KR950013751B1 - 분무 건조된 아세트아미노펜, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 - Google Patents

분무 건조된 아세트아미노펜, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 Download PDF

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Abstract

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Description

분무 건조된 아세트아미노펜, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형
본 발명은 예를 들면, 미합중국 특허 제4, 305, 502호 및 제4, 371, 516호와 영국 특허 명세서 제1, 548, 022호에 기술되어 있는 바와 같은 신속하게 용해되는 투여 형태(fast dissolving dosage form)로 제형화될 수 있는 무미성(neutrla taste) 분무 건조된 아세트아미노펜의 신규한 치료적 제형에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 평균 분자량 150,000의, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하는, 양이온성 공중합체 용액중이 아세트아미노펜 현탁액을 분무 건조시킴으로써 형성되는 분무 건조된 분말에 관한 것이다. 분무 건조된 분말은 "무미성"일 수 있다. 용어 "무미성"이란 분말이 거의 맛을 나타내지 않고 달거나 쓰지도 않음을 의미한다.
진통제 및 해열제로 광범위하게 사용되는 아세트아미노펜(또한 파라세타몰로도 공지되어 있다)은 고체형 투여 형태를 그대로 삼키지 못하는 사람들이 저작형 정제로 사용하기에는 맛이 좋지 못하다.
특히 맛이 쓴 약물을 위해, 예를 들면, 초콜렛, 바나나, 오렌지, 레몬, 감초, 루트 비어(root beer) 및 나무딸기 등의 향미제의 사용이 제안되어 왔다. 이들 시약은 믿을 만한 은폐 성분은 아니다. 민트향은 백악맛 요인을 개선시키는데 유용할 수 있다. 그러나 쓴맛은, 특히 향미제의 기대되는 천연의 맛과 흡사하지 않는 경우에는 상당한 정도로 은폐시키기란 매우 어렵다.
미합중국 특허 제4, 305, 502호 및 제 4, 371, 516호와 영국 특허 명세서 제1,548, 022호에 기술되어 있는 신속하게 용해되는 투여 형태는 물에서 10초 이내, 예를 들면 5초 이내 또는 그 미만에 붕해되도록 제조되어, 구강내의 타액중에서 신속하게 아세트아미노펜해된다.
이러한 경구 투여용 형태는 단위 용량의 약제학적 물질과 약제학적 물질에 대해 불활성인 약제학적으로 허용되는 수용성 또는 수분산성 담체물질(예 : 젤라틴)로 이루어지는 네트워크(network)[여기서, 네트워크는, 용매중의 담체 물질의 용액과 약제학적 물질을 포함하는 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 고체 상태로 수득된다]를 포함하며 물에 의해 10초 이내에 붕해될 수 있다. 현재까지 이러한 투여 형태의 사용은, 향미제로 은폐시킬 수 있는 무미성 또는 약간 나쁜 맛의 약제에 제한되어 왔다. 하지만, 아세트아미노펜과 같이 맛이 쓴 약제는 현재까지 이러한 투여 형태에 사용할 수 없었다.
본 발명에 따르면, 신규한 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 무미성 분말은 신속하게 용해되는 투여형태, 저작성 정제(chewable tablet) 등으로 제형화될 수 있도록 제공된다. 분말은, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하며 평균 분자량애 150, 000인 양이온성 공중합체가 용해되어 있고 미분 아세트아미노펜이 현탁되어 있는 용액을 분무시켜 제조한다.
특히 본 발명은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하며 평균 분자량이 약 150, 000인 양이온성 공중합체 및 아세트아미노펜으로 필수적으로 이루어지며, 공중합체에 대해 선택적인 유기 용매 중의 공중합체 용액에 현탁된 아세트아미노펜의 현탁액을 분무건조시킨 치료용 분말형 분무 건조된 아세트아미노펜을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 37℃에서 물에 의해 10초 이내에 붕해될 수 이스며, 약제학적 제제로서 본 발명의 무미성 분무 건조된 아세트아미노펜 분말이 혼입되어 있음을 특징으로 하는 경구투여용 약제학적 고체 제형이 제공된다.
