JP2688614B2 - 噴霧乾燥イブプロフェン - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、イブプロフェンの新規な治療用無味噴霧乾
燥粉末に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、
米国特許第4305502号および第4371516号に記載されてい
るような咀しゃく錠および速やかに溶解する投与形に処
方できる無味な新規治療形の噴霧乾燥イブプロフェンに
関する。さらに詳しくは、本発明は、可塑剤を溶解また
は懸濁させた水中のイブプロフェンおよびエチルセルロ
ースの分散液を噴霧乾燥することにより形成される無味
な噴霧乾燥粉末に関する。無味とは、粉末が本質的に味
がなく、甘くも苦くもないことを意味する。
燥粉末に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、
米国特許第4305502号および第4371516号に記載されてい
るような咀しゃく錠および速やかに溶解する投与形に処
方できる無味な新規治療形の噴霧乾燥イブプロフェンに
関する。さらに詳しくは、本発明は、可塑剤を溶解また
は懸濁させた水中のイブプロフェンおよびエチルセルロ
ースの分散液を噴霧乾燥することにより形成される無味
な噴霧乾燥粉末に関する。無味とは、粉末が本質的に味
がなく、甘くも苦くもないことを意味する。
発明の背景 広く鎮痛薬および解熱薬といて用いられるイブプロフ
ェンは、固体型投与形をそのまま飲み込むことのできな
い人にとって、咀しゃく型錠剤に用いるには十分に味の
良いものではない。
ェンは、固体型投与形をそのまま飲み込むことのできな
い人にとって、咀しゃく型錠剤に用いるには十分に味の
良いものではない。
フレーバー剤、例えば、チョコレート、バナナ、オレ
ンジ、レモン、リコリス、ルートビアーおよびラズベリ
ーの使用が、特に、苦味のある薬剤用に提案されてい
る。これらのフレーバー剤はたよりになるマスキング成
分ではない。ミントフレーバー剤は、パサパサした呈味
特性を改良するのに有用である。しかしながら、苦味特
性は、特に、フレーバー剤の期待される本来の味に似せ
ることのできない場合、それを大いにマスクすることは
非常に困難である。
ンジ、レモン、リコリス、ルートビアーおよびラズベリ
ーの使用が、特に、苦味のある薬剤用に提案されてい
る。これらのフレーバー剤はたよりになるマスキング成
分ではない。ミントフレーバー剤は、パサパサした呈味
特性を改良するのに有用である。しかしながら、苦味特
性は、特に、フレーバー剤の期待される本来の味に似せ
ることのできない場合、それを大いにマスクすることは
非常に困難である。
口あたりを包含する他の特性もまた、咀しゃく錠また
は咀しゃく型錠剤の経口許容性を考慮することが必要で
ある。
は咀しゃく型錠剤の経口許容性を考慮することが必要で
ある。
米国特許第4305502号および第4371516号に記載されて
いる速やかに溶解する投与形は、水中にて10秒以内また
はそれ以下で崩壊するように製造されており、そのため
口中の唾液に迅速に溶解する。以前は、かかる投与形の
使用は、無味なまたはフレーバー剤によりマスクできる
程度の僅かに不快な味である薬剤に限定されていた。そ
のため、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのよ
うな苦味のある薬剤はかかる投与形で用いることができ
なかった。
いる速やかに溶解する投与形は、水中にて10秒以内また
はそれ以下で崩壊するように製造されており、そのため
口中の唾液に迅速に溶解する。以前は、かかる投与形の
使用は、無味なまたはフレーバー剤によりマスクできる
程度の僅かに不快な味である薬剤に限定されていた。そ
のため、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのよ
うな苦味のある薬剤はかかる投与形で用いることができ
なかった。
発明の開示 本発明によれば、イブプロフェンの新規な治療用無味
噴霧乾燥粉末が提供され、それを咀しゃく錠等に処方で
きる。該粉末は、可塑剤を溶解または懸濁させた水中の
イブプロフェンおよびエチルセルロース分散液を噴霧乾
燥することにより形成される。該分散液中にイブプロフ
ェンを懸濁させるのに、少量の沈殿防止剤を用いること
が好ましい。
噴霧乾燥粉末が提供され、それを咀しゃく錠等に処方で
きる。該粉末は、可塑剤を溶解または懸濁させた水中の
イブプロフェンおよびエチルセルロース分散液を噴霧乾
