは本発明を限定 しようとするものではない。 比較試験１ −スピラマイシン 86.190mg（375,000IU） −オイドラギット（Eudragit）E 100 70.00mg −マンニトール 950.00mgにするのに充分な量 ーサッカリン酸ナトリウム 25.00mg −いちご香味料 40.00mg −無水コロイド状シリカ 12.50mg −セルロース（微結晶性） 25.00mg −ポリビドン 100.00mg −スクロース 97.50mg ---------- 1250.00mg この型の調合物を用いる試験は、試験遮蔽（test masking）の成功にもかかわ らず、劣悪なバイオアベイラビリティ結果のため停止された。 比較試験２ 簡単で且つ合理的な調合物の開発 −糖およびスピラマイシンからなる（濃縮された）顆粒の製造 −単に混合することによる甘味剤および香味料の外部段階での添加による最初の 顆粒の味つけ。 最初の顆粒の製造はターボスフィアミキサー（Turbosphere mixer）−造粒機 −乾燥機の中で行われ、そして最終的混合物の製造は重カミキサー（gravity mi xer）の中で行われた。 理論的単位調合物： −スピラマイシン基剤 375,000IU（81,156mg） −スクロース 1000.00mgにするのに充分な量 −スクロース［アルヴェオ糖 （Alveo suger）］ 1960.000mg）外部 −バナナ香味料 40.000mg）段階 ------------ 3000.00mg バイオアベイラビリティ研究は比較試験２の顆粒および市販のシロップの生体 同等性を示したが、味覚許容試験（taste acceplability tests）は生成物の味 が改良を必要とすることを示した。 比較試験３および４ 一般的に使用される甘味剤（サッカリン酸ナトリウム、シクラミン酸ナトリウ ム）は不充分な感覚刺激効果の理由で選択できなかった。 許容試験はこれらの調合物の２つ（サッカリン酸ナトリウムを含むものおよび アスパルテーム（aspartam）を含むもの）に対して行われた。結 果を下表に示す。アスパルテームに関しては、許容試験は満足のいくものであっ たが生成物がスピラマイシンと相互作用し、そのため使用できなかった。 比較試験５ スピラマイシンの苦味をキサンタンゴムとの会合により遮蔽する試みを行った 。味覚試験の結果は得心のいくものではなかった。 本発明に従う試験 サシェの製造を３段階で行った： ａ−モリッツミキサー（Moritz mixer）−造粒機−乾燥機の中での濃縮された最 初の顆粒（３ｇのサシェ当たり１６５ｍｇ、３７５，０００ＩＵのスピラマイシ ンを含有）の製造 ３ｇのサシェ当たり −スピラマイシン基剤 375,000IU（84,081mg） −スクロース（超微細糖） 165.00mgにするのに充分な量 −水 約５質量％ 粒状化中に、生成物をジャケットを用いて約５５℃まで加熱した。撹拌を約１ ００回転／分で３０分間行った。乾燥用に、温度は保ちながら圧力を６〜２０Ｋ Ｐａに低下させて撹拌を６０分間行った。 生成物を次に約３０分間にわたり室温に冷却した。 顆粒を０．７１ｍｍのメッシュを有するスクリーン上でふるいにかけた。 ｂ−立方形重カミキサー中での最終的顆粒の製造 −最初の顆粒 165.00mg −カリウムアセスルフェーム 10.00mg −粉末状いちご香味料 30.00mg −粉末状ラズベリー香味料 30.00mg −スクロース＊ 3000.00mg ＊約１／１比の超微細糖およびアルヴェオ糖 ｃ−紙／アルミニウム／ポリエチレン複合体からなるサシェ当たり−３７５，０ ００ＩＵ投与量に関して３ｇ −７５０，０００ＩＵ投与量に関して６ｇ −１，５００，０００ＩＵ投与量に関して１２ｇ の量の最終的混合物の分配 この調合物はスピラマイシンの味および後味の遮蔽に関して先行技術の調合物 と比べて顕著な改良を示した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年６月３０日 【補正内容】 比較試験１ −スピラマイシン 86.190mg（375,000IU） −オイドラギット（Eudragit）E 100^R 70.00mg −マンニトール 950.00mgにするのに充分な量 −サッカリン酸ナトリウム 25.00mg −いちご香味料 40.00mg −無水コロイド状シリカ 12.50mg −セルロース（微結晶性） 25.00mg −ポリビドン 100.00mg −スクロース 97.50mg ---------- 1250.00mg このタイプの調合物を用いる試験は、試験遮蔽（test masking）の成功にもか かわらず、劣悪なバイオアベイラビリティ結果のため停止された。 比較試験２ 簡単で且つ合理的な調合物の開発 −糖およびスピラマイシンからなる（濃縮された）顆粒の製造 −単に混合することによる甘味剤および香味料の外部相（external phase）での 添加による最初の顆粒の香味つけ。 最初の顆粒の製造はターボスフィアミキサー（Turboshere mixer）−造粒機− 乾燥機の中で行われ、そして最終的混合物の製造は重カミキサー（gravity mixe r）の中で行われた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．スピラマイシンとカリウムアセスルフェームの間の会合体を含有することを 特徴とする、経口的に投与するための新規なスピラマイシン調合物。 ２．水中に懸濁または溶解させるために顆粒化された形態で供給されることを特 徴とする、請求の範囲第１項に記載の新規なスピラマイシン調合物。 ３．−スピラマイシン １００，０００〜５，０００，０００ＩＵ −カリウムアセスルフェーム １０〜２０ｍｇ −香味料 ２０〜２００ｍｇ −スクロース １〜１０ｇにするのに充分な量 を含有することを特徴とする、上記請求の範囲のいずれかに記載の新規な調合物 。 ４．−スピラマイシン ３７５，０００ＩＵ −カリウムアセスルフェーム １０〜２０ｍｇ −香味料 ６ｍｇ −スクロース ３ｇにするのに充分な量 を含有することを特徴とする、請求の範囲第３項に記載の新規な調合物。 ５．スピラマイシンおよびスクロースの一部または全部を湿潤顆粒化しそして次 にカリウムアセスルフェーム、香味料およびスクロースの残りを乾式混合するこ とを特徴とする、上記請求の範囲のいずれかに記載の新規な調合物の製造方法。