본 발명에 유용한 아세트아미노펜은 약제학적 등급일 수 있다. 공중합체의 예로는 독일의 다름슈타트 소재의 룀 파르마 게엄베라
Figure kpo00001
로부터 구입할 수 있는, 산가가 180mg KOH/g인 무수라커 물질을 98% 이상 함유하는 담황색 입제로서의 유트라기트(Eudragit) E 100이 있다. 이 공중합체의 일반식은 다음을 기본으로 한다 :
Figure kpo00002
(R-CH₃, C4H9 )
공중합체는 독일의 룀 파르마 게엠베하의 미합중국 대리사인 미합중국 메사추세츠 02148 말덴 캐널 스트리트 195 소재의 룀 테크, 인코포레이티드
Figure kpo00003
로부터 구입할 수 있다.
무미성 분말중의 아세트아미노펜의 중량%는 약 60 내지 74중량%일 수 있으며, 중합의 중량%는 26 내지 40중량%일 수 있다. 공중합체가 26중량%인 분말은 약간 쓴맛이 나나 약 30%(예를 들면, 하기 실시예 1 및 2에 예시된 바와 같음) 이상인 분말은 무미성이다.
공중합체에 대한 용매는, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 알칸올일 수 있으나. 공중합체에 대해 선택적인 유기 용매이어야 하며 아세트아미노펜이 대규모로 용해되어서는 안된다.
분무 건조기는 통상의 실험실용 및 상업용 형태의 어떤 것일 수 있다. 적합한 분무 건조기는 매사추세츠 에틀보로 소재의 버치 라보라토리움스 테크닉 에이지(Buchi Laboratoriums-Technik AG), 앤히드로 캄파니(Anhydro Company) 및 매릴랜드 콜롬비아 소재의 나이로 애토마이저 인코포레이티드(Niro Atomizer Inc.)에 의해 생산된다.
하기 실시예에서 사용된 분무 건조기는 나이로 포터블 분무 건조기(Niro Portable Spray Dryer)(모델번호 21231-0001)이다. 작동 조건은 다양한 공기 유입구 온도, 다양한 공기 유출구 온도, 분무기 휠(Wheel)을 추진시키는 압축 공기의 다양한 기압 및 다양한 공급 속도를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
본 실시예에서, 분무 건조기에 공급되는 혼합물은 하기 물질들로 이루어진다 :
[표 1]
Figure kpo00004
아세트아미노펜을 라이트닌(Lightnin) 혼합기를 사용하여, 스테인레스 스틸 혼합 용기중에 함유된 메틸렌클로라이드 4414.8g에 현탁시킨다. 유트라기트 E-100을 별개의 스테인레스 스틸 혼합 용기 속의 잔여 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 두 혼합 용기의 내용물을 혼합하여 이를 나이로 포터블 분무 건조기의 공급 호퍼로 옮긴다.
분무 건조기는 공급 속도를 분당 60g으로 하고 공기 유입구의 초기 온도를 주위온도로 하여 작동시킨다. 기압은 4.8bar이다. 첫번째 챔버를 청소한 후, 챔버내 분말은 벽에 서서히 부착되는 것으로 관찰되며 뚜렷한 용매 향을 나타낸다. 공기 유입구 가열기를 작동하여 유출구의 온도가 25 내지 30℃가 되도록 한다. 두 번째 챔버를 청소한 후, 분말은 용매 냄새가 더 적으며 분말의 부착도 관찰되지 않았다. 분무 건조된 분말의 수율은 91.12%로서, 사이클론으로부터 140g, 챔버로부터 211g이 수득된다. 사이클론으로부터의 수득물은 백색의 미세 분말이고, 챔버로부터의 수득물은 백색의미세 분말이나 자유 유동성이 아니다.
사이클론으로부터의 수득물을 맛보면, 이는 아세트 아미노펜의 특징적인 쓴맛을 나타내진 않으나 약한 용매 냄새와 맛을 나타낸다. 챔버로부터의 수득물은 약한 용매 냄새와 맛을 갖는 매우 약한 쓴맛을 낸다.
[실시예 2]
이 실시예에서, 현탁액중의 고형분의 함량을 하기와 같이 증가시킨다 :
[표 2]
Figure kpo00005
분무 건조기는 기압을 4.6bar/에서 3.8bar로 감압시키며 분당 80g의 공급 속도로 작동시킨다. 공기 유입구 가열기를 작동시켜 기압을 4.6bar에서 3.8bar로 감압시키며 유출구의 온도를 25 내지 30℃로 한다. 분무 건조된 분말의 수율은 304.1g으로서, 사이클론으로부터 158.6g, 챔버로부터 145.5g이 수득되며, 이는 이론치의 78.95%이다.