燥することにより形成される。該分散液中にイブプロフ
ェンを懸濁させるのに、少量の沈殿防止剤を用いること
が好ましい。
本発明のもう1つの態様によれば、固体としての経口
投与用医薬投与形が提供され、該投与形は、37℃にて水
により10秒以内に崩壊され、その中に配合される医薬剤
としては、本発明のイブプロフェンの無味噴霧乾燥粉末
からなる。
投与用医薬投与形が提供され、該投与形は、37℃にて水
により10秒以内に崩壊され、その中に配合される医薬剤
としては、本発明のイブプロフェンの無味噴霧乾燥粉末
からなる。
本発明において有用であるイブプロフェンは、微細に
粉末化された形態または微粉形の医薬グレードである。
本発明において有用であるエチルセルロースもまた、ナ
ショナル・フォーミュラリー(National Formulary)ま
たは医薬グレードである。
粉末化された形態または微粉形の医薬グレードである。
本発明において有用であるエチルセルロースもまた、ナ
ショナル・フォーミュラリー(National Formulary)ま
たは医薬グレードである。
適当なグレードは、デラウエア州、ニューアークのエ
フ・エム・シー・コーポレーション(FMC Corporatio
n)により市販されているアクアコート・ブランド(AQU
ACOAT brand)およびペンシルベニア州、ウェスト・ポ
イント、カラーコン・インコーポレーティッド(Colorc
on Incorporated)により市販されているスリリース・
ブランド(Surelease brand)である。
フ・エム・シー・コーポレーション(FMC Corporatio
n)により市販されているアクアコート・ブランド(AQU
ACOAT brand)およびペンシルベニア州、ウェスト・ポ
イント、カラーコン・インコーポレーティッド(Colorc
on Incorporated)により市販されているスリリース・
ブランド(Surelease brand)である。
本発明において有用である可塑剤は、セバシン酸ジブ
チル、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチ
ン、クエン酸トリエチルおよびコネチカット州、ダンバ
リーのユニオン・カーバイド・コーポレーション(UNIO
N CARBIDE CORP.)により市販されているカーボワック
ス600(CARBOWAX600)のような低分子量ポリエチレング
リコールを包含する。適当な可塑剤は、フロリダ州、ジ
ャクソンビルのユニオン・カンプ・コーポレーション
(UNION Camp Corp.)により市販されているユニフレッ
クス・ブランド(UNIFLEX brand)のセバシン酸ジブチ
ルである。
チル、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチ
ン、クエン酸トリエチルおよびコネチカット州、ダンバ
リーのユニオン・カーバイド・コーポレーション(UNIO
N CARBIDE CORP.)により市販されているカーボワック
ス600(CARBOWAX600)のような低分子量ポリエチレング
リコールを包含する。適当な可塑剤は、フロリダ州、ジ
ャクソンビルのユニオン・カンプ・コーポレーション
(UNION Camp Corp.)により市販されているユニフレッ
クス・ブランド(UNIFLEX brand)のセバシン酸ジブチ
ルである。
噴霧乾燥する前にイブプロフェンを分散液中に懸濁さ
せる沈殿防止剤は、通常のタイプの微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン等である。無味粉末中のイブプロ
フェンの重量%は約63重量%から77重量%まで、好まし
くは63%〜73%であり、エチルセルロースの重量%は約
25重量%から40重量%まで、好ましくは28重量%〜40重
量%、さらに好ましくは25%〜35%である。エチルセル
ロース約25重量%にて、苦味はなく、粉末は無味であ
る。無味粉末中の可塑剤の重量%は、約2重量%から7
重量%までである。
せる沈殿防止剤は、通常のタイプの微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン等である。無味粉末中のイブプロ
フェンの重量%は約63重量%から77重量%まで、好まし
くは63%〜73%であり、エチルセルロースの重量%は約
25重量%から40重量%まで、好ましくは28重量%〜40重
量%、さらに好ましくは25%〜35%である。エチルセル
ロース約25重量%にて、苦味はなく、粉末は無味であ
る。無味粉末中の可塑剤の重量%は、約2重量%から7