사이클론 및 챔버로부터의 각각의 수득물의 맛을 보면, 구강내에서 쓴맛을 내지 않으며, 매우 약한 용매 냄새와 맛이 난다.
용해 데이타는 본 실시예의 분무 생성물을 함유하는 캡슐제에 대해 USP 공정 및 위액을 사용하여 수득한다. 아세트아미노펜 80mg을 함유하는 114.5mg의 분무 건조된 생성물을 각각의 캡슐에 넣어 6개의 캅셀을 각각의 시험에 사용한다. pH 5 내지 7에서의 USP 공정의 경우에 있어서, 데이타는 대조용은 10분후 94% 이상이 용해되는 반면, 분무 건조된 생성물은 10분후 10% 이하로 용해됨을 나타낸다. 물 대신 위액을 사용하는 공정의 경우에는, 10분 미만의 시간에 분무 건조된 생성물의 80%가 용해된다.
[실시예 3]
본 실시예에서, 분무 건조기에 공급되는 혼합물은 하기 물질들로 이루어진다 :
[표 3]
Figure kpo00006
아세트아미노펜을 라이트닌 혼합기를 사용하여, 제 1 분취량의 메틸렌 클로라이드가 함유된 스테인레스 스틸 혼합 용기 속에서 현탁시킨다. 유드라기트 E-100을 별개의 스테인레스 스틸 혼합 용기 속의 잔여 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 두 혼합 용기의 내용물을 혼합하여 이를 나이로 포터블 분무 건조기의 공급 호퍼로 옮긴다.
분무 건조기는 공급 속도를 65g/분으로 하고 공기 유입구의 초기 온도를 주위 온도로 하여 작동시킨다. 기압은 4.6bar이다.
분무 건조된 분말의 수율은 78.13%로서, 사이클론으로부터 6.16g, 챔버로부터 17.67g이 수득된다. 생성물은 빅색의 자유 유동성 미세 분말이다.
생성물의 맛을 보면, 아세트아미노펜의 특징적인 매우 약한 쓴맛과 약한 용매 냄새 및 맛이 난다.
[실시예 4]
본 실시예에는 실시예 1에서 수득한 무미성 분무 건조된 아세트아미노펜 및 하기 기타 성분들을 사용하여 신속하게 용해되는 투여 형태를 제조하는 방법이 기술되어 있다 ：
Figure kpo00007
상기 현탁액의 배취를 제조하기 위해 2단계 공정, 즉 젤라틴 기재의 제조 및 약제의 첨가를 수행한다.
젤라틴을 30℃에서 탈이온수에 가하여 젤라킨이 용해될 때까지 혼합하여 젤라틴 기재를 제조한다. 이어서, 용액을 25℃로 냉각시키고, 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트, 감미제 및 향미제를 별도로 가하여 용해시킨다.
분말형 크로스카멜로스 나트륨(AcDisol) 및 무미성 분무 건조된 아세트아미노펜 분말을 무수 혼합하여 20메쉬 스크린을 통해 선별한다. 혼합된 분말을 젤라틴 용액에 가한 다음 균질기를 사용하여 30분 동안 더 혼합하여 균질 분산액을 형성시킨다.
이 실시예에서 사용된 동결 건조기는 버티스(Virtis) 25SRC 모델 동결 건조기이다. 아세트아미노펜의 현탁액 500mg을, 트레이당 10개의 웰을 갖는 열성형된 블리스터(blister) 트레이의 각각의 웰에 충전시켜 신속하게 용해되는 투여 형태를 제조한다. 충전된 트레이를 드라이 아이스-메탄올 혼합물을 함유하는 더 큰 트레이 속으로 옮긴다. 웰속의 현탁액이 동결되면, 샘플을 저장 온도 -45℃의 동결 건조기의 트레이 위에 놓는다.
웰속의 프로브에 의해 측정된 샘플의 온도가 -45℃에 도달하면, 콘덴서를 작동하고 냉동기를 끈다. 콘덴서의 온도가 -40 내지 -45℃가 되게 하고 진공기를 가동시켜 50 내지 60millitorr가 되게 한다. 이어서, 가열기를 작동시키고 저장 온도를 50 내지 55℃로 조정한다. 가열-건조 순환 공정을 4시간 동안 계속한다. 진공기, 콘덴서 및 가열기를 끄고 샘플을 꺼낸다. 각각의 배취로부터의 웨이퍼를 트레이의 웰로부터 제거한다. 이들은 백색을 띠고, 각각 중량이 약 165mg이며 이중 80mg은 아세트아미노펜이다. 각각의 배취로부터 얻는 웨이퍼를 혀에 놓으면 체리/크림향이며 뒷맛이 매우 약한 쓴맛이 난다. 웨이퍼를 37℃에서 물속에 넣으면 10초 미만내에 붕해된다.
[실시예 5]
본 실시예에는 실시예 2에서 수득한 무미성 분무 건조된 아세트아미노펜 및 하기 같은 기타 성분들을 사용하여 신속히 용해되는 투여 형태를 제조하는 방법이 기술되어 있다 :
Figure kpo00008
현탁액의 제조공정과 현탁액의 동결 건조 공정은 실시예 4와 필수적으로 동일하다. 웨이퍼를 혀에 놓으면 체리-크림향이며 뒷맛이 매우 약한 쓴맛을 낸다. 웨이퍼를 37℃에서 물에 넣으면 10분 미만내에 붕해된다.