重量%までである。
噴霧乾燥器は、通常の実験用または商業型でよい。適
当な噴霧乾燥器は、ブチ・ラボラトリゥム−テクニック
・エー・ジー(Buchi Laboratorismus−Technik A
G.)、マサチューセッツ州、アトレボロのアニードロ・
カンパニー(Anydro Company)、メリーランド州、コロ
ンビアのニロ・アトマイザー・インコーポレーティッド
(Niro Atomizer Inc.)製のものである。以下の実施例
において用いる噴霧乾燥器は、モデル番号21231−0001
のニロ・ポータブル(Niro Portable)噴霧乾燥器であ
る。操作条件は、可変空気入口温度、可変出口温度、ア
トマイザー・ホイールを推進する圧縮空気の可変空気圧
および可変供給速度を包含する。
当な噴霧乾燥器は、ブチ・ラボラトリゥム−テクニック
・エー・ジー(Buchi Laboratorismus−Technik A
G.)、マサチューセッツ州、アトレボロのアニードロ・
カンパニー(Anydro Company)、メリーランド州、コロ
ンビアのニロ・アトマイザー・インコーポレーティッド
(Niro Atomizer Inc.)製のものである。以下の実施例
において用いる噴霧乾燥器は、モデル番号21231−0001
のニロ・ポータブル(Niro Portable)噴霧乾燥器であ
る。操作条件は、可変空気入口温度、可変出口温度、ア
トマイザー・ホイールを推進する圧縮空気の可変空気圧
および可変供給速度を包含する。
以下の実施例は、本発明のイブプロフェンの無味噴霧
乾燥粉末の処方を示している。これらの実施例におい
て、イブプロフェンはルイジアナ州、バトンルージュの
エチル・コーポレーション(Ethyl Corporation)から
入手し、エチルセルロースはデラウエア州、ニューアー
クのFMCコーポレーションからアクアコートとして入手
した。それは、エトキシ含量48.0%〜49.5%を有する標
準型の30%固形分水性分散液であった。
乾燥粉末の処方を示している。これらの実施例におい
て、イブプロフェンはルイジアナ州、バトンルージュの
エチル・コーポレーション(Ethyl Corporation)から
入手し、エチルセルロースはデラウエア州、ニューアー
クのFMCコーポレーションからアクアコートとして入手
した。それは、エトキシ含量48.0%〜49.5%を有する標
準型の30%固形分水性分散液であった。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例1 この実施例における噴霧乾燥器への供給混合物は、以
下の材料からなる。
下の材料からなる。
微細化したイブプロフェン約200gを、20メッシュ(テ
イラー)(Tyler)スクリーンに通し、スクリーンされ
たイブプロフェン200gが残留した。脱イオン水1200g
を、ライトニンミキサー(Lightnin mixer)を備えたス
テンレススチール製の混合容器に入れた。ポリビニルピ
ロリドンおよびイブプロフェン粉末を混合しながら、該
水にゆっくりを加えた。混合を30分間続けた。ライトニ
ンミキサーを備えた分離ステンレススチール製の混合容
器にて、セバシン酸ジブチルとアクアコートブランドの
エチルセルロースを30分間混合した。ついで、エチルセ
ルロース−セバシン酸ジブチル混合物をイブプロフェン
懸濁液に加え、30分間混合した。ついで、該分散液をニ
ロ・ポータブル・噴霧乾燥器のフィードホッパーに移し
変えた。
イラー)(Tyler)スクリーンに通し、スクリーンされ
たイブプロフェン200gが残留した。脱イオン水1200g
を、ライトニンミキサー(Lightnin mixer)を備えたス
テンレススチール製の混合容器に入れた。ポリビニルピ
ロリドンおよびイブプロフェン粉末を混合しながら、該
水にゆっくりを加えた。混合を30分間続けた。ライトニ
ンミキサーを備えた分離ステンレススチール製の混合容
器にて、セバシン酸ジブチルとアクアコートブランドの
エチルセルロースを30分間混合した。ついで、エチルセ
ルロース−セバシン酸ジブチル混合物をイブプロフェン
懸濁液に加え、30分間混合した。ついで、該分散液をニ
ロ・ポータブル・噴霧乾燥器のフィードホッパーに移し
変えた。
噴霧乾燥器は、運転中を通して、約37℃〜39℃の空気
出口温度、32〜35ml/分のスプレー速度を維持するよう
に操作した。
出口温度、32〜35ml/分のスプレー速度を維持するよう
に操作した。
22%エチルセルロースコートと共に噴霧乾燥した粉末
は、僅かに苦味を有した。該粉末の水分含量は0.36〜0.
50%であった。
は、僅かに苦味を有した。該粉末の水分含量は0.36〜0.
50%であった。
実施例2 この実施例における噴霧乾燥器への供給混合物は、以
下の材料からなる。
下の材料からなる。
30%固形物水性分散液として、ライトニンミキサーを
備えた混合容器に入れられたアクアコートブランドのエ
チルセルロース100gに、セバシン酸ジブチル6gを添加
し、分散液を30分間混合した。予め20メッシュ(テイラ
ー)を介してスクリーンしたイブプロフェン100gを、ラ
イトニンミキサー備えた分離混合容器中の前もって微結
晶セルロースを加えてある脱イオン水494gに加えた。つ
いで、エチルセルロース−セバシン酸ジブチル分散液
を、イブプロフェン懸濁液と共に30分間混合した。イブ
プロフェン懸濁液が、噴霧乾燥器のフィードホッパーに
て沈降しないように、微結晶セルロースをイブプロフェ
ン懸濁液に加え、イブプロフェンの懸濁状態を維持させ
た。ついで、分散液をニロ・ポータブル・噴霧乾燥器の
フィードホッパーに移し変えた。該噴霧乾燥器の操作条
件は実施例1と同じであった。
備えた混合容器に入れられたアクアコートブランドのエ
チルセルロース100gに、セバシン酸ジブチル6gを添加
し、分散液を30分間混合した。予め20メッシュ(テイラ
ー)を介してスクリーンしたイブプロフェン100gを、ラ
イトニンミキサー備えた分離混合容器中の前もって微結
晶セルロースを加えてある脱イオン水494gに加えた。つ
いで、エチルセルロース−セバシン酸ジブチル分散液
を、イブプロフェン懸濁液と共に30分間混合した。イブ
プロフェン懸濁液が、噴霧乾燥器のフィードホッパーに
て沈降しないように、微結晶セルロースをイブプロフェ
ン懸濁液に加え、イブプロフェンの懸濁状態を維持させ
た。ついで、分散液をニロ・ポータブル・噴霧乾燥器の
フィードホッパーに移し変えた。該噴霧乾燥器の操作条
件は実施例1と同じであった。
噴霧乾燥した粉末は僅かに苦味を有し、それは無味生
成物を得るにはさらにエチルセルロースが必要であるこ
とを示した。
成物を得るにはさらにエチルセルロースが必要であるこ
とを示した。
実施例3 この実施例における噴霧乾燥器への供給混合物は、以
下の材料からなる。
下の材料からなる。
30%固形物水性分散液として、ライトニンミキサーを
備えた混合容器に入れられたアクアコートブランドのエ
チルセルロース133.3gに、シトロフレックス−2(Citr
oflex−2)8gを加え、分散液を30分間混合した。予め2
0メッシュ(テイラー)を介してスクリーンしたイブプ
ロフェン100gを、前もって微結晶セルロースおよびポリ
ビニルピロリドンを加え、混合した水760.8gに加えた。
エチルセルロース分散液を、イブプロフェン懸濁液に加
え、均質な懸濁液を形成するまで30分間混合した。つい
で、分散液をニロ・ポータブル・噴霧乾燥器のフィード
ホッパーに移し変えた。
備えた混合容器に入れられたアクアコートブランドのエ
チルセルロース133.3gに、シトロフレックス−2(Citr
oflex−2)8gを加え、分散液を30分間混合した。予め2
0メッシュ(テイラー)を介してスクリーンしたイブプ
ロフェン100gを、前もって微結晶セルロースおよびポリ
ビニルピロリドンを加え、混合した水760.8gに加えた。
エチルセルロース分散液を、イブプロフェン懸濁液に加
え、均質な懸濁液を形成するまで30分間混合した。つい
で、分散液をニロ・ポータブル・噴霧乾燥器のフィード
ホッパーに移し変えた。
噴霧乾燥器は、運転中を通して、空気入口温度が約80
℃、空気出口温度が37℃〜39℃に維持されるように操作
した。スプレーノズルへの供給速度は約32〜35ml/分で