Claims (7)

  1. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하며 평균 분자량이 약 150, 000인 양이온성 공중합체 및 아세트아미노펜으로 이루어지며, 공중합체에 대해 선택적인 유기 용매 중의 공중합체 용액에 현탁된 아세트아미노펜의 현탁액으로부터 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말.
  2. 제 1 항에 있어서, 분말의 중량을 기준으로 하여 60 내지 74중량%의 아세트아미노펜 및 26 내지 40중량%의 공중합체로 이루어진 분말.
  3. 제 2 항에 있어서, 약 30 내지 34중량%의 공중합체를 포함하는 분말.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서, 공중합체에 대한 용매가 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 알칸올인 분말.
  5. 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 중성의 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하며 평균 분자량이 약 150, 000인 양이온성 공중합체의 용액중 아세트아미노펜의 현탄액을 분무 건조시킴을 특징으로 하여, 당해 공중합체 및 아세트아미노펜으로 이루어진 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말을 제조하는 방법.
  6. 약제학적 물질이 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 치료용 분말임을 특징으로 하여, 단위 용량의 약제학적 물질과 약제학적 물질에 대해 불활성인 약제학적으로 허용되는 수용성 또는 수분산성 담체 물질로 이루어지는 네트워크(network)[여기서, 네트워크는, 용매중의 담체 물질의 용액과 약제학적 물질을 포함하는 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 고체 상태로 수득된다]를 포함하며 물에 의해 10초 이내에 붕해될 수 있도록 한 경구투여용 약제학적 고체 제형.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 분말을 포함하는 저작성 정제.
KR1019870011623A 1986-10-21 1987-10-20 분무 건조된 아세트아미노펜, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 KR950013751B1 (ko)

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