あった。
℃、空気出口温度が37℃〜39℃に維持されるように操作
した。スプレーノズルへの供給速度は約32〜35ml/分で
あった。
噴霧乾燥した粉末は、水分含量0.5%を有し、無味で
あった。数秒後、口の奥で僅かな苦味感を生じ、それは
完全に満足のいく製品を得るにはさらに少量のエチルセ
ルロースが必要であることを示した。
あった。数秒後、口の奥で僅かな苦味感を生じ、それは
完全に満足のいく製品を得るにはさらに少量のエチルセ
ルロースが必要であることを示した。
実施例4 この実施例は、実施例3のイブプロフェンの無味噴霧
乾燥粉末および以下の他の成分を用い、速やかに溶解す
る投与形の調製物を示す。
乾燥粉末および以下の他の成分を用い、速やかに溶解す
る投与形の調製物を示す。
前記懸濁液のバッチ製造方法は、2段階、すなわち、
ゼラチンベースの製造および医薬剤の添加で行う。
ゼラチンベースの製造および医薬剤の添加で行う。
ゼラチンベースは、ゼラチンを30℃にて脱イオン水に
加え、ゼラチンが溶解するまで混合することにより調製
する。ついで、溶液を25℃に冷却し、マンニトール、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、甘味剤およびフレーバー剤を別
々に加え、溶解させる。
加え、ゼラチンが溶解するまで混合することにより調製
する。ついで、溶液を25℃に冷却し、マンニトール、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、甘味剤およびフレーバー剤を別
々に加え、溶解させる。
この実施例において用いたフリーズドライヤーは、バ
ーチィス・25・SRC・モデル・フリーズドライヤー(Vir
tis 25 SRC Model Freeze Dryer)であった。速やかに
溶解する投与形は、トレイ1個に付き10個のウェルを有
する加熱成形されたブリスタートレイの各ウェルにイブ
プロフェン懸濁液500mgを入れることにより製造する。
装填したトレイを、ドライアイス−メタノール混合物を
含有する大きなトレイに入れる。ウェルの懸濁液を凍結
させる際、試料を、−45℃の棚温度にてフリーズドライ
ヤーのトレイ上に置く。
ーチィス・25・SRC・モデル・フリーズドライヤー(Vir
tis 25 SRC Model Freeze Dryer)であった。速やかに
溶解する投与形は、トレイ1個に付き10個のウェルを有
する加熱成形されたブリスタートレイの各ウェルにイブ
プロフェン懸濁液500mgを入れることにより製造する。
装填したトレイを、ドライアイス−メタノール混合物を
含有する大きなトレイに入れる。ウェルの懸濁液を凍結
させる際、試料を、−45℃の棚温度にてフリーズドライ
ヤーのトレイ上に置く。
ウェルにおけるプルーブにより測定されるように、試
料が−45℃の温度に到達した後、コンデンサーの電源を
入れ、フリーザーの電源を切る。コンデンサー温度を−
40および−45℃の間にセットし、バキュームを50と60ミ
リトルの間にセットする。ついで、ヒーターの電源を入
れ、棚温度を50〜55℃に調整する。加熱−ドライヤのサ
イクルを4時間続ける。バキューム、コンデンサーおよ
びヒーターの電源を切り、試料を取り出す。各バッチか
らのウェファースをトレイのウェルから取り出す。それ
らは白色であり、各々は約165mgであって、その約80mg
はイブプロフェンである。舌の上に置かれた時の各バッ
チからのウェファースは、後味にほとんど苦味のないフ
ルーツ風味を示す。37℃にて水中に置いた場合、ウェフ
ァースは10秒以内に崩壊する。
料が−45℃の温度に到達した後、コンデンサーの電源を
入れ、フリーザーの電源を切る。コンデンサー温度を−
40および−45℃の間にセットし、バキュームを50と60ミ
リトルの間にセットする。ついで、ヒーターの電源を入
れ、棚温度を50〜55℃に調整する。加熱−ドライヤのサ
イクルを4時間続ける。バキューム、コンデンサーおよ
びヒーターの電源を切り、試料を取り出す。各バッチか
らのウェファースをトレイのウェルから取り出す。それ
らは白色であり、各々は約165mgであって、その約80mg
はイブプロフェンである。舌の上に置かれた時の各バッ
チからのウェファースは、後味にほとんど苦味のないフ
ルーツ風味を示す。37℃にて水中に置いた場合、ウェフ
ァースは10秒以内に崩壊する。
実施例5 この実施例は、実施例3の噴霧乾燥した無味イブプロ
フェンおよび以下の他の成分を用いている咀しゃく錠の
調製物を示す。成分 重量 実施例3の粉末、70% 120.50mg マンニトール粉末、USP 120.50mg 粉砂糖、6X、RF 60.25mg ステアリン酸マグネシウム 2.00mg ソルビトール 500.00mgに調整 合計 500.00mg 実施例3の粉末は、66.4重量%または80mgのイブプロ
フェンを含有する。該成分を適当なミキサー中で混合
し、錠剤を形成させる。口中で咀しゃくした場合、錠剤
は無味および良好な口あたりを有する。風味は、ミント
フレーバー剤のような適当なフレーバー剤を錠剤に組み
入れることにより改善することができる。
フェンおよび以下の他の成分を用いている咀しゃく錠の
調製物を示す。成分 重量 実施例3の粉末、70% 120.50mg マンニトール粉末、USP 120.50mg 粉砂糖、6X、RF 60.25mg ステアリン酸マグネシウム 2.00mg ソルビトール 500.00mgに調整 合計 500.00mg 実施例3の粉末は、66.4重量%または80mgのイブプロ
フェンを含有する。該成分を適当なミキサー中で混合
し、錠剤を形成させる。口中で咀しゃくした場合、錠剤
は無味および良好な口あたりを有する。風味は、ミント
フレーバー剤のような適当なフレーバー剤を錠剤に組み
入れることにより改善することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 47/38 B01J 2/04 // B01J 2/04 C08J 3/12 101 C08J 3/12 101 A61K 9/14 AAHL
Claims (6)
- 【請求項1】粉末の重量に基づいて、イブプロフェン約
63重量%〜77重量%、エチルセルロース約25重量%〜40
重量%および可塑剤約2重量%〜7重量%からなり、該
粉末が可塑剤を溶解または懸濁させた水中のイブプロフ
ェンおよびエチルセルロースの分散液を噴霧乾燥したも
のであることを特徴とするイブプロフェンの治療用無味
噴霧乾燥粉末。 - 【請求項2】エチルセルロースの量が約28重量%〜40重
量%である前記第(1)項の粉末。 - 【請求項3】可塑剤がセバシン酸ジブチルである前記第
(1)項または第(2)項の粉末。 - 【請求項4】可塑剤がクエン酸トリエチルである前記第
(1)項または第(2)項の粉末。 - 【請求項5】医薬物質として前記第(1)項〜第(4)
項のうちいずれか1つのイブプロフェンの治療用無味噴
霧乾燥粉末を配合したことを特徴とする水による崩壊時
間10秒以内の固体の経口投与用医薬投与形。 - 【請求項6】医薬物質として前記第(1)項〜第(4)
項のうちいずれか1つのイブプロフェンの治療用無味噴
霧乾燥粉末を配合したことを特徴とするイブプロフェン
含有経口投与用固体咀しゃく無味錠。